雌孕激素及其受體與甲狀腺疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

孫世怡，胡玉萍，田濟(jì)銘，劉靖芳

(1.蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科，甘肅 蘭州 730000)

甲狀腺疾病是內(nèi)分泌系統(tǒng)常見(jiàn)疾病之一，甲狀腺疾病的發(fā)病率逐年升高，女性高發(fā)，30～50歲為高峰期，這可能與女性性激素存在一定相關(guān)性。本文主要綜述雌孕激素及其受體與自身免疫性甲狀腺炎、甲亢和甲狀腺癌之間的關(guān)系，為這3種疾病的診斷、治療、預(yù)防和預(yù)后評(píng)估提供新的理論方向。

1 雌激素與自身免疫性甲狀腺炎(autoimmune thyroiditis,AIT)的關(guān)系

AIT是臨床常見(jiàn)的自身免疫性疾病，該病的發(fā)病率逐年增高，在人群中約為2%，女性患病率比男性高，并在中青年女性中呈發(fā)病高峰。大量研究證實(shí)了AIT與雌激素之間的相關(guān)性，而孕激素相關(guān)研究較少。

1.1 雌激素在AIT發(fā)生發(fā)展中的作用

雌孕激素屬于類(lèi)固醇激素，主要是通過(guò)相應(yīng)受體介導(dǎo)的兩種途徑發(fā)揮作用。(1)雌孕激素與核內(nèi)雌激素受體(estrogen receptors,ER)和孕激素受體(progesterone receptors,PR) 結(jié)合形成二聚體，通過(guò)經(jīng)典的基因途徑也就是結(jié)合各自下游靶基因的反應(yīng)元件，調(diào)控基因表達(dá)來(lái)發(fā)揮相應(yīng)作用；(2)雌孕激素與胞膜上的ER、PR和蛋白質(zhì)結(jié)合后通過(guò)非基因途徑即各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮不同功能[1]。ER受體有3類(lèi)，胞內(nèi)受體ERα、ERβ和跨膜受體G蛋白耦聯(lián)受體30，其中ERβ又包含ERβ1～ERβ6；PR包括PR-A和PR-B。不同受體有不同的功能，在疾病中發(fā)揮其獨(dú)特作用。

研究發(fā)現(xiàn)AIT患者甲狀腺細(xì)胞上的ER表達(dá)陽(yáng)性率比正常對(duì)照組高[2]。此外，郭小芹[3]對(duì)切除與未切除雙側(cè)卵巢的AIT大鼠進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)卵巢切除組血清中雌二醇(estradio,E2)、甲狀腺組織中干擾素γ(interferon-gamma,IFN-γ)mRNA水平和甲狀腺的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度均比對(duì)照組低，表明雌激素可能會(huì)誘發(fā)甲狀腺炎癥反應(yīng)。

AIT患者的甲狀腺實(shí)質(zhì)和間質(zhì)中都有T細(xì)胞，包括輔助性T細(xì)胞(Th1、Th2、Th17)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)、自然殺傷細(xì)胞(NK)，這些細(xì)胞的數(shù)量或功能異常導(dǎo)致AIT。AIT患者的甲狀腺組織中主要是Th1細(xì)胞[4]，Th1細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫分泌INF-γ和IL-2，增強(qiáng)NK細(xì)胞的毒性，破壞甲狀腺濾泡細(xì)胞。Zaletel K等[5]認(rèn)為T(mén)h1細(xì)胞因子通過(guò)補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用是導(dǎo)致AIT的主要原因。Th2細(xì)胞因子主要介導(dǎo)體液免疫，促進(jìn)免疫球蛋白的產(chǎn)生，增加抗甲狀腺抗體量，引發(fā)甲狀腺炎癥反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)妊娠期高水平雌激素使得Th2細(xì)胞因子處于優(yōu)勢(shì)，AIT癥狀緩解，分娩后生理水平的雌激素使得Th1細(xì)胞因子處于優(yōu)勢(shì)，AIT癥狀加重[6]。雌激素通過(guò)ERβ引起Th17或Treg細(xì)胞功能失衡和誘導(dǎo)FasL系統(tǒng)殺傷T細(xì)胞[7]。

多種抗甲狀腺抗體，特別是甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)和TSH-刺激阻斷抗體(TSBAb)對(duì)AIT發(fā)生發(fā)展尤為重要。研究發(fā)現(xiàn)雌激素不僅使得Th2細(xì)胞因子過(guò)度刺激B細(xì)胞而產(chǎn)生大量分泌上述抗體的漿細(xì)胞，而且會(huì)導(dǎo)致活化B細(xì)胞凋亡減少。由此可見(jiàn)，雌激素參與AIT的發(fā)生發(fā)展。

1.2 臨床應(yīng)用

AIT患者目前多采用對(duì)癥治療，尚無(wú)針對(duì)病因的治療方法。香豆雌酚屬于香豆素類(lèi)植物雌激素，在豆芽、苜蓿類(lèi)和中草藥如葛根等植物中存在。研究顯示低劑量香豆雌酚可以抑制Th1細(xì)胞因子和甲狀腺自身抗體的產(chǎn)生；攝入富含香豆雌酚的食物或中草藥可能有助于緩解AIT[6]。這可能是因?yàn)榈蜐舛认愣勾品幽軌蚋?jìng)爭(zhēng)性地和ER尤其是ERβ結(jié)合起到抗雌激素作用[8]。大劑量雌激素是否能減輕炎性反應(yīng)改善AIT患者的癥狀，以及長(zhǎng)期攝入香豆雌酚是否對(duì)AIT有預(yù)防作用仍待進(jìn)一步探究。

2 雌孕激素與甲亢的關(guān)系

甲亢是最常見(jiàn)的甲狀腺疾病之一。Graves病(Grave’s Disease,GD)占甲亢的90%，由自身免疫紊亂引起。據(jù)上文所述，雌激素引起的自身免疫紊亂可誘發(fā)AIT，那么雌激素或許也參與了GD的發(fā)生發(fā)展。此外，有研究者發(fā)現(xiàn)孕激素與甲亢之間也有一定聯(lián)系。

2.1 雌孕激素在甲亢發(fā)生發(fā)展中的作用

Chailurkit L等[9]發(fā)現(xiàn)雌激素可以升高TRAb水平引發(fā)男性甲狀腺的自身免疫反應(yīng)。石德亮[10]在用甲巰咪唑治療GD患者時(shí)發(fā)現(xiàn)，隨著癥狀的緩解和甲狀腺激素水平的降低，血清中的雌激素也隨之降低。研究發(fā)現(xiàn)甲亢組織較正常甲狀腺組織存在更多的ERβ且內(nèi)分泌功能旺盛的女性表達(dá)量最高，提示雌激素可能會(huì)通過(guò)ERβ參與甲亢的發(fā)生、發(fā)展。

Kocjan等[11]對(duì)GD患者進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)Th1細(xì)胞因子減少而Th2細(xì)胞因子增多，說(shuō)明GD的發(fā)生主要是由Th2細(xì)胞介導(dǎo)體液免疫產(chǎn)生大量TSAb引起；但有的學(xué)者認(rèn)為T(mén)h1/Th2細(xì)胞因子平衡偏向Th1才是導(dǎo)致GD的主要原因。總的來(lái)說(shuō)，雌激素可以引起Th1/Th2細(xì)胞因子平衡偏移引起GD。研究發(fā)現(xiàn)特異性免疫可以被低水平雌激素增強(qiáng)，高水平雌激素抑制，孕激素也有類(lèi)似的現(xiàn)象。有報(bào)道稱(chēng)甲亢組織中也有PR的表達(dá)。Leatherland等[12]發(fā)現(xiàn)切除黃體的袋鼠會(huì)出現(xiàn)TT4，F(xiàn)T4水平明顯降低，14天后給予黃體酮又出現(xiàn)FT3的顯著升高，可以看出孕激素可能會(huì)導(dǎo)致有活性的甲狀腺激素增多引起甲亢。

2.2 臨床應(yīng)用

甲亢治療仍然是內(nèi)分泌科的一個(gè)難題。我們希望找到合適的藥物可以安全且有效的治愈甲亢。雌激素與甲亢的關(guān)系尚未完全清楚，對(duì)于病變甲狀腺組織中ER表達(dá)陽(yáng)性的甲亢患者使用高劑量的雌激素抑制免疫反應(yīng)是否會(huì)為甲亢的治療帶來(lái)福音以及抗孕激素藥物能否用于治療PR陽(yáng)性的甲亢仍需深入探究。

3 雌孕激素與甲狀腺癌的關(guān)系

越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)雌孕激素及其受體與甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系。有的受體對(duì)甲狀腺癌有促進(jìn)作用而有的受體則表現(xiàn)為抑制效應(yīng)，因此通過(guò)對(duì)相關(guān)受體的研究可為甲狀腺癌的預(yù)防和治療提供新的方案。另外通過(guò)對(duì)良惡性甲狀腺疾病中不同受體表達(dá)陽(yáng)性率的測(cè)定，有助于良惡性甲狀腺疾病的診斷和鑒別診斷。

3.1 雌孕激素在甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用

Zane M等[13]發(fā)現(xiàn)雌激素可以促進(jìn)劑量依賴(lài)性甲狀腺癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移；另外，雌激素對(duì)甲狀腺乳頭狀腺癌(Papillary Thyroid Carcinoma，PTC)的生物學(xué)效應(yīng)和介導(dǎo)通路存在性別差異。Ki-67蛋白參與細(xì)胞的有絲分裂，突變型P53蛋白會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞惡變，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF) 可促進(jìn)腫瘤血管生成；雌激素通過(guò)ERα增加Ki-67蛋白、突變型P53蛋白和VEGF的表達(dá)促進(jìn)PTC的發(fā)生發(fā)展，ERβ1則發(fā)揮相反作用[14]。研究發(fā)現(xiàn)E2作用于ERα可增加人三葉草因子1(trefoil factor family 1，TFF1)和熱休克蛋白 27(heat shock protein，Hsp27)的表達(dá)量，TFF1和Hsp27可促進(jìn)PTC的增殖與轉(zhuǎn)移[15-16]。雌激素通過(guò)ERα提高人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶表達(dá)量[17]，該酶可調(diào)節(jié)端粒酶的活性激發(fā)腫瘤細(xì)胞的無(wú)限復(fù)制能力。雌激素作用于ERα增加了B淋巴細(xì)胞瘤-2蛋白 (B-cell lymphoma-2，Bcl-2)和磷酸化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(phosphorylated extracellular signal regulated kinase，pERK1/2)的表達(dá)量，協(xié)助甲狀腺癌細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)；ERβ則降低Bcl-2和pERK1/2表達(dá)水平，增強(qiáng)Bax的表達(dá)對(duì)甲狀腺癌細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)ERβ2比ERβ1對(duì)甲狀腺細(xì)胞有更好的保護(hù)作用；ERβ2表達(dá)減少可能會(huì)使得甲狀腺細(xì)胞更容易受到女性激素的刺激，促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞的增殖甚至癌變，從而對(duì)甲狀腺癌起到推動(dòng)作用。

分化型甲狀腺癌中有PR表達(dá)，有報(bào)道稱(chēng)孕激素通過(guò)PR可上調(diào)鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)體、TG、TPO和Ki-67蛋白表達(dá)量促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞的增殖[18-19]。據(jù)此推測(cè)孕激素可能會(huì)通過(guò)上述途徑促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞增殖。

3.2 臨床應(yīng)用

3.2.1 診斷：有學(xué)者發(fā)現(xiàn)PTC中ERα和PR的陽(yáng)性表達(dá)率明顯高于濾泡狀腺瘤、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫和正常甲狀腺組織，ERα在未分化型甲癌中幾乎沒(méi)有檢測(cè)到[20]。有報(bào)道稱(chēng)ERβ1和ERβ2在正常甲狀腺、甲狀腺腺瘤和甲狀腺癌組織中的表達(dá)量依次降低，以ERβ2更為顯著。但血清中雌孕激素水平與其受體的陽(yáng)性表達(dá)率并無(wú)相關(guān)性，因此不能單純依靠血清中雌、孕激素水平來(lái)診斷甲狀腺癌[21]。對(duì)于難以鑒別良惡性的甲狀腺標(biāo)本測(cè)定ERα、ERβ1和ERβ2水平或許對(duì)鑒別診斷有一定幫助。

3.2.2 預(yù)防和治療：甲狀腺癌目前的治療主要是手術(shù)、術(shù)后I131清除轉(zhuǎn)移或殘余甲狀腺組織和TSH抑制治療。對(duì)于難治性甲狀腺癌可考慮靶向治療。主要包括抗雌激素藥物，ER、PR拮抗劑和雌激素合成抑制劑。

十字花科蔬菜含有吲哚-3-乙醇(I3C)。I3C可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制DNA-致癌復(fù)合物和自由基產(chǎn)生以及降低腫瘤的侵襲性和血管生成能力，刺激雌二醇的2-羥基化。I3C在低pH的條件下轉(zhuǎn)化成穩(wěn)定的二聚體3,3’-二吲哚基甲烷(3,3’-Diindolylmethane,DIM)。DIM有抗雌激素作用，它可以干擾雌激素與ERα結(jié)合，改變雌激素代謝，抑制雌激素誘導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶分泌和VEGF表達(dá)，降低甲狀腺癌的增殖、遷移和侵襲力[22]。

研究者們發(fā)現(xiàn)他莫昔芬和全反式維甲酸小劑量聯(lián)合使用在抑制ER陽(yáng)性甲狀腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲力和誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡方面有較好的協(xié)同作用。其他ER拮抗劑，如氟維司群可以抑制雌激素引起的VEGF高表達(dá)使得癌細(xì)胞缺血壞死[23]。PR拮抗劑米非司瓊可以抑制甲狀腺癌細(xì)胞的增殖[19]。

有文獻(xiàn)稱(chēng)7-(O)-羧甲基大豆黃酮的N-t-叔丁氧羰基-己二胺衍生物(N-t-boc-hexylenediamine derivative of 7-(O)-carboxymethyl daidzein，cD-tboc)通過(guò)ERβ受體可以抑制甲狀腺各種癌細(xì)胞的增殖[22]。雌激素合成抑制劑氨魯米特使絕經(jīng)后婦女體內(nèi)幾乎沒(méi)有雌激素產(chǎn)生，主要用于乳腺癌的治療，對(duì)甲狀腺癌是否具有很好的治療作用仍待探討[24]。

3.2.3 預(yù)后：甲狀腺癌的分化程度與ERα的陽(yáng)性表達(dá)率呈正相關(guān)。學(xué)者們發(fā)現(xiàn)ERα和PR高表達(dá)的甲狀腺癌更容易出現(xiàn)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[25-26]。有報(bào)道稱(chēng)PTC的轉(zhuǎn)移性、浸潤(rùn)性和TNM分期與ERβ2的表達(dá)量呈負(fù)相關(guān)，與ERβ1無(wú)關(guān)。Vannucchi等[25]指出甲狀腺腫瘤體積越大則PR和ERα表達(dá)量越高。研究發(fā)現(xiàn)癌組織侵襲甲狀腺包膜的標(biāo)本有PR高表達(dá)現(xiàn)象。有文獻(xiàn)稱(chēng)ERα表達(dá)水平與T1和T2期甲狀腺癌的侵襲性呈正相關(guān)，ERβ則相反[27]；這兩種受體與T3和T4期甲狀腺癌的侵襲性無(wú)關(guān)。因此，ERα、ERβ2和PR可能會(huì)為預(yù)后評(píng)估帶來(lái)一定幫助。

4 展 望

綜上所述，甲狀腺疾病在女性中高發(fā)的原因和女性性激素及其受體有關(guān)。ERβ在AIT和甲亢中起促進(jìn)作用，在甲狀腺癌中發(fā)揮抑制效應(yīng)；ERα則促進(jìn)甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展。孕激素及PR的相關(guān)研究較少。通過(guò)探討雌孕激素及其受體對(duì)AIT、甲亢和甲狀腺癌發(fā)生發(fā)展的影響機(jī)制為雌孕激素和相應(yīng)受體及其拮抗劑的臨床應(yīng)用提供了理論依據(jù)。在診斷方面，檢測(cè)受體水平在理論上雖然可以提高甲狀腺癌診斷的準(zhǔn)確性，但在臨床實(shí)際工作中還要考慮多方面因素的影響。在治療方面，如何選擇雌孕激素或抗雌孕激素藥物，以及具體使用劑量對(duì)甲狀腺疾病既能達(dá)到很好的療效又具有相對(duì)較高的安全性仍需要大量的實(shí)驗(yàn)去探索。