中西醫(yī)結(jié)合治療2型糖尿病胰島素抵抗的Meta分析

聶春麗　李　靖　鄭世靜　蔣逸韻

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100029； 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京，100700)

2型糖尿病(Type2 Diabetes Mellitus,T2DM)是一種遺傳和環(huán)境因素共同作用而形成的多基因遺傳性復(fù)雜疾病,其病因及發(fā)病機(jī)制一般認(rèn)為與胰島素抵抗(Insulin Resistance,IR)和B細(xì)胞功能缺陷有關(guān)。IR是指胰島素作用的靶器官(主要是肝臟、肌肉和脂肪組織)對胰島素作用的敏感性和反應(yīng)性降低，即單位胰島素產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)低于預(yù)期正常水平的一種病理生理狀態(tài)，是2型糖尿病發(fā)生和發(fā)展的始動因素，并且貫穿于2型糖尿病發(fā)病的全過程。胰島素抵抗在中醫(yī)中并無對應(yīng)病名,但可歸屬于消渴范疇。研究發(fā)現(xiàn)，74%的2型糖尿病患者存在IR[1-3]。如何改善胰島素抵抗成為糖尿病治療領(lǐng)域的一個熱點(diǎn)問題。

目前西醫(yī)改善2型糖尿病胰島素抵抗的種類主要有磺脲類、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、噻唑烷二酮類，但是常伴隨著水腫、心血管疾病及肝腎功能異常等諸多禁忌證[4]。研究表明,中醫(yī)藥在改善IR的方面具有一定的潛力,可能通過不同途徑或環(huán)節(jié)而達(dá)到改善IR的效果,如減少胰島素拮抗激素水平、增加靶細(xì)胞上胰島素受體數(shù)目、促進(jìn)胰島素與其受體結(jié)合,以及改善受體后信號傳遞過程等而中醫(yī)藥因其獨(dú)特的作用機(jī)制，在治療IR方面具有一定療效、不良反應(yīng)小，因此受到越來越多的人重視[2,5]。

1　資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索本次檢索的文獻(xiàn)為發(fā)表在國內(nèi)外各醫(yī)學(xué)期刊上的中西醫(yī)結(jié)合治療2型糖尿病胰島素抵抗的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)的文獻(xiàn)(包括學(xué)位論文)，為求全面不遺漏，檢索分為計算機(jī)檢索和手工檢索。計算機(jī)檢索：檢索2006—2016年中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、Sinomed、The Cochrane Library數(shù)據(jù)庫。文獻(xiàn)方式：以主題詞為途徑，中文檢索詞為2型糖尿病胰島素抵抗，英文檢索詞為Type 2 Diabetes；Insulin Resistance。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1研究類型采用隨機(jī)對照研究(RCTs)，文種不限。

1.2.2研究對象根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)明確診斷為2型糖尿病胰島素抵抗的患者。

1.2.3干預(yù)措施基礎(chǔ)規(guī)范治療包括對入選的2型糖尿病胰島素抵抗患者均進(jìn)行糖尿病教育，并給予飲食控制、合理運(yùn)動等生活方式的干預(yù)。觀察組采用中西醫(yī)結(jié)合方法治療，中藥包括中藥復(fù)方及單味藥以及中藥提取物，劑型包括煎劑、中成藥制劑以及注射液，西藥包括口服降糖西藥及胰島素等；對照組采用與觀察組相同的西醫(yī)治療方案。

1.2.4質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)采用Cochrane手冊針對RCT的偏倚風(fēng)險評估工具進(jìn)行風(fēng)險偏倚評估[9],評估內(nèi)容包括是否采用合適的隨機(jī)方案，隨機(jī)分組方法是否合理，是否對隨機(jī)分配方案隱藏，是否采用盲法，是否存在不完整結(jié)局報告以及選擇性報告，其他偏倚(包括是否具備明確的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，基線資料是否可比，基金支持與利益沖突)等方面。評價結(jié)果需要綜合判斷，分為低偏倚風(fēng)險(即大多數(shù)研究該結(jié)局指標(biāo)的偏倚風(fēng)險均低)、偏倚風(fēng)險不確定(大多數(shù)研究該結(jié)局指標(biāo)的偏倚風(fēng)險低或不清楚)、高偏倚風(fēng)險(高偏倚風(fēng)險的信息比例足以影響研究結(jié)果的解釋)，最終評價結(jié)果由2個人商量決定。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)1)半隨機(jī)及假隨機(jī)。2)樣本量小和信息不全面的文獻(xiàn)。3)回顧性的、沒有設(shè)置正確治療對照的文獻(xiàn)。4)剔除原始文獻(xiàn)試驗(yàn)設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)、統(tǒng)計方法不恰當(dāng)、樣本資料交待不清(不全)或同一人群資料的重復(fù)研究結(jié)果。

1.4診斷標(biāo)準(zhǔn)1)各文獻(xiàn)的研究方法和對疾病的診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)的定義基本相似，糖尿病西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)為WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)或者《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》,胰島素抵抗標(biāo)準(zhǔn)參考李秀鈞主編的《胰島素抵抗綜合征》；2)評價指標(biāo)主要胰島素敏感指數(shù)、胰島素抵抗2個指標(biāo)之一,引用李光偉計算方法計算胰島素敏感指數(shù)(ISI)，ISI=-1n(FINS X FBG)。胰島素抵抗(IR)采用Haffer等在Homa模型中計算IR公式，即：IR=FBG×FINS/22.5，其他指標(biāo)FPG、FINS、血脂等。

1.5資料提取采用預(yù)先制定的資料提取表提取資料，提取內(nèi)容包括納入研究的基本信息(包括文獻(xiàn)名稱，病例數(shù)，性別，平均年齡，平均病程)、治療措施、結(jié)局指標(biāo)，隨訪時間等。

1.6統(tǒng)計分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，二分類資料采用相對危險度(Relative Risk,RR)及其95%置信區(qū)間(Confidence Interval，CI)作為統(tǒng)計效應(yīng)量；連續(xù)性變量根據(jù)測量尺度是否相同分別采用均數(shù)差(Mean Difference，MD)或標(biāo)準(zhǔn)化的均數(shù)差(Standared Mean Difference，SMD)及其95% CI作為統(tǒng)計分析效應(yīng)量。

1.6.1異質(zhì)性檢驗(yàn)及效應(yīng)模型的選擇Meta分析采用的統(tǒng)計分析模型取決于不同研究間變異程度的大小，若P≤0.10(I2>30%),說明各研究間存在異質(zhì)性較大，在對異質(zhì)性進(jìn)行處理和分析后，若仍無法消除，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型(Random Effect Model，REM)進(jìn)行Meta分析；若P>0.10(I2≤30%),則說明各研究間具有同質(zhì)性，可采用固定效應(yīng)模型(Fixed Effect Model，F(xiàn)EM)進(jìn)行Meta分析。

1.6.2靈敏度分析靈敏度分析是檢查在一定假設(shè)條件下所獲結(jié)果穩(wěn)定性的方法，其目的是發(fā)現(xiàn)影響分析研究結(jié)果的主要因素，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生不同結(jié)論的原因。靈敏度分析的方法可通過改變某些影響結(jié)果的重要因素如納入標(biāo)準(zhǔn)、研究質(zhì)量的差異、統(tǒng)計方法(固定效應(yīng)或隨機(jī)效應(yīng)模型)和效應(yīng)量的選擇以觀察合成結(jié)果和同質(zhì)性是否發(fā)生變化，從而判斷結(jié)果的穩(wěn)定性和強(qiáng)度。若一致則提示原結(jié)果穩(wěn)定，得出的結(jié)論可靠性好，反之，則結(jié)果不穩(wěn)定，得出的結(jié)論可靠性差。本研究通過變換RE和FE,RR和OR,SMD和MD以及排除結(jié)果異常的研究進(jìn)行靈敏度檢驗(yàn)。

1.6.3發(fā)表偏倚分析發(fā)表偏倚對Meta分析結(jié)果的可靠性和真實(shí)性影響很大，尤其當(dāng)入選Meta分析的研究以小樣本為主時，發(fā)表偏倚常使合并的效應(yīng)量被高估，甚至使結(jié)論逆轉(zhuǎn)，從而產(chǎn)生誤導(dǎo)。倒漏斗圖是最常用的判斷是否存在發(fā)表偏倚的方法，其基本思想是每個納入研究效應(yīng)量的精度隨樣本量的增加而增加，以效應(yīng)值為橫坐標(biāo)，樣本量為縱坐標(biāo)，做散點(diǎn)圖，如果沒有發(fā)表偏倚，則倒漏斗圖基本對稱；如果存在發(fā)表偏倚則倒漏斗圖不完全對稱或不完整。當(dāng)然，影響對稱性的還有其他因素(比如異質(zhì)性等)，其缺點(diǎn)是當(dāng)納入研究數(shù)量較少時，無法判斷對稱性[10]。

2　結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

圖1　文獻(xiàn)檢索流程

2.2納入研究共納入16篇文獻(xiàn)[11-26]，各文獻(xiàn)均提及基線均衡，具有可比性，所有病例均給予口服降糖西藥，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加中藥治療，其中2篇是顆粒劑[12-13]，其余都是中藥湯劑，所有文獻(xiàn)皆未提到隨訪時間，僅3篇未提到納排標(biāo)準(zhǔn)[13,16-17]，納入文獻(xiàn)的基本情況見表1和表2。16篇文獻(xiàn)全部為中文文獻(xiàn)，其中1篇[21]提到采用隨機(jī)數(shù)字表法，其余文獻(xiàn)只提到隨機(jī)，但未詳細(xì)說明隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法。其中2篇提到使用單盲法[17,22]，其余文獻(xiàn)文獻(xiàn)均未描述分配方案的隱藏及盲法，所有文獻(xiàn)均未提到退出病例，所有文獻(xiàn)均未提到基金資助。由表3可見，高質(zhì)量的文獻(xiàn)只有1篇[2]。

2.3總有效率的Meta分析本研究對中西醫(yī)結(jié)合治療2型糖尿病胰島素抵抗進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療2型糖尿病胰島素抵抗較單純西醫(yī)治療2型糖尿病胰島素抵抗在提高臨床療效、增加胰島素敏感性、降低胰島素抵抗、降低體重、控制血糖、降低血脂等方面都有明顯優(yōu)勢。見圖2-11。

圖2　提高胰島素敏感性指數(shù)Meta分析森林圖

圖3　降低胰島素抵抗指數(shù)的Meta分析森林圖

圖4　降低血清總膽固醇Meta分析森林圖

圖5　降低三酰甘油Meta分析森林圖

圖6　降低低密度脂蛋白Meta分析森林圖

注：①空腹血糖；②糖化血紅蛋白；③血清總膽固醇；④三酰甘油；⑤胰島素抵抗指數(shù)；⑥胰島素敏感指數(shù)；⑦第低密度脂蛋白；⑧體重指數(shù)；⑨餐后2 h血糖；⑩空腹胰島素

表3　納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量評估

圖7　改善空腹胰島素Meta分析森林圖

圖8　降低體重指數(shù)Meta分析森林圖

圖9　臨床有效率Meta分析森林圖

圖10　降低空腹血糖Meta分析森林圖

圖11　降低糖化血紅蛋白Meta分析森林圖

2.4異質(zhì)性的分析與處理中西醫(yī)結(jié)合治療2型糖尿病胰島素抵抗降低低密度脂蛋白、空腹血糖、糖化血紅蛋白的Meta分析異質(zhì)性分別為I2=57%，I2=52%，I2=90%提示異質(zhì)性較大，排除病程較短的王在平(1.94±0.66)/(1.91±0.61)，可消除低密度脂蛋白的部分異質(zhì)性，I2=18%，但空腹血糖及糖化血紅蛋白的異質(zhì)性未能消除，繼續(xù)排除樣本量小的陳明(20/20)后，異質(zhì)性仍未消除。

Meta分析的異質(zhì)性包括臨床異質(zhì)性、方法學(xué)異質(zhì)性和統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。臨床異質(zhì)性指研究對象不同，干預(yù)措施不同，及結(jié)局指標(biāo)不同所導(dǎo)致的變異；方法學(xué)異質(zhì)性指試驗(yàn)設(shè)計、質(zhì)量方面的差異引起；統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性指不同試驗(yàn)間被估計的治療效應(yīng)的變異[30]。通過試圖從臨床異質(zhì)性分析，排除病程短的王在平，低密度脂蛋白的I2變?yōu)?8%，對其處理，可采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行Meta分析，也可進(jìn)行靈敏度分析。但空腹血糖及糖化血紅蛋白，試圖從以上3方面找尋異質(zhì)性來源未成功，因各研究具有臨床同質(zhì)性(年齡、性別、病程等方面基線可比)，故初步考慮異質(zhì)性源于方法學(xué)及統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2.5發(fā)表偏倚以中西醫(yī)結(jié)合及西醫(yī)治療2型糖尿病胰島素抵抗對提高臨床療效、胰島素靈敏度，及減少胰島素抵抗指數(shù)，TC、TG、LDL-C、空腹胰島素、空腹血糖、糖化血紅蛋白的結(jié)果做倒漏斗圖，進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。結(jié)果提示提高臨床療效、胰島素敏感性，及減少胰島素抵抗指數(shù)，TC、TG、LDL-C、空腹胰島素、空腹血糖的倒漏斗圖大致對稱，表明存在發(fā)表偏倚的可能性小，結(jié)論可靠。在降低糖化血紅蛋白方面倒漏斗圖不對稱，提示存在發(fā)表偏倚，這可能與納入研究的樣本量小、方法學(xué)質(zhì)量太低及未納入未發(fā)表結(jié)果有關(guān)，也可能受其他因素影響，比如異質(zhì)性。降低體重指數(shù)的Meta分析納入4篇文獻(xiàn)[1,7-8,13]，無法判斷是否對稱，因此未進(jìn)行倒漏斗圖分析。

表4　靈敏度分析結(jié)果

2.6靈敏度分析通過對異質(zhì)性分析，王在平因病程較短，出現(xiàn)異質(zhì)性，故將其作為結(jié)果異常的研究進(jìn)行最差情況的演示分析，結(jié)果顯示：在空腹胰島素、胰島素抵抗指數(shù)、TC、TD、LDL-C、臨床療效6個方面，刪除后和刪除前的效應(yīng)量值分別為：-0.69[-0.82，-0.55]、-1.02[-1.16，-0.87]、-0.57[-0.73，-0.42]、-0.31[-0.39，-0.23]、-0.46[-0.59，-0.32]、2.66[1.99,3.56]/-0.69[-0.84，-0.55]、-1.03[-1.19，-0.88]、-0.59[-0.80，-0.37]、-0.32[-0.41，-0.22]、-0.50[-0.60，-0.39]、2.61[1.93,2.53]，由此可見，該文獻(xiàn)刪除前后效應(yīng)量沒有實(shí)質(zhì)的差異，提示Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)定，本研究結(jié)果較為可信。變換不同的統(tǒng)計方式和效應(yīng)模型，結(jié)果見表4，其結(jié)果顯示變換后也未能從實(shí)質(zhì)上改變Meta分析的結(jié)果，因此，本研究結(jié)果結(jié)果穩(wěn)定，可信度高。

3　討論

3.1創(chuàng)新性及臨床價值臨床上最常用采用西藥改善2型糖尿病胰島素抵抗，采用西藥治療2型糖尿病胰島素抵抗有一定的效果,但易產(chǎn)生藥物耐受性,必須不斷增加藥量及更換藥品檔次,但仍然難以阻止病程進(jìn)展，最終胰島功能完全喪失。本研究通過全面收集近十年中西醫(yī)結(jié)合治療2型糖尿病胰島素抵抗的RCTs做Meta分析研究，表明中西醫(yī)結(jié)合治療2型糖尿病胰島素抵抗在提高胰島素敏感性、減輕胰島素抵抗、降低體重、降低血脂、減少空腹胰島素及降低血糖等方面都較單純西醫(yī)治療有優(yōu)勢。Meta分析是建立在臨床流行病和循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上的一種新的研究方法,也是循證醫(yī)學(xué)大量文獻(xiàn)分析的核心方法。Meta分析是對具有相同目的的多個獨(dú)立研究結(jié)果進(jìn)行結(jié)構(gòu)和系統(tǒng)的定性或定量綜合。

本文采用Meta分析對16項(xiàng)研究進(jìn)行合并分析,相對于臨床上小樣本研究，可在空間、時間、經(jīng)費(fèi)受限的情況下對同一課題的多項(xiàng)研究結(jié)果作系統(tǒng)性評價和總結(jié)，可改進(jìn)和提高受樣本大小影響的統(tǒng)計效能,解決臨床分歧意見,增強(qiáng)臨床應(yīng)用效果的可靠性和客觀性。為臨床醫(yī)生提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指導(dǎo)實(shí)踐。利用Revman 5.3統(tǒng)計軟件進(jìn)行靈敏度分析,分別采用不同模型、不同效應(yīng)量，得出的結(jié)論一致,說明分析結(jié)果比較穩(wěn)定,結(jié)論較為可靠。

3.2中醫(yī)藥改善2型糖尿病胰島素抵抗的治法中醫(yī)藥在糖尿病的治療能改善糖、脂代謝,提高胰島素敏感性,降低IR,提高胰島素敏感指數(shù),同時能減輕西藥治療所致的不良反應(yīng)。苦寒藥物對改善IR痰濕熱濁毒是有明顯益處?，F(xiàn)代醫(yī)家目前主要從陰虛燥熱，痰瘀互結(jié)等來分析其病理特點(diǎn)并運(yùn)用益氣養(yǎng)陰活血、化痰活血祛瘀、清臟腑熱等治法來進(jìn)行干預(yù)治療。

2型糖尿病在中醫(yī)學(xué)中屬“消渴”范疇。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,糖尿病的基本病理是氣陰虧損、瘀血阻滯[6-10]。瘀血可貫穿于消渴病整個病程的始終,也是導(dǎo)致糖尿病血管神經(jīng)并發(fā)癥的主要原因?；钛龇ㄒ灤┨悄虿≈委煹氖冀K[8]。即使瘀血癥狀不明顯,也應(yīng)防患于未然。常用中藥有黃芪、生地黃、當(dāng)歸、赤芍等，黃芪能助脾氣上升,散精達(dá)肺；生地黃能助腎中之真陰上潮以潤；山藥補(bǔ)益脾陰、益肺固腎；當(dāng)歸、赤芍活血化瘀通血脈;加入具有清熱潤燥作用的桑白皮、桑葉和桑枝以防當(dāng)歸、黃芪溫燥傷陰。諸藥合用,共奏益氣養(yǎng)陰、活血化瘀之功效[10-12]。益氣養(yǎng)陰活血方能夠明顯改善氣陰兩虛血瘀型糖尿病患者的臨床癥狀,可以降血糖、降血脂、改善高凝狀態(tài),并通過不同的途徑和環(huán)節(jié),增加胰島素的敏感性,對2型糖尿病胰島素抵抗確有改善作用。

消渴在《黃帝內(nèi)經(jīng)》中稱“消癉”,在發(fā)病機(jī)理方面,強(qiáng)調(diào)飲食不節(jié),過食肥甘,積熱傷津,先天稟賦不足,五臟柔弱為消渴病的重要因素,《黃帝內(nèi)經(jīng)》還指出了情志失調(diào)、心肝郁熱亦可發(fā)生消渴之疾。綜合前賢之說，認(rèn)為肝失疏泄,心用過度,心肝火旺,消灼陰精是消渴病的重要病理基礎(chǔ)之一,其肺燥、胃熱、腎虛多因木火刑金,移熱于胃,暗耗陰精所致[15-16]。清臟腑熱從清脾胃熱、清瀉心肝之火熱著手，同時現(xiàn)代藥理研究表明,梔子、黃芩、生地黃、柴胡有降膽固醇、三酰甘油的作用；柴胡和黃連能降低血糖,高從容等[17]報道,黃連素能改善高飲食大鼠的胰島素抵抗,使肝糖原合成增加；知母降低血糖的功效主要對四氧嘧啶的作用顯著,能促進(jìn)橫膈、脂肪組織對葡萄糖的攝取,生地黃降血糖作用顯著而持久。

痰瘀互結(jié)是2型糖尿胰島素抵抗的基本病機(jī),2型糖尿胰島素抵抗屬中醫(yī)“消渴”“消癉”范疇,中醫(yī)學(xué)素有“肥人多痰”“久病入絡(luò)”之說,而肥胖是2型糖尿病胰島素抵抗的臨床特征之一,積年纏綿又是2型糖尿病的臨床特點(diǎn),從而成為滋生痰癖的病理基礎(chǔ)[18]?！端貑枴て娌≌摗氛f“此人必數(shù)食甘美而多肥也,肥者令人內(nèi)熱,者令人中滿,故其氣上溢,轉(zhuǎn)為消渴”。《靈樞·五變》曰“怒則氣上逆,胸中積熱,血?dú)馍弦?散皮充肌,血脈不行,轉(zhuǎn)而為熱,熱則消肌膚,故為消癢”。明確指出了消渴與血癖之間的病理關(guān)系。痰瘀在糖尿病的發(fā)生發(fā)展過程中既是一個重要的致病因素,又是一病理產(chǎn)物,屬于“內(nèi)生之毒”的范疇?；敝卦谕},祛痰意在通絡(luò)。通過活血祛疲,化痰通脈，方可使瘀血祛,新血生，健脾益氣,氣盛則血行,使血活絡(luò)通,氣血周流無礙,從而打斷由癖血痰濁所致的惡性循環(huán),使正氣恢復(fù),臟腑器官功能旺盛,肢體得養(yǎng),肌豐肉充，病情緩解[19]。

3.3呂仁和教授中醫(yī)治療糖尿病認(rèn)識呂仁和教授基于《黃帝內(nèi)經(jīng)》中有關(guān)糖尿病的論述，聯(lián)系臨床實(shí)際，提出分期論治消渴病學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，即脾癉期(相當(dāng)于糖尿病前期)、消渴期(糖尿病臨床期)、消癉期(糖尿病并發(fā)癥期)。

糖尿病前期即脾癉期主要病因是“數(shù)食甘美，多而肥也”。呂仁和教授認(rèn)為，脾癉即脾熱，“脾癉”由于“津液在脾”，因而“五氣之溢”，出現(xiàn)“口甘”。脾運(yùn)受傷，脾轉(zhuǎn)輸五谷之氣能力下降，津液停滯在脾，促使脾熱轉(zhuǎn)輸加快，使胃納增加，食欲更加增加，導(dǎo)致肥胖也不斷加重。脾胃有熱、轉(zhuǎn)輸納入加快，從而出現(xiàn)易饑多食、肥胖的惡性循環(huán)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示，糖尿病前期、包括代謝綜合征，發(fā)病的基本因素都有飲食不節(jié)，攝入過多或代謝相對減緩，即絕對或相對的“數(shù)食甘美”。代謝綜合征實(shí)際指個體中多種代謝異常情況集結(jié)存在的現(xiàn)象。其中最常見的代謝異常包括：糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損、高血壓、血脂紊亂、全身或腹部肥胖等。

糖尿病期即消渴期由脾癉期進(jìn)展而來，《素問·靈蘭秘典論》云:“脾胃者，倉廩之官，五味出焉?！薄端貑枴け哉摗吩?“飲食自倍，腸胃乃傷?！本檬确矢屎裎?，脾胃運(yùn)化失職，濕濁內(nèi)生，蘊(yùn)久化熱，更傷脾胃，故水谷之氣不能正常輸布，“其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴”，此期主要病機(jī)為脾胃濕熱或脾胃郁熱，可旁及他臟，故消渴期常用清熱化濕、清解郁熱等治法，常用茵陳、炒山梔，石膏、寒水石或知母等藥。

消癉期為糖尿病發(fā)病的并發(fā)癥期，其發(fā)病與情志異常相關(guān)，主要病機(jī)特點(diǎn)為血瘀、瘀熱，故治療應(yīng)重視活血化瘀，涼血散血，另外“氣為血之帥，氣行則血行”，故在活血基礎(chǔ)上尚應(yīng)重視行氣、調(diào)氣，常用赤芍、牡丹皮，香附、烏藥等對藥[24]。

3.4中醫(yī)藥改善2型糖尿病胰島素抵抗的作用機(jī)制血液循環(huán)中存在胰島素拮抗激素,可在周圍組織對抗胰島素的作用,是糖尿病胰島素抵抗產(chǎn)生的原因之一。熊曼琪等[20]通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)加味桃核承氣湯可抑制胰及胰外組織分泌胰高血糖素,減少肝糖的輸出。孫明友和孫雅芝[21]通過消渴康降糖機(jī)制研究,發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者服用消渴康(人參、黃芪、山藥、山茱萸、黃連、水蛭、鬼箭羽、麥冬)治療后,除對胰島素、C-肽的雙向調(diào)節(jié)和對胰島B細(xì)胞的修復(fù)和增殖作用外,可明顯降低血清胰高血糖素的水平。

胰島素受體缺陷,包括受體數(shù)目的減少和親和力的降低。朱章志等[22]研究發(fā)現(xiàn),2型糖尿病患者紅細(xì)胞胰島素受體存在明顯的缺陷,特點(diǎn)是受體數(shù)目減少,并隨著虛損的加重而逐漸明顯。同時研究顯示,加味桃核承氣湯可使鏈脲佐菌素(STZ)大鼠在血糖下降36%的同時,其肝細(xì)胞高親和力的胰島素受體數(shù)目明顯增加,低親和力的胰島素受體數(shù)目也有所上升。

胰島素與受體結(jié)合后,能否發(fā)揮生物效應(yīng),關(guān)鍵在于機(jī)體是否存在受體后缺陷。陳淑英和李育浩[23]觀察到五子衍宗丸可明顯降低STZ糖尿病大鼠血糖,提高肝糖原含量,促進(jìn)肝糖原恢復(fù)至正常水平,其作用優(yōu)于優(yōu)降糖。認(rèn)為其降糖機(jī)制與增加肝臟細(xì)胞對糖的攝取,加速肝糖原合成有關(guān)。

3.5現(xiàn)代藥理降糖作用研究發(fā)現(xiàn)，中藥能有效地改善胰島素抵抗的患者癥狀，并具有降糖作用。

研究表明，能夠治療糖尿病胰島素抵抗的單味中藥有黃連、黃芩、葛根、大黃、知母、三七、清半夏、黃芪、西洋參、生地黃、水蛭粉、黃柏、天花粉、紅曲、生山楂、地龍、烏梅、石榴皮、五谷蟲、鉤藤等[25]。

黃連中提取的重要成分小檗堿在降低血糖及改善胰島素抵抗方面有很多的研究報道，顯示其療效較確切、機(jī)制較復(fù)雜[26]。鄧曉威等[27]通過對研究黃連及其提取物的文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，黃連素改善胰島素抵抗主要體現(xiàn)在以下幾個方面：改善胰島功能，改善脂類代謝、降低總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白，抑制線粒體，激活A(yù)MPK信號通路，調(diào)節(jié)糖脂代謝靶器官的轉(zhuǎn)錄因子等。

生地黃水提液的作用主要體現(xiàn)在調(diào)節(jié)自身葡萄糖平衡；其有效成分低聚糖具有降血糖、改善胰島素抵抗、抗炎及抗氧化等作用；生地黃中標(biāo)志性成分是梓醇，有報道梓醇能通過提高葡萄糖的利用率來降低血糖，并可提高血清高密度脂蛋白的含量、降低膽固醇及血脂水平,表明其對糖尿病及其并發(fā)癥具有一定的治療和預(yù)防作用[28]。

知母的根莖含多種如知母皂苷、知母多糖、黏液質(zhì)、煙酸、多種金屬元素等化學(xué)成分，其中以皂苷為主。有研究發(fā)現(xiàn)，知母皂苷能顯著的降低四氧嘧啶的糖尿病小鼠的血糖，促進(jìn)已經(jīng)損傷的B細(xì)胞修復(fù)和再生可能是其作用機(jī)制，增強(qiáng)了胰島素的分泌功能，另外其化學(xué)成分可以增強(qiáng)胰島素對外周組織的敏感性，從而達(dá)到降血糖的目的[29]。

3.6中醫(yī)與胰島素抵抗之間的關(guān)系在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn),隨著人們生活水平的提高,多食肥甘、飲食不節(jié)、運(yùn)動減少,可致氣機(jī)不暢,氣化失常,痰濕內(nèi)生,易見體形肥胖,久而致先天腎氣遏而不發(fā),后天脾氣升運(yùn)受阻,清化力弱,終則出現(xiàn)真氣不足,氣化失調(diào),精、氣、血、津液代謝失調(diào),造成糖脂代謝紊亂,而發(fā)生糖尿病[30]。孫剛[31]研究證實(shí),痰濁證患者存在明顯的糖、脂代謝紊亂,其INS敏感性下降,存在IR。由于存在IR,可導(dǎo)致或加重糖脂代謝,而造成血液呈濃稠黏滯的高凝狀態(tài),表明糖、脂代謝紊亂是痰濁證患者重要的臨床病理生理學(xué)基礎(chǔ)。劉承琴和趙建群[32]認(rèn)為,脾虛濕盛是IR的病理基礎(chǔ)。肥胖是2型糖尿病IR的臨床特征之一,而肥胖乃脾虛聚濕生痰轉(zhuǎn)為的脂膏。由于體內(nèi)脂肪堆積,使機(jī)體對INS不敏感,出現(xiàn)高INS血癥,肌肉和其他組織對葡萄糖的利用率降低,發(fā)展為糖耐量異常;同時脂毒性和糖毒性也可影響B(tài)細(xì)胞功能,造成胰島分泌功能障礙,最后發(fā)展成糖尿病。

3.7本研究的局限性Meta分析及循證醫(yī)學(xué)研究對納入的研究要求較高，要求高質(zhì)量、大樣本的RCTs，但本Meta分析納入16篇文獻(xiàn)[11-26]多數(shù)為低質(zhì)量研究，文獻(xiàn)均提及“隨機(jī)”，其中1篇[21]提到采用隨機(jī)數(shù)字表法，其余文獻(xiàn)只提到隨機(jī)，但未詳細(xì)說明隨機(jī)序列產(chǎn)生的方法。其中2篇提到使用單盲法[17,22]，其余文獻(xiàn)文獻(xiàn)均未描述分配方案的隱藏及盲法，所有文獻(xiàn)均未提到基金資助。僅1篇樣本量為100，其余樣本量在21～70不等。所以我們還需要來自更多設(shè)計合理、執(zhí)行嚴(yán)格、大樣本、多中心、隨機(jī)、雙盲、對照的高質(zhì)量臨床研究來佐證這一結(jié)論。

4　問題與展望

IR是2型糖尿病發(fā)病的主要機(jī)制，并且貫穿于2型糖尿病發(fā)病的全過程，近年來研究發(fā)現(xiàn)HOMA-IR、ISI可作為評估糖尿病IR的簡單而公認(rèn)的方法，目前提升胰島素敏感性的西藥不良反應(yīng)發(fā)生率高，甚至有明顯肝毒性，臨床上多應(yīng)用雙胍類和噻唑烷二酮類藥物改善外周組織的胰島素敏感性,減輕胰島素抵抗。雙胍類藥物主要使用二甲雙胍。雖然二甲雙胍被糖尿病指南定為一線降糖藥物,但因其常見的胃腸道反應(yīng)及諸多禁忌證,臨床使用受到限制。噻唑烷二酮類藥物主要為羅格列酮和吡格列酮,其常見的不良反應(yīng)有水腫和液體潴留;此外,兩者均與充血性心力衰竭的發(fā)生有關(guān),鑒于中藥的整體調(diào)節(jié)、多途徑、多靶點(diǎn)等綜合作用優(yōu)勢，而沒有類似于西藥的不良反應(yīng)，為降低糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生率及死亡率提供新的思路及治療方法。發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在改善IR方面有著廣闊的前景，引起很多關(guān)注。西藥同中藥制劑一起服用，不但可以增加療效，而且能有效降低不良反應(yīng)。但目前臨床上尚且沒有統(tǒng)一的辨證標(biāo)準(zhǔn)，為未來在用中醫(yī)藥治療2型糖尿病胰島素抵抗方面需要更多更深入的研究。

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