急性痛風(fēng)的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

原菁蔓 高惠英

（1.山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，山西太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，山西太原 030001）

痛風(fēng)為“王者之病”或“病中之王”，早在公元前460—370年希波克拉底就有記載，近年來其發(fā)病更為廣泛和頻繁，研究其發(fā)病機(jī)制并對(duì)痛風(fēng)急性發(fā)作的預(yù)防刻不容緩。

目前，高尿酸血癥被認(rèn)為是痛風(fēng)發(fā)作的主要誘因，根據(jù)2017年揚(yáng)泰共識(shí)，我國高尿酸血癥相關(guān)疾病診療多學(xué)科共識(shí)專家組將高尿酸血癥定義為男性或女性血清尿酸水平高于420μmol/L（7mg/dl）[1]。過去認(rèn)為，持續(xù)的高尿酸血癥增加單鈉尿酸鹽結(jié)晶（Monosodium urate，MSU）形成的風(fēng)險(xiǎn)，而尿酸鹽結(jié)晶的形成與沉積是痛風(fēng)發(fā)作的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，它是痛風(fēng)炎性介質(zhì)產(chǎn)生的始動(dòng)因素，從而導(dǎo)致痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及痛風(fēng)石形成。

然而，有研究通過隨訪223例無癥狀高尿酸血癥5年后，發(fā)現(xiàn)其中僅18.83%最終發(fā)展為痛風(fēng)；同樣地，血尿酸正常的患者并不能排除痛風(fēng)的診斷，可見痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，并非尿酸鹽結(jié)晶形成的單一因素可解釋。那么，痛風(fēng)的發(fā)生、發(fā)展與哪些因素有關(guān)呢？本文對(duì)急性痛風(fēng)的最新免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

痛風(fēng)急性發(fā)作離不開免疫細(xì)胞的參與，組織中參與的炎性反應(yīng)細(xì)胞主要包括T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和漿細(xì)胞等。參與炎性反應(yīng)的免疫分子包括NOD樣受體家族、NLRP3炎癥小體、Toll樣受體及各種細(xì)胞因子；此外，硫酸軟骨素及關(guān)節(jié)滑液中蛋白也介導(dǎo)急性痛風(fēng)的發(fā)生。

1 免疫細(xì)胞在痛風(fēng)急性發(fā)作中的作用

1.1 T淋巴細(xì)胞

外周血CD4+T細(xì)胞亞群可分化為輔助性T細(xì)胞（helper T cell，Th）1，Th2，Th17及調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（regulatory T，Treg cells），其中Th17和Treg細(xì)胞被認(rèn)為與許多自身免疫性疾病發(fā)病均有相關(guān)。例如，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）患者中，有研究表明Th17細(xì)胞相對(duì)數(shù)量升高與RA的發(fā)病密切相關(guān)，也有研究表明外周血Treg細(xì)胞減少會(huì)增加RA的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。不僅如此，研究認(rèn)為這些細(xì)胞與痛風(fēng)的發(fā)病也密切相關(guān)。2016年楊虹等人比較這痛風(fēng)及健康人外周血Th17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的比例，發(fā)現(xiàn)急性期痛風(fēng)患者外周血中Th17細(xì)胞增多且伴隨調(diào)節(jié)性T細(xì)胞減少，表明Th17細(xì)胞/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例失衡在痛風(fēng)急性發(fā)作過程中具有重要的作用[2]。然而有實(shí)驗(yàn)表明，IL-17在急性痛風(fēng)期及痛風(fēng)間歇期較無關(guān)節(jié)炎的對(duì)照組降低，因此，Th17細(xì)胞和IL-17在痛風(fēng)的炎癥過程中所起到的作用還有待進(jìn)一步研究[3]。

1.2 中性粒細(xì)胞

中性粒細(xì)胞是白細(xì)胞中數(shù)量最多的一種，具有很強(qiáng)的驅(qū)化及吞噬作用，對(duì)病原體進(jìn)行殺傷和清除。在痛風(fēng)急性發(fā)生過程中，尿酸鹽結(jié)晶也可以激活局部免疫細(xì)胞中的免疫球蛋白，從而導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的快速聚集，此時(shí)同時(shí)伴隨著痛風(fēng)急性發(fā)作期間劇痛的臨床表現(xiàn)。MSU刺激中性粒細(xì)胞形成一種特殊的結(jié)構(gòu)，稱為中性粒細(xì)胞胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)（neutrophil extracellular traps，NETs）。它是由組蛋白、顆粒蛋白和解聚的DNA構(gòu)成的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。研究表明，NETs可捕獲并局限中性粒細(xì)胞釋放的炎性因子，快速減弱炎性反應(yīng)。這也許可以解釋急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎可自發(fā)迅速緩解的臨床表現(xiàn)。

1.3 單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞

趨化因子是具有吸引白細(xì)胞移行到感染部位的一些低分子量的蛋白質(zhì)，血清單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）為其中一種。近來有研究發(fā)現(xiàn)，在血清尿酸水平升高的患者中，血清單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）和CD14+單核細(xì)胞與正常對(duì)照組相比升高，這些結(jié)果也發(fā)現(xiàn)于痛風(fēng)間歇期、無癥狀高尿酸血癥、急性和慢性痛風(fēng)病史的患者中。它表明，血清尿酸升高可能在全身炎癥反應(yīng)中起到了一定的作用。還有研究表明，高尿酸血癥患者（伴有或不伴有痛風(fēng)）血清趨化因子CCL2水平升高導(dǎo)致循環(huán)中CD14 +單核細(xì)胞增多，表明血清尿酸在調(diào)節(jié)單核細(xì)胞運(yùn)輸和功能中扮演者重要的作用，并且可能在痛風(fēng)急性發(fā)作中尤為重要。巨噬細(xì)胞遷移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）是一類具有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的多效免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子，是單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞上游的活化因子，對(duì)IL-1b的產(chǎn)生起到至關(guān)重要的作用，對(duì)痛風(fēng)急性發(fā)作也產(chǎn)生了重要的影響。

1.4 B淋巴細(xì)胞/漿細(xì)胞

有研究發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)急性發(fā)作患者的血清GLOB明顯高于高尿酸血癥和健康受試免疫球蛋白者，表明B淋巴細(xì)胞在痛風(fēng)急性發(fā)作期被激活，產(chǎn)生GLOB介導(dǎo)疾病進(jìn)程，提示適應(yīng)性免疫也參與了痛風(fēng)急性發(fā)作的過程，并且可能是其發(fā)病機(jī)制之一。

2 免疫分子在痛風(fēng)急性發(fā)作中的作用

MSU與巨噬細(xì)胞相互作用激活NOD樣受體家族（NODlike receptor family），NLRP3（NACHT，LRR and PYD domains-containing protein 3）炎癥小體，進(jìn)而產(chǎn)生一系列炎癥因子，如白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子（TNF）-α等；而有研究表明，僅暴露于MSU晶體的單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)IL-8的釋放，而不誘導(dǎo)IL-1β的釋放。IL-1β的產(chǎn)生需要同時(shí)存在來自患有炎性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜和MSU晶體，非炎性關(guān)節(jié)炎（例如骨關(guān)節(jié)炎）患者的滑膜，不影響IL-1β的產(chǎn)生。

趨化因子是由小分子的細(xì)胞因子樣蛋白構(gòu)成的超家族，CXC趨化因子是這個(gè)家族中的重要成員，其在炎癥反應(yīng)以及損傷修復(fù)中發(fā)揮重要作用。IL-8是嗜中性粒細(xì)胞趨化性細(xì)胞因子，是CXC趨化因子之一。IL-8促進(jìn)表達(dá)特定CXC受體CXCR1和CXCR2的嗜中性粒細(xì)胞的聚集和活化。最近已經(jīng)證明，急性痛風(fēng)發(fā)作時(shí)，IL-8在嗜中性粒細(xì)胞的聚集過程中扮演者重要的角色。在CXCR2敲除小鼠和抗IL-8抗體治療的小鼠中發(fā)現(xiàn)，MSU晶體誘導(dǎo)的急性炎癥嗜中性粒細(xì)胞聚集減弱。由此證明，CXC趨化因子同樣在急性痛風(fēng)的發(fā)作過程中起著重要的作用。

如 前 所 述，Toll樣 受 體（Toll 1ike receptors，TLRs）是固有免疫系統(tǒng)中一類重要的模式識(shí)別受體（pattern recogniton receptors，PRRs），產(chǎn)生相應(yīng)的炎癥及免疫應(yīng)答反應(yīng)。Toll樣受體可介導(dǎo)NLRP3炎癥小體的產(chǎn)生，如Toll樣受體2以及長鏈游離脂肪酸、Toll樣受體4介導(dǎo)炎性介質(zhì)及IL-1的產(chǎn)生。MSU被TLR4識(shí)別并激活其信號(hào)通路，最終誘導(dǎo)IL-1β信使RNA（mRNA）的表達(dá)，從而導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)急性炎癥反應(yīng)。

嘌呤受體P2X配體門控離子通道7（purinergic receptor P2X，ligand-gatedion channel 7，P2X7）受體（P2X7R）是對(duì)二價(jià)陽離子有較強(qiáng)選擇性的ATP門控的離子通道，參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，介導(dǎo)細(xì)胞毒性作用，活化并誘導(dǎo)宿主細(xì)胞凋亡。P2X7受體和三磷酸腺苷（ATP）受體是IL-1加工和釋放的關(guān)鍵因素，ATP激活的P2X7R是NLRP3炎癥細(xì)胞激活的最有力的刺激之一。因此，P2X7受體信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致IL-1成熟和釋放的機(jī)制可能參與痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制。還有研究表明，P2X7R基因多態(tài)性通過改變ATP與P2X7R的結(jié)合和P2XR7離子通道功能和孔隙形成而影響IL-1β的成熟和分泌。因此，可以推測，P2X7R的基因多態(tài)性引起免疫細(xì)胞功能障礙，可能導(dǎo)致痛風(fēng)的發(fā)生。

3 總結(jié)

痛風(fēng)的急性發(fā)作受多種免疫因素影響，高尿酸血癥與痛風(fēng)急性發(fā)作之間存在免疫橋梁，NOD樣受體和TOLL樣受體參與晶體誘導(dǎo)的急性炎癥，刺激產(chǎn)生NLRP3炎癥小體。炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α、C5a、G-CSF、IFN-c、IL-17、IL-37及NETs等均介導(dǎo)痛風(fēng)的發(fā)生發(fā)展。痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，目前尚不能解釋只有小部分高尿酸血癥的患者最終發(fā)展為痛風(fēng)的原因；雖然痛風(fēng)發(fā)病率在逐年增加，但降尿酸治療仍不能完全控制痛風(fēng)的急性發(fā)作，有些痛風(fēng)急性發(fā)作的患者血尿酸水平并不高。免疫反應(yīng)錯(cuò)綜復(fù)雜，免疫細(xì)胞、免疫分子及內(nèi)環(huán)境之間相互作用，因此，高尿酸血癥與痛風(fēng)發(fā)生發(fā)展的免疫機(jī)制還有待進(jìn)一步探討和研究。