滇藥龍血竭對冠脈介入術(shù)后再狹窄的防治展望

張學(xué)婭　饒宇東　張穎　楊昆蓉?周豪?倪偉

【摘要】術(shù)后支架內(nèi)再狹窄（ISR）增加患者痛苦及經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，因此ISR的防治具有研究意義?？笽SR的藥物研究開發(fā)，依然是目前經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）研究中的核心問題。滇藥龍血竭（DB）是一味傳統(tǒng)名貴中藥，被譽為“活血圣藥”?，F(xiàn)代藥理研究表明，DB具有抗炎，鎮(zhèn)痛，改善微循環(huán)，抗氧化，降脂降糖等藥理活性，與抗ISR藥物活性具有契合點，在預(yù)防ISR方面可能具有應(yīng)用前景。

【關(guān)鍵詞】龍血竭；冠心??；PCI術(shù)后再狹窄

【中圖分類號】R541.4 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.4..02

經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是治療冠心病（coronary heart disease，CHD），尤其是急性心肌梗塞的主要方法，其有效挽救了大量CHD患者的生命。但術(shù)后支架內(nèi)再狹窄（in-stent restenosis，ISR）卻制約了該技術(shù)在臨床上的推廣及運用。研究報道，術(shù)后3-6月內(nèi)靶血管再狹窄高達(dá)30-50%，即使在藥物洗脫支架應(yīng)用后，仍有5-10%的再狹窄率[1]。狹窄后再次手術(shù)增加患者痛苦及經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，因此再狹窄的防治仍然具有重要意義。對ISR的研究已成為冠狀動脈介入與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的熱點[2]?？笽SR的藥物研究開發(fā)，依然是目前PCI研究中的核心問題[3]。

ISR的發(fā)生機制目前認(rèn)為是多因素參與的結(jié)果。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為：ISR是一個損傷反應(yīng)后新生內(nèi)膜增殖與血管重構(gòu)的過程，其中血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷及炎癥反應(yīng)是ISR的啟動因素，血管平滑肌細(xì)胞的過度增殖與遷移，血管新生內(nèi)膜的過度增生是其形成的中心環(huán)節(jié)，并且血栓形成也起一定作用[4]?？梢哉f，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是ISR的始動環(huán)節(jié)，而炎性體在介導(dǎo)這一過程中起著重要作用[5]。因此，理想的抗ISR藥物應(yīng)當(dāng)滿足以下三個條件：具有抑制血管內(nèi)膜細(xì)胞增生作用，良好的抗炎作用，高度內(nèi)皮保護活性[3]。目前已經(jīng)成功開發(fā)并進入臨床使用的雷帕霉素及紫杉醇等藥物涂架展示出了良好抗ISR前景，也為研制新的抗ISR展示了研究方向[3]。而滇藥龍血竭（Dragons Blood，DB）的藥理作用涵蓋上述藥物的特性，具備抗ISR的三個條件，并兼?zhèn)浣堤墙抵?，抑菌?zhèn)痛等作用，具有進一步研究意義。

血竭是傳統(tǒng)名貴中藥，是棕櫚科植物麒麟竭果實和藤莖中的樹脂。其性味甘、溫、咸、平，具有活血化瘀，消腫止痛，收斂止血之功效。《本草綱目》記載：“麒麟竭，木之脂液，如人之膏血，其味甘咸而走血，蓋手足厥陰藥也。肝與心包皆主血故爾。”1972年我國著名植物學(xué)家蔡希陶先生在云南首次發(fā)現(xiàn)了能夠提供血竭的植物資源龍舌蘭科劍葉龍血樹，其后在廣西也發(fā)現(xiàn)了該龍血樹資源，因此定名為“龍血竭”（DB）。其主要含有黃酮類、皂苷類、酚類、有機酸、酯類、多糖和揮發(fā)油等成分。DB用于治療心血管疾病療效確切，具有降低心肌耗氧量，增加冠脈血流量，降低血粘度，抑制血栓形成，保護心肌，改善心肌損傷，防治心律失常等作用[6]。DB具有抗炎鎮(zhèn)痛，改善微循環(huán)，抗氧化，降脂降糖等藥理活性，與抗ISR藥物活性具有契合點。

1 抗炎鎮(zhèn)痛作用

炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致動脈粥樣硬化發(fā)生的重要因素，也是ISR 發(fā)生的重要機制，并且炎癥反應(yīng)程度又與新生內(nèi)膜增生程度明顯相關(guān)。因此抗炎治療是ISR防治的重要手段?，F(xiàn)代研究表明，血竭具有抗炎作用的同時，還具有較好的鎮(zhèn)痛作用。陳林芳等人的研究表明，血竭對小鼠二甲苯引起的耳廓腫脹有抑制作用，對大鼠肉芽腫模型有抗炎作用[7]。陳素等采用小鼠熱板實驗、冰醋酸致小鼠扭體實驗和二甲苯致小鼠耳腫脹實驗，發(fā)現(xiàn)DB及其總黃酮具有顯著的抗炎鎮(zhèn)痛作用[8]。他們還發(fā)現(xiàn)，DB及其總黃酮能顯著提高小鼠熱刺激痛閾，減少冰醋酸致小鼠扭體反應(yīng)，降低神經(jīng)干動作電位幅值，延長不應(yīng)期，減慢傳導(dǎo)速度，說明DB及其總黃酮具有顯著的鎮(zhèn)痛作用，DB總黃酮應(yīng)是DB鎮(zhèn)痛的主要有效部位。該實驗還表明，納洛酮拮抗實驗中納洛酮不影響DB總黃酮對小鼠熱刺激痛閾的提高，提示DB的鎮(zhèn)痛機制與阿片受體無關(guān)。

2 對血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用

ISR形成的晚期主要是血管壁中層大量纖維組織增生引起的血管重構(gòu)。血管的重構(gòu)包括負(fù)性重構(gòu)和正性重構(gòu)，ISR是由負(fù)性重構(gòu)引起的[2]。研究表明，DB具有促進組織修復(fù)作用。例如：DB凝膠劑對小鼠創(chuàng)傷模型具有明顯組織修復(fù)作用[9]。DB軟膏制劑具有促進大鼠急性皮膚創(chuàng)傷愈合的作用，且創(chuàng)傷愈合時間與龍血竭多酚性成分含量有關(guān)。DB促進組織修復(fù)的作用機制可能與血管細(xì)胞增殖相關(guān)。張憲發(fā)等研究表明，DB可以明顯刺激創(chuàng)面TGF-β1的表達(dá)，促進ESCs的增殖分化，有利于創(chuàng)面的再上皮化；還可以促進P物質(zhì)的表達(dá)，通過調(diào)節(jié)創(chuàng)傷組織神經(jīng)肽的途徑促進創(chuàng)面愈合。林洪瑞等研究表明，DB能通過提高表皮細(xì)胞生長因子和血管內(nèi)皮生長因子，促進血管新生及改善血液供應(yīng)，從而提高大鼠隨意皮瓣的成活率[10]。DB在小鼠觸須創(chuàng)面愈合過程中具有祛淤生肌，促進血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)的作用。這些研究表明，DB能夠促進血管平滑肌細(xì)胞增殖的作用，但尚不能證明，是促進血管的正性重構(gòu)還是負(fù)性重構(gòu)。而抗ISR是血管的正性重構(gòu)，因此，DB是否具備細(xì)胞增殖的雙向調(diào)節(jié)作用尚需進一步深入研究。

3 微循環(huán)的改善作用

冠脈支架植入術(shù)后血栓的形成是導(dǎo)致ISR形成的機制之一。因此，抗凝治療在急性冠脈綜合征治療策略中起著重要作用?？寡ㄖ委煂κ中g(shù)后預(yù)防ISR具有重要意義。血竭被譽為“活血圣藥”，兼具活血化瘀，止血收斂的作用?，F(xiàn)代研究表明，DB具有抗凝、改善微循環(huán)、止血的作用。DB中的主要成分龍血素A能夠抑制大鼠體內(nèi)、體外血栓的形成，延長大鼠的體外凝血時間，降低大鼠全血粘度、血漿粘度、紅細(xì)胞壓積和纖維蛋白原含量，對血小板的聚集有顯著的抑制作用。DB能改善慢性血瘀證兔模型的血液流變學(xué)特性，調(diào)節(jié)一氧化氮與內(nèi)皮素平衡。辛念等通過對血瘀模型大鼠血小板粘附、聚集、釋放功能的影響實驗，證明血竭具有明顯的抑制血栓形成作用，并能部分改善血小板功能。向金蓮等用家兔和小鼠對血竭原粉進行活血、止血作用研究，發(fā)現(xiàn)血竭能明顯縮短小鼠的出血時間和凝血時間，對血小板聚集有明顯的抑制作用，具有活血和止血的雙向調(diào)節(jié)作用。

4 抗氧化作用

炎癥反應(yīng)導(dǎo)致氧自由基大量產(chǎn)生引發(fā)氧化反應(yīng)，進一步加重炎癥反應(yīng)與血管內(nèi)皮損傷?，F(xiàn)代研究表明，DB具有抗氧化作用。王笑宇等發(fā)現(xiàn)，DB中的主要成分龍血素A能夠顯著抑制大鼠心肌細(xì)胞凋亡，并可增強內(nèi)源性抗氧化酶SOD活性并且降低丙二醛（MDA）含量。DB可以通過影響B(tài)cl-2從而達(dá)到抑制細(xì)胞凋亡的作用。師梅梅等研究表明，DB膠囊能夠清除DPPH、O2-·和·OH自由基，具有一定的還原能力，并且可以有效抑制Fe2+誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)和β-胡蘿卜素/亞油酸的自氧化，具有明顯的體外抗氧化活性。

5 改善血脂代謝

血膽固醇以及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）濃度升高是再狹窄的獨立危險因素。因此降低冠脈介入手術(shù)患者血脂水平對ISR防治具有重要意義。朱名毅等對高脂模型大鼠進行血竭干預(yù)，發(fā)現(xiàn)血竭具有調(diào)節(jié)高脂血癥大鼠的脂代謝，降低血脂的作用。張汝學(xué)等通過觀察血竭對糖尿病大鼠模型血竭總膽固醇，甘油三酯，高密度脂蛋白膽固醇的作用，發(fā)現(xiàn)血竭具有一定的降脂作用。血竭降血脂的機制研究發(fā)現(xiàn)，血竭提取物可通過改善斑塊內(nèi)部成分來穩(wěn)定易損斑塊，其機理與調(diào)節(jié)血脂、抑制清道夫受體CD36mRNA的表達(dá)有關(guān)。

6 降糖作用

胰島素依賴型糖尿病是支架置入術(shù)后ISR發(fā)生的獨立危險因素，這可能是由于胰島素抵抗致內(nèi)皮功能不全并導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞增殖，造成冠狀動脈內(nèi)膜增生，導(dǎo)致ISR的發(fā)生。張汝學(xué)等通過觀察血竭對糖尿病大鼠模型血糖的作用，發(fā)現(xiàn)血竭具有明顯的降糖作用。劉培培等研究表明，DB提取物對正常小鼠血糖無明顯影響，但能夠降低糖尿病模型小鼠的血糖，其降糖作用可能與具有較強的a-葡萄糖苷酶的抑制活性及促進胰島素分泌的作用有關(guān)。

7 抗感染作用

冠脈介入手術(shù)是一種侵入性手術(shù)，因此控制感染是創(chuàng)面處理的重要部分。DB本身是由龍血樹等植物的分泌是為了抵抗機械損傷，抗微生物侵染所產(chǎn)生的一種應(yīng)繼續(xù)防御反應(yīng)的產(chǎn)物，因此，DB具有抗菌，抗病毒，抗真菌活性。研究表明，DB和蜘蛛香聯(lián)合用藥后，對金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌和白色念珠菌，均具有良好的協(xié)同抗菌作用。體外實驗證明，血竭提取物對近平滑念珠菌和須癬毛癬菌等真菌均有抑制作用。

8 展 望

DB是一味名貴傳統(tǒng)中藥，已經(jīng)在我國滇南及廣西得到了有效種植，改變了我國過去全部依賴于進口的被動境況。如何開發(fā)和利用好這些珍貴藥材對發(fā)展我國植物類藥物具有重要意義。DB在藥物活性成分，藥理研究等方面已經(jīng)取得很大研究進展。臨床上，DB已經(jīng)廣泛運用于心血管疾病，痔瘡，婦科，外科手術(shù)，糖尿病，壓瘡等疾病的治療。急性和長期毒性實驗表明，DB是低毒物質(zhì)，不會對機體產(chǎn)生不良影響。因此，基于DB具有抗炎、鎮(zhèn)痛、改善微循環(huán)、抗氧化、降脂降糖等藥理活性，與抗ISR藥物活性具有契合點，我們認(rèn)為滇藥DB在預(yù)防ISR方面可能具有應(yīng)用前景。

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本文編輯：李 豆