胰島素與糖尿病血管疾病的關(guān)系探討

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胰島素控制血糖效果顯著，使廣大糖尿病病人從中獲益。因此，越來(lái)越多的糖尿病病人傾向胰島素治療。但長(zhǎng)期使用形成高胰島素血癥概率也增高。高胰島素血癥不僅是2型糖尿病(T2DM)主要病理基礎(chǔ)，也是形成動(dòng)脈粥樣硬化(AS)主要危險(xiǎn)因素之一，因此，對(duì)T2DM血管方面的影響不容忽視。既往流行病學(xué)研究顯示，T2DM血管病變是糖尿病病人死亡的主要原因，嚴(yán)重威脅人類健康[1]。因此高胰島素血癥對(duì)T2DM病人血管病變的影響較大。目前，動(dòng)物細(xì)胞及體外實(shí)驗(yàn)已證實(shí)高胰島素血癥具有促AS的作用，然而糖尿病病人臨床使用胰島素即醫(yī)源性高胰島素血癥在人體內(nèi)堆積是否對(duì)血管產(chǎn)生影響鮮有報(bào)道。視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)、可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)是血管病變的主要標(biāo)志，本研究探討糖尿病病人使用外源性胰島素導(dǎo)致的血清胰島素水平升高與RBP4、sICAM-1的相關(guān)性，分析外源性胰島素是否參與T2DM血管病變的發(fā)生發(fā)展及其臨床意義。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象選擇2015年6月—2016年1月符合2014美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)糖尿病診斷與分類，我院明確T2DM診斷病人116例為研究對(duì)象，男66例，女50例，平均年齡61歲。收集研究對(duì)象的臨床資料：①既往史、目前使用胰島素(包括種類及劑量)及口服降糖藥物、體重及其體重指數(shù)(BMI)等基本情況；②實(shí)驗(yàn)室檢查：血脂、糖化血紅蛋白、血清胰島素、C肽、BRP4、sICAM-1。分組：胰島素組62例，男42例，女20例，平均病程13年，平均年齡64歲，平均糖化血紅蛋白8.6%；對(duì)照組54例，男24例，女30例，平均病程11年，平均年齡58歲，平均糖化血紅蛋白8.4%，本組病人既往未使用胰島素，口服降糖藥物控制血糖。上述所有入選病人均未合并急性或慢性嚴(yán)重并發(fā)癥、胰腺疾病等。兩組病人病程、性別、年齡、糖化血紅蛋白等臨床資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2標(biāo)本收集所有對(duì)象均在知情同意下于入院次日清晨抽取空腹靜脈血，檢驗(yàn)項(xiàng)目包括血脂、糖化血紅蛋白、血清胰島素、血清C肽，并收集病人血清，置于-80 ℃冰箱存放，待測(cè)RBP4、sICAM-1濃度。RBP4和sICAM-1試劑盒均購(gòu)自上海酶聯(lián)公司，均采用酶聯(lián)免疫法，實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格依照說(shuō)明書(shū)。

2　結(jié)　果

兩組血清胰島素、C肽、sICAM-1、RBP4與血脂比較兩組病人總膽固醇、三酰甘油、糖化血紅蛋白比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；胰島素組血清胰島素高于對(duì)照組(P<0.01)，血清C肽低于對(duì)照組(P<0.01)，血清sICAM-1濃度高于對(duì)照組(P<0.01)，血清RBP4濃度高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見(jiàn)表1。

組別胰島素U/mLC肽ng/mLsICAM?1ng/LRBP4μg/L總膽固醇mmol/L三酰甘油mmol/L糖化血紅蛋白%胰島素組19．47±8．971)1．44±0．631)361．46±99．901)45．22±9．861)5．17±1．123．24±1．028．20±2．64對(duì)照組　13．30±6．862．24±0．90284．91±104．9420．41±5．185．56±1．623．08±0．988．30±3．06　　與對(duì)照組比較，1)P<0．01。

3　討　論

既往研究發(fā)現(xiàn)，胰島素治療的糖尿病病人心血管事件均低于對(duì)照組[1]；胰島素能控制血糖水平，糖化血紅蛋白接近正常水平時(shí)可使血管獲益，且血糖與糖尿病血管病變的發(fā)生呈線性關(guān)系，病人是何種類型糖尿病，改善血糖均可降低心血管事件的發(fā)生率[2]。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)平穩(wěn)控制血糖不能降低心血管事件發(fā)生率，糖尿病病人單純控制血糖不能阻止病變進(jìn)一步發(fā)生，必須重視預(yù)防和治療糖尿病血管病變。

大鼠實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，鈣化型血管平滑肌細(xì)胞通過(guò)高濃度胰島素激活ERK1/2途徑實(shí)現(xiàn)骨性分化，進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈血管鈣化、AS形成[3]。動(dòng)物細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥因子、血小板生長(zhǎng)因子釋放與高濃度胰島素條件下激活絲裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路有關(guān)，在內(nèi)皮細(xì)胞經(jīng)炎性因子等因素影響下，最終導(dǎo)致AS形成[4]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用胰島素控制血糖的病人發(fā)生血管疾病風(fēng)險(xiǎn)高，血清胰島素濃度與心血管事件發(fā)生率有關(guān)，但缺乏相關(guān)臨床依據(jù)[5]。動(dòng)物或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)均表明，高濃度胰島素可通過(guò)一定途徑、一定方式間接影響血管功能，成為AS形成的主要影響因素之一。

T2DM病人隨著病情進(jìn)展，胰島B細(xì)胞功能逐漸下降甚至喪失，單純口服降糖藥不能滿足病人降糖需要，必須依賴注射胰島素達(dá)到降糖目的，由于糖尿病病人胰島素抵抗持續(xù)存在，常需要較大劑量的胰島素應(yīng)用，導(dǎo)致胰島素在體內(nèi)堆積，血清胰島素水平升高，代表內(nèi)源性胰島素分泌功能的C肽水平低下，即醫(yī)源性高胰島素血癥。應(yīng)用大劑量胰島素治療的糖尿病病人是否可通過(guò)該機(jī)制導(dǎo)致血管損傷，有待進(jìn)一步證實(shí)。

已有相關(guān)研究證實(shí)：血清RBP4與sICAM-1水平與血管損傷相關(guān)，即其濃度越高，對(duì)血管的損傷越大，是血管損傷的標(biāo)志物之一。RBP4是研究人員通過(guò)運(yùn)用基因芯片顯示人體血液存在視黃醇載體蛋白，于2005年首次發(fā)現(xiàn)[6]。RBP4是脂肪因子中的一員，主要由肝臟或脂肪組織分泌，其濃度與胰島素抵抗(insulin resistance，IR)有關(guān)，發(fā)生機(jī)制與抑制胰島素受體底物-1磷酸化和磷脂酰肌醇3激酶活性密切相關(guān)[7]。IR是高胰島素血癥形成的前提，因此成為血管、代謝綜合征等疾病的病理基礎(chǔ)。有文獻(xiàn)指出，絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路在高濃度胰島素條件下激活，從而使RBP4介導(dǎo)血管平滑肌增殖，加重AS的發(fā)生及發(fā)展[8]。

黏附分子是一種結(jié)構(gòu)和功能復(fù)雜的糖蛋白，參與介導(dǎo)多種黏附反應(yīng)，而作為免疫球蛋白成員的sICAM-1是黏附分子中重要的一員。sICAM-1在各種炎癥、免疫過(guò)程及血管病變中起重要作用，sICAM-1不僅是炎癥標(biāo)志物，也是判斷血管損傷程度的標(biāo)志性因素之一[9]。本研究通過(guò)檢測(cè)使用胰島素治療的糖尿病病人血清RBP4與sICAM-1水平，探討外源性胰島素與血管損傷的關(guān)系，進(jìn)而為胰島素在臨床的合理應(yīng)用提供依據(jù)。

本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，胰島素組血清胰島素濃度升高而C肽水平降低，證明升高的胰島素水平為外源性胰島素所致，而炎癥因子RBP4、sICAM-1濃度升高，可推測(cè)外源性胰島素可能參與血管炎癥與AS形成。無(wú)論內(nèi)源性高胰島素血癥還是外源性胰島素，均可通過(guò)一定途徑增加心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，然而胰島素在人體堆積對(duì)血管損傷機(jī)制是否同以上機(jī)制相同還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，如何避免醫(yī)源性高胰島素血癥形成尤為重要。雖然體內(nèi)內(nèi)源性高胰島素血癥無(wú)法控制，但醫(yī)源性高胰島素血癥臨床治療可盡量減少甚至避免，需要臨床工作者及病人積極配合，引導(dǎo)胰島素使用規(guī)范化、合理化，有利于疾病治療及預(yù)后。

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