缺血性腦卒中相關(guān)基因研究進(jìn)展

陳 絢

（廣西壯族自治區(qū)梧州市紅十字會(huì)醫(yī)院，廣西梧州 543002）

1 脂代謝相關(guān)基因多態(tài)性

脂代謝障礙易導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS），AS 是腦梗死的主要病理基礎(chǔ)，因此脂代謝相關(guān)基因多態(tài)性一直是腦梗死病因研究的重點(diǎn)。

1.1 載脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）

基因可通過(guò)引起血脂代謝紊亂從而增加AIS的發(fā)病危險(xiǎn)。位于Apo E基因112和158位點(diǎn)的變異造成了3種多態(tài)性：ε2、ε3、ε4。有研究表明，總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇表達(dá)水平在ε4基因型的IS患者中最高，在ε2基因型的IS患者中最低[1，2]此外，ε2ε4基因型和ε4等位基因[3]被認(rèn)為是腦出血的危險(xiǎn)因素，ε2和ε4等位基因還可能與腦出血急性期炎癥反應(yīng)有關(guān)[4]。

1.2 其他脂類(lèi)代謝基因

如對(duì)氧磷酶1基因、載脂蛋白A基因、脂蛋白脂酶基因等也是研究的熱點(diǎn)。脂蛋白脂酶（LPL）基因多態(tài)性 轉(zhuǎn)錄后的 LPL 是一種糖蛋白，可水解血液中乳糜微粒（CM）和 VLDL 顆粒內(nèi)的甘油三酯（TG），生成甘油和游離脂肪酸。目前已發(fā)現(xiàn)有 110余種 LPL 基因突變。其中 Hind Ⅲ、Pvu Ⅱ及 Ser447Ter 的基因多態(tài)性是研究熱點(diǎn)。Hind Ⅲ基因多態(tài)性是 LPL 第8內(nèi)含子堿基 T → G 替換引起，PvuⅡ基因多態(tài)性是 LPL第6內(nèi)含子堿基 C → T 替換引起。Hind Ⅲ基因多態(tài)性的 H ＋等位基因和Pvu Ⅱ基因多態(tài)性的 P ＋等位基因與較高的 TG 和較低 HDL 濃度有關(guān)[4]。Ser447Ter 基因多態(tài)性是 LPL 第9外顯子的 1595堿基發(fā)生 C → G 替換，啟動(dòng)子 Ser（TCA）447 提前變?yōu)榻K止子Ter（TGA）[5]447 引起（突變前記作S，突變后記為X）。X等位基因與較低的 TG 和較高 HDL 濃度有關(guān)。Luk AO等[6]研究伴二型糖尿病的缺血性腦梗死患者表明，Ser（TCA）447X 是中國(guó)人群患 IS 的危險(xiǎn)因素。

2 炎癥反應(yīng)相關(guān)因子基因多態(tài)性

2.1 白細(xì)胞介素

目前至少發(fā)現(xiàn)了38個(gè)白細(xì)胞介素，分別命名為 IL-1-IL38。白細(xì)胞介素基因 IL-1、IL-10、IL-6 基因多態(tài)性是主要的候選基因。白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是一種具有多種炎性作用的細(xì)胞因子，在動(dòng)脈粥樣硬化、腦血管疾病的形成和進(jìn)展中發(fā)揮著重要的作用。目前，有關(guān)IL-6基因多態(tài)性研究較多的是啟動(dòng)子區(qū)域G174C和G772C等位點(diǎn)的多態(tài)性[7]。

2.2 淋巴毒素（lymphotoxin-alpha，LTA）

作為腫瘤壞死因子（TNF）家族中一員，主要由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，定位于細(xì)胞內(nèi)染色體6p21，是一種重要的前炎性細(xì)胞素，被認(rèn)為在動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥過(guò)程中起關(guān)鍵作用。LTA主要是通過(guò)誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中黏附因子和細(xì)胞因子（血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和白細(xì)胞）的聚集發(fā)揮作用，而且實(shí)驗(yàn)證實(shí)LTA 在腦血管疾病患者血管內(nèi)表達(dá)增加。遺傳學(xué)研究已經(jīng)表明在LTA 內(nèi)含子-1 的252 個(gè)位（252A/G）多態(tài)性增加了LTA 基因的轉(zhuǎn)錄活性，在LTA基因外顯子-3 的804C /A 位置的多態(tài)性可導(dǎo)致因素第26位密碼子的蘇氨酸（T）轉(zhuǎn)變?yōu)樘於０罚∟），從而促進(jìn)腦缺血后的炎性反應(yīng)[8]。因此推測(cè)LTA 基因多態(tài)性與缺血性腦卒中的發(fā)生有關(guān)。

Meta 分析發(fā)現(xiàn)LTA 252A/G 的基因多態(tài)性與白種人群的缺血性腦卒中有關(guān)，而與亞洲人群的缺血性腦卒中無(wú)關(guān)，而LTA 804C /A 的基因多態(tài)性與白種人群和亞洲人群的缺血性腦卒中均無(wú)關(guān)[8]。

2.3 C-反應(yīng)蛋白基因C-反應(yīng)蛋白（CRP）

主要由肝臟合成，通過(guò)與細(xì)胞表面卵磷脂結(jié)合激活補(bǔ)體而介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，是人體重要的炎癥反應(yīng)指標(biāo)，糖尿病、高血壓和心血管疾病患者血漿C-反應(yīng)蛋白水平升高，提示C-反應(yīng)蛋白表達(dá)變化可能與血管系統(tǒng)慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)。有研究顯示，CRP基因A717G多態(tài)性的GG基因型攜帶者發(fā)生缺血性卒中后其血漿C-反應(yīng)蛋白表達(dá)水平較其他基因型明顯升高[10]，AA 基因型攜帶者神經(jīng)功能恢復(fù)較快[10]、2型糖尿病患病率較低。目前的研究?jī)A向CRP 基因多態(tài)性不直接影響腦卒中的發(fā)病，但可作為預(yù)測(cè)腦卒中患病風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)。也有研究顯示，CRP基因1059GC基因型參與缺血性卒中，尤其是小動(dòng)脈卒中的發(fā)生，且與吸煙、飲酒等高危因素存在交互作用[11]。

2.4 凝血/纖溶系統(tǒng)基因

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外大量的研究表明血漿纖維蛋白原（Fg）是血栓性疾病發(fā)生、發(fā)展的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，F(xiàn)g基因多態(tài)性可導(dǎo)致個(gè)體血漿Fg水平的差異，并可能與缺血性疾病的發(fā)生有關(guān)。人群Fg基因多態(tài)性頻率的分布存在種族、地區(qū)差異，一個(gè)集合了Pubmed、Embase以及4個(gè)中國(guó)數(shù)據(jù)庫(kù)的總共45篇文獻(xiàn)meta分析[12]結(jié)果顯示，F(xiàn)gβ-455G/A基因型頻率（AA+GA，GG）與IS風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.52，95% CI=1.28 ～ 1.80）。

3 結(jié)果

綜上所述，目前越來(lái)越多的急性缺血性腦卒中易感基因被發(fā)現(xiàn)，這些發(fā)現(xiàn)有可能幫助我們預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)及進(jìn)行早期干預(yù)，然而許多研究結(jié)果存在矛盾，究其原因可能是單個(gè)易感基因僅起微效作用，多個(gè)基因相互作用共同影響疾病的發(fā)生。但這些基因在腦卒中發(fā)生與發(fā)展和預(yù)后中的作用機(jī)制尚不十分清楚，多種基因多態(tài)性之間的相互作用也有待進(jìn)一步研究?？傊芯考毙匀毖阅X卒中的易感基因，進(jìn)一步深入研究基因的多態(tài)性與急性缺血性腦卒中的關(guān)系，便于流行病學(xué)工作者在進(jìn)行大樣本人群篩查時(shí)及時(shí)發(fā)現(xiàn)腦卒中的高危人群，同時(shí)也為神經(jīng)病學(xué)臨床工作者防治腦卒中，特別是缺血性腦血管病提供了新的思路和方法，利于對(duì)腦卒中的危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)及隨訪。

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