血塞通軟膠囊聯(lián)合比索洛爾治療2型糖尿病合并左室舒張功能減退的療效及對(duì)血液流變學(xué)、血小板參數(shù)的影響

操炎慶，嚴(yán)　宇，錢(qián)立軍

(新華醫(yī)療集團(tuán)新華醫(yī)院，安徽 淮南 232052)

糖尿病是臨床最常見(jiàn)的危害人類身體健康的內(nèi)分泌疾病，亦是臨床最常見(jiàn)的心血管疾病獨(dú)立危險(xiǎn)因素。糖尿病能夠引起多種靶器官損害(心、腎、腦等)，有25.5%～55.4%糖尿病患者可伴有不同程度的心臟結(jié)構(gòu)和功能的異常，其中以左室舒張功能減退(或不全)最為常見(jiàn)[1-2]。而左室舒張功能減退與患者運(yùn)動(dòng)耐力降低以及患者遠(yuǎn)期死亡率呈正相關(guān)，亦是心血管不良事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[3]。因此，合并有左室舒張功能減退的糖尿病患者亦被認(rèn)為是心血管疾病高危群體，如何對(duì)此類患者進(jìn)行早期干預(yù)治療，改善患者左室舒張功能，提高患者運(yùn)動(dòng)耐力已經(jīng)受到臨床的高度關(guān)注。比索洛爾作為一種高選擇性β受體阻滯劑，具有良好的心臟保護(hù)效應(yīng)，但單用該藥治療心功能不全不能完全獲得滿意的效果[4]。近些年，隨著中醫(yī)藥理論的發(fā)展完善，在西醫(yī)基礎(chǔ)上采用中藥制劑治療糖尿病以及各種心血管疾病逐漸受到臨床醫(yī)師的青睞。本研究觀察了血塞通軟膠囊聯(lián)合比索洛爾治療2型糖尿病合并左室舒張功能減退的療效及對(duì)血液流變學(xué)、血小板參數(shù)的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選取我院2014年6月—2016年12月收治的130例2型糖尿病合并左室舒張功能減退患者為研究對(duì)象，2型糖尿病診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)制定的《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)》[5]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；左室舒張功能減退診斷參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》[6]：多普勒超聲心動(dòng)圖指標(biāo)E波峰值流速/A波峰值流速(E/A)<1，且左室射血分?jǐn)?shù)正常(>50%)?；颊呔炇鹬橥鈺?shū)。排除1型糖尿病患者，嚴(yán)重的肝、腎功能不全者，妊娠期及哺乳期患者，惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病、心臟瓣膜病、先天性心臟病、心包疾病、各類心肌病、血液系統(tǒng)疾病、感染性疾病者。將130例患者隨機(jī)分為2組：觀察組65例，男39例，女26例；年齡48～68(55.2±6.8)歲；糖尿病病程5～10(6.0±1.2)年。對(duì)照組65例，男40例，女25例；年齡48～69(55.7±8.0)歲；糖尿病病程4～11(6.3±1.0)年。2組一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法2組均給予常規(guī)治療，包括低鹽低脂低糖飲食，控制相關(guān)危險(xiǎn)因素(戒煙戒酒、調(diào)整血糖、血脂、血壓)，給予鹽酸二甲雙胍(500 mg/次，3次/d)控制血糖，如血糖控制不滿意，則給予胰島素皮下注射治療。對(duì)照組在以上治療基礎(chǔ)上給予富馬酸比索洛爾(德國(guó)默克公司生產(chǎn))2.5 mg/d口服，每周調(diào)整1次劑量(增加2.5 mg)，最大劑量為10 mg/d，治療時(shí)注意監(jiān)測(cè)心率，如果心率<55次/min，則適量減量；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予血塞通軟膠囊(昆明圣火制藥)口服，2粒/次，3次/d。2組療程均為12周。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1血糖指標(biāo)觀察2組治療前后空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c) 和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)水平。

1.3.2心電圖、血清學(xué)及多普勒超聲心動(dòng)圖相關(guān)指標(biāo)記錄2組治療前后心電圖、血清學(xué)及多普勒超聲心動(dòng)圖相關(guān)指標(biāo)變化情況，包括心電圖T波峰-T波末間期(Tp-Te)、校正的Tp-Te間期(Tp-Tec)，檢測(cè)由24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查(Holter)確定(采用康泰公司生產(chǎn)的TCL4000型的動(dòng)態(tài)心電圖分析儀)；采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)血清BNP水平；采用飛利浦IE33型心臟超聲診斷儀檢測(cè)舒張功能相關(guān)指標(biāo)：E波峰值流速/A波峰值流速(E/A)、E峰減速時(shí)間(EDT)、左室容舒張時(shí)間(IVRT)，E波峰值流速與舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)運(yùn)動(dòng)速度(E’)比值(E/E’)。

1.3.3運(yùn)動(dòng)耐力治療前后采用6 min步行試驗(yàn)(6MWT)評(píng)定患者的運(yùn)動(dòng)耐力，參照指南[7]并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)[8]確定患者6MWD 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，I級(jí)(運(yùn)動(dòng)耐力基本正常)：6MWD≥400 m；J級(jí)(輕度運(yùn)動(dòng)耐力受損)：6MWD為325～399.9 m；K級(jí)(中度運(yùn)動(dòng)耐力受損)：6MWD為250～324.9 m；L級(jí)(重度運(yùn)動(dòng)耐力受損)：6MWD<250 m。

1.3.4血液流變學(xué)及血小板參數(shù)治療前后檢測(cè)患者血液流變學(xué)及血小板參數(shù)相關(guān)指標(biāo)，血液流變學(xué)指標(biāo)包括全血黏度(高、中、低切)、血漿黏度及紅細(xì)胞聚集指數(shù)，采用國(guó)產(chǎn)PrecilLBY-N7500B全自動(dòng)血液流變學(xué)分析儀檢測(cè)；血小板參數(shù)包括血小板壓積(PCT)、血小板大細(xì)胞比率(P-LCR)、血小板分布寬度(PDW)、比血小板平均體積(MPV)，采用日本Sysmex XT-1800i全自動(dòng)血球分析儀檢測(cè)。

2　結(jié)　　果

2.12組治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)比較治療后2組FPG、2hPG、HbA1c和HOMA-IR均顯著改善(P均<0.05)，觀察組改善情況均優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

表1　2組治療前后血糖相關(guān)指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后心電指標(biāo)、血清BNP、多普勒超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較治療后2組心電圖中Tp-Te、Tp-Tec，血清BNP，多普勒超聲心動(dòng)圖指標(biāo)E/A、IVRT、EDT、E/E’均顯著改善(P均<0.05)，觀察組改善情況均優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

表2　2組治療前后心電指標(biāo)、血清BNP、多普勒超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后6MWT比較治療后2組6MWT分級(jí)、6MWT距離均有顯著改善(P均<0.05)，且觀察組改善情況顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3　2組治療前后6MWT比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.42組治療前后血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較治療后觀察組全血黏度(高、中、低切)、血漿黏度及紅細(xì)胞聚集指數(shù)均顯著降低(P均<0.05)，而對(duì)照組則無(wú)顯著變化(P均>0.05)，觀察組上述指標(biāo)均低于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

表4　2組治療前后血液流變學(xué)相關(guān)指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05

2.52組治療前后血小板參數(shù)相關(guān)指標(biāo)比較觀察組治療后血小板參數(shù)如Plt、PCT、PDW、MPV、P-LCR均顯著改善(P均<0.05)，而對(duì)照組則無(wú)顯著變化(P均>0.05)，觀察組上述指標(biāo)均顯著優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表5。

表5　2組治療前后血小板參數(shù)相關(guān)指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

3　討　　論

相關(guān)研究表明，左室舒張功能減退或不全是2 型糖尿病心臟受損的早期表現(xiàn)[1-2]。左室舒張能力是反映心功能的較為敏感的指標(biāo)，由于糖尿病患者長(zhǎng)期的血糖代謝異常，大量糖代謝毒性物質(zhì)、氧自由基等能夠直接損傷心臟組織(表現(xiàn)為心肌纖維化、左室重構(gòu)、心肌凋亡，電生理異常等)，其發(fā)生常早于左室收縮功能受損[9-10]。目前，評(píng)價(jià)左室功能減退或不全的常用手段為心電學(xué)、血清學(xué)以及多普勒超聲心動(dòng)圖等檢查。心電圖中Tp-Te、Tp-Tec反映了心室除極、復(fù)極的電生理過(guò)程，由于糖代謝紊亂引起的心肌纖維化，導(dǎo)致心肌電生理異常，引起Tp-Te、Tp-Tec顯著增高，造成左室壁舒張功能不協(xié)調(diào)性，引起舒張功能降低[11]。血清BNP則是一種評(píng)價(jià)心臟功能的常用的神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物，與收縮性心力衰竭患者心功能密切相關(guān)；但是BNP在早期左室舒張功能降低的患者中亦有一定程度的升高，且與反映左室舒張功能指標(biāo)的A/E呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)[12]。多普勒超聲心動(dòng)圖檢查則是最重要的直接評(píng)價(jià)心功能狀態(tài)的手段[13]，E/A、IVRT、EDT、E/E’是常用的指標(biāo)，其中前者為金標(biāo)準(zhǔn)，后三者則為敏感性較高的輔助指標(biāo)。由于糖尿病造成的心肌纖維化，左室重構(gòu)以及電生理異常，引起室壁僵硬，左室順應(yīng)性減低，左室收縮后松弛能力降低，左室充盈功能降低，充盈時(shí)間減少，導(dǎo)致E/A、IVRT、EDT顯著降低，E/E’顯著增高[14]。隨著糖尿病的發(fā)展，心肌損傷程度及左室舒張功能的不斷降低，患者重要臟器可出現(xiàn)一定程度的供血供氧不足，可對(duì)運(yùn)動(dòng)耐力產(chǎn)生不利影響。6MWD是美國(guó)胸科協(xié)會(huì)2002年制定的評(píng)估心肺功能及運(yùn)動(dòng)耐力的工具，是一種簡(jiǎn)便的檢查手段，廣泛應(yīng)用在臨床當(dāng)中。既往6MWD多應(yīng)用于心力衰竭患者的心功能分級(jí)以及運(yùn)動(dòng)耐力，近些年6MWD已經(jīng)逐漸應(yīng)用在評(píng)價(jià)射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭患者運(yùn)動(dòng)耐力及左室舒張功能、糖尿病運(yùn)動(dòng)干預(yù)效果的評(píng)價(jià)當(dāng)中[8，15]。

相關(guān)研究表明，2型糖尿病患者由于糖脂代謝紊亂、炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損等常表現(xiàn)出一定程度的高凝狀態(tài)(血栓前狀態(tài))[16-17]，表現(xiàn)為血小板激活，黏附聚集功能增強(qiáng)，紅細(xì)胞變形能力減弱，內(nèi)源性凝血功能激活，血液黏稠度顯著增高，導(dǎo)致微循環(huán)障礙，加重心肌細(xì)胞缺血損傷，還能夠加重心臟后負(fù)荷，引起舒張功能不全[18]。全血黏度(高、中、低切)、血漿黏度及紅細(xì)胞聚集指數(shù)是最常見(jiàn)的反映機(jī)體血液流變學(xué)的指標(biāo)，亦是反映機(jī)體微循環(huán)功能的重要參數(shù)。Plt、PCT、PDW、MPV、P-LCR均是重要的血小板參數(shù)，當(dāng)血小板激活后，其活化功能增強(qiáng)，加之炎性反應(yīng)刺激造血系統(tǒng)釋放大量體積較大的新生血小板，可出現(xiàn)一系列異常變化[17]。

比索洛爾是一種高選擇性β受體阻滯劑，具有減慢心率和減慢心肌耗氧量，減輕心肌收縮力以及心臟后負(fù)荷，抑制交感神經(jīng)活性，提高左室順應(yīng)性，對(duì)抗兒茶酚胺類活性物質(zhì)對(duì)心臟的直接毒性的作用。既往關(guān)于比索洛爾治療的報(bào)道主要體現(xiàn)在其干預(yù)收縮性心力衰竭(LVEF<50%)方面，在改善心衰患者左室收縮功能，縮小左室內(nèi)徑，緩解臨床癥狀(胸悶、氣短、水腫)，提高遠(yuǎn)期預(yù)后，降低病死率方面具有重要價(jià)值。近些年的研究報(bào)道顯示，比索洛爾在改善左室舒張功能不全方面亦具有重要作用，尤其在改善伴有糖尿病的心血管疾病等高?；颊哳A(yù)后方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用[19-20]。且作為一種高選擇性β受體阻滯劑，不會(huì)增加糖脂代謝紊亂紊亂程度，還能夠通過(guò)抑制交感神經(jīng)活性，保護(hù)胰島細(xì)胞，改善胰島素抵抗。比索洛爾改善左室舒張功能的機(jī)制可能包括[4，19]：①減慢心率，改善左室順應(yīng)性，增強(qiáng)舒張期松弛，延長(zhǎng)左室充盈時(shí)間；②降低收縮壓，減輕心臟后負(fù)荷，改善心肌耗氧量，提高心臟的力學(xué)性能；③阻斷交感神經(jīng)活性，改善心肌缺血，抑制心肌細(xì)胞內(nèi)該超載，提高左室舒縮的協(xié)調(diào)性，此外，還能夠通過(guò)阻斷兒茶酚胺的釋放，促進(jìn)心室除極、復(fù)極電生理恢復(fù)平衡，加速心肌去極化不均一性，提高心臟舒縮的一致性；④阻斷腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活，抑制心室重構(gòu)，改善左室舒張的不協(xié)調(diào)性。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為糖尿病屬于“消渴病”的范疇，但依據(jù)其機(jī)體病理生理特點(diǎn)，認(rèn)為“氣虛血滯，瘀血內(nèi)阻”是其基本病機(jī)?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家亦指出，糖尿病患者機(jī)體糖代謝毒物蓄積，引起血液運(yùn)行不暢，血瘀阻絡(luò)，引起臟器供血受損。而瘀血阻滯反之可加重機(jī)體氣血?dú)膺\(yùn)行障礙，降低能量代謝分解效率，導(dǎo)致糖脂堆積，加重病情。由此可見(jiàn)“瘀血癥”是其發(fā)病以及靶器官損傷的重要環(huán)節(jié)。鑒于以上中醫(yī)理論，本研究采用了血塞通軟膠囊治療，該藥的主要活性成分為三七總皂苷，具有顯著通脈舒絡(luò)、活血化瘀功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，三七總皂苷能夠通過(guò)抑制腎臟炎性因子，調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)，顯著改善糖尿病大鼠的胰島素抵抗，增加胰島素敏感性；還能夠擴(kuò)張血管，增加組織血供，降低心臟后負(fù)荷，減少心肌耗氧量，減輕氧自由基對(duì)心肌細(xì)胞的脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，具有顯著的心臟保護(hù)效應(yīng)[21]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，三七總皂苷還能夠抑制炎性反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，減輕心肌缺血-再灌注損傷，減輕心肌梗死后大鼠心臟內(nèi)Ⅰ、Ⅲ型膠原表達(dá)，抑制心肌纖維及左室重構(gòu)[22]。此外，三七總皂苷還能夠抑制血小板激活，降低血漿纖維蛋白原含量及血液黏稠度，改善血液流變學(xué)及微循環(huán)[23]。

本研究結(jié)果顯示，2組治療后FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR、心電指標(biāo)、血清BNP、多普勒超聲心動(dòng)圖指標(biāo)、6MWT均顯著改善，且觀察組改善情況優(yōu)于對(duì)照組；觀察組治療后的血液流變學(xué)及血小板參數(shù)均有顯著改善，對(duì)照組則無(wú)顯著變化，觀察組上述指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對(duì)照組。提示比索洛爾聯(lián)合血塞通軟膠囊能夠發(fā)揮協(xié)同作用，取長(zhǎng)補(bǔ)短，能夠顯著顯著改善患者糖代謝異常及左室舒張功能，提高運(yùn)動(dòng)耐力，其機(jī)制可能與降低血液黏稠度，改善血流動(dòng)力學(xué)，抑制血小板激活有關(guān)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]唐建東,李清楚,任健,等. 2型糖尿病患者左室舒張功能減退相關(guān)臨床影響因素分析[J]. 現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2014,41(24):4515-4517

[2]石明霞,潘偉江. 老年2型糖尿病患者紅細(xì)胞分布寬度與左室舒張功能減退的相關(guān)性分析[J]. 現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué),2015,27(12):1627-1629

[3]烏仁陶古斯,鄒良茹. 高血壓合并糖尿病患者左室舒張功能減退的治療分析[J/CD]. 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)電子雜志,2016,3(5):43

[4]肖國(guó)輝,梁荷華. 比索洛爾對(duì)高血壓合并糖尿病患者左室舒張功能的影響[J]. 江西醫(yī)藥,2013,48(4):346-347

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì). 中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)[J]. 中國(guó)糖尿病雜志,2014,22(8):后插2-后插42

[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì),中華心血管病雜志編輯委員會(huì). 中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014[J]. 中華心血管病雜志,2014,42(2):98-122

[7]AST Committee on Proficiency Standards for Clinical Pulmonary F-unction Laboratories. AST statement:guidelines for the six-minute walk test[J]. Am J Rerpir Crit Care Med,2002,166(1):11-117

[8]王玉華,鄒積豐,王凡，等. 12分鐘步行試驗(yàn)對(duì)糖尿病運(yùn)動(dòng)干預(yù)效果的評(píng)價(jià)[J]. 預(yù)防醫(yī)學(xué)論壇,2008,14(9):769-770

[9]鄧國(guó)南,甘培州,謝夏南. 2型糖尿病患者心臟結(jié)構(gòu)和功能變化及相關(guān)危險(xiǎn)因素分析[J]. 現(xiàn)代醫(yī)院,2014,14(8):27-29

[10] 姚志,徐援,王廣,等. 糖化血紅蛋白對(duì)糖尿病患者心臟結(jié)構(gòu)和功能的影響[J]. 疑難病雜志,2013,12(11):835-837

[11] 李蕾. Tp-Te間期與左室舒張功能相關(guān)性的研究[D]. 蘇州：蘇州大學(xué),2013

[12] 楊立東. B型鈉尿肽水平與左室舒張功能不全的相關(guān)性研究[D]. 天津：天津醫(yī)科大學(xué),2015

[13] 王一灑,袁建軍,魏常華,等. 超聲心動(dòng)圖對(duì)無(wú)明顯癥狀的2型糖尿病患者早期左心室功能減退的評(píng)估[J]. 中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2016,11(26):15-16

[14] 張會(huì)欣,劉書(shū)哲,李印肖,等. 多普勒超聲對(duì)糖尿病患者左心室結(jié)構(gòu)與功能的臨床評(píng)價(jià)分析[J]. 臨床合理用藥雜志,2015,8(2A):132-133

[15] 董兆強(qiáng),郭靜,蔣衛(wèi)東,等. 6分鐘步行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭患者運(yùn)動(dòng)耐力及左室舒張功能的影響[J]. 中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志,2013,35(1):17-20

[16] 張昆,馮飛. 不同降糖方案對(duì)2型糖尿病患者血清炎癥因子及血液高凝狀態(tài)的影響[J]. 海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2016,22(21):2637-2640

[17] 鐘宏文,劉江梅,朱麗康,等. 2型糖尿病血小板參數(shù)、凝血功能及血液流變學(xué)相關(guān)性研究[J]. 實(shí)驗(yàn)與檢驗(yàn)醫(yī)學(xué),2016,34(3):354-357

[18] 郭佳佳,胡松,趙鵬飛,等. 老年高血壓患者血栓前狀態(tài)與左室舒張功能減退的相關(guān)性研究[J]. 中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2014,17(31):3704-3707

[19] 王憲娟. 比索洛爾治療糖尿病并發(fā)缺血性心肌病的臨床療效觀察[J]. 臨床合理用藥雜志,2016,9(8):43-44

[20] 李艷芳. 2013年歐洲心臟病學(xué)會(huì)穩(wěn)定性冠心病及心血管病伴糖尿病指南解讀[J]. 中華老年心腦血管病雜志,2014,16(2):221

[21] 王衛(wèi)娜. 三七總皂苷對(duì)糖尿病大鼠腎臟相關(guān)炎癥因子的影響[J]. 中醫(yī)研究,2016,29(2):73-74

[22] 聶丹,孫紅丹,時(shí)召平,等. 丹皮酚、三七總皂苷組方對(duì)急性心肌梗死大鼠心臟內(nèi)Ⅰ、Ⅲ型膠原表達(dá)的影響[J]. 天津醫(yī)藥,2016,44(8):955-958

[23] 毛長(zhǎng)智,黃蓓,庾志斌,等. 三七總皂苷對(duì)糖尿病大鼠血脂和血液流變學(xué)影響研究[J]. 中國(guó)藥師,2011,14(8):1094-1095