非糖尿病腦梗死患者血清25-羥維生素D水平與腦血管狹窄的相關(guān)性

熊　益,雷　晶,蔣　森,張華雄,平亞霜,張小寧

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,烏魯木齊　830000;*通訊作者,E-mail:ZXN-1960@163.com)

卒中是以突然發(fā)病、迅速出現(xiàn)局限性或彌散性腦功能缺損為特征的腦血管病,其中缺血性腦卒中已超過惡性腫瘤成為第一位死因[1]。動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄是缺血性卒中的一個(gè)重要致病因素[1],臨床上大部分腦梗死患者可能伴有腦血管狹窄,考慮到糖尿病患者機(jī)體各因素對認(rèn)知功能[2]、血管、血液學(xué)指標(biāo)影響較大,本研究致力于探討不伴糖尿病腦梗死患者25-羥維生素D水平等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)與腦血管狹窄的相關(guān)性,了解腦血管狹窄發(fā)生的危險(xiǎn)因素,為缺血性卒中的防治提供理論依據(jù)。

1　資料和方法

1.1　研究對象

1.1.1研究對象選擇選擇2016-12～2017-06在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院并完善頭部MRI或頭部CT確診的非糖尿病急性及慢性腦梗死患者425例,其中男性255例,女性170例,平均年齡(63.19±10.07)歲,全部入選病例均符合2015版中國腦血管疾病分類制定診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)頭頸部CTA或DSA結(jié)果將無腦血管狹窄者280例作為對照組,另145例據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果分為輕中度血管狹窄組(狹窄程度為<69%狹窄)、重度血管狹窄或閉塞組(≥70%或100%狹窄)兩組。本研究征得所有研究對象的知情同意,并經(jīng)本院倫理委員會(huì)討論通過。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)入院前既往臨床確診的糖尿病患者(空腹血糖≥7.0 mmol/L);合并嚴(yán)重心、腎、肺部疾病、甲狀腺、惡性腫瘤、感染性代謝性疾病、免疫性結(jié)締組織病、甲狀旁腺、血液系統(tǒng)疾病等患者;完全臥床未正常接觸陽光照射者;近3月服用鈣片者;抑郁、焦慮者或服用精神類藥物者。

1.1.3兩組患者一般資料所有被研究者均在入院后記錄詳細(xì)病史,體格檢查及初步診斷。采集患者年齡、性別、民族、吸煙、高血壓等一般資料,并完成蒙特利爾認(rèn)知量北京版(MoCA量表)、抑郁、焦慮量表得分。所有采集過程均由神經(jīng)內(nèi)科專科醫(yī)師負(fù)責(zé)。

1.2　檢查方法

所有研究對象于入院次日清晨采集空腹靜脈血,立即送檢本院檢驗(yàn)科,測定血清25-羥維生素D、纖維蛋白原、血鈣、血糖、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶,并留取清晨清潔中段尿,測定尿微量白蛋白。

研究對象于住院期間在行頭頸部CTA檢查或經(jīng)全腦血管造影術(shù)檢查,了解研究對象有無腦血管狹窄。腦血管狹窄的判定標(biāo)準(zhǔn)按照北美癥狀性頸動(dòng)脈切除試驗(yàn)者(NASCET)的[3]狹窄率測量公式計(jì)算狹窄程度,如果同一血管有多處狹窄、顱內(nèi)外同時(shí)有血管狹窄或者左右兩側(cè)血管都存在狹窄,則取狹窄最嚴(yán)重處作為分析標(biāo)準(zhǔn),由于臨床輕度狹窄(<30%)較為少見,病例數(shù)較少,本研究以狹窄率70%為界限,根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果將腦血管狹窄程度劃分為:輕中度血管狹窄組(狹窄率小于70%),重度血管狹窄或閉塞組(狹窄率70%和70%-100%);比較兩組與無血管狹窄組25-羥維生素D水平等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),分析狹窄程度與25-羥維生素D水平等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之間的相關(guān)性。

1.3　統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2　結(jié)果

2.1　一般臨床資料

無血管狹窄組、輕中度血管狹窄組、重度血管狹窄或閉塞組在年齡、性別、民族、吸煙、高血壓方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。重度血管狹窄組的空腹血糖值為(7.26±3.72)mmol/L。重度血管狹窄組急性腦梗死有39例(52.7%),輕中度血管狹窄組22例(30.9%),無血管狹窄組100例(35.7%),三組間急性腦梗死發(fā)生存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=8.901,P=0.012)。

表1無血管狹窄與不同狹窄程度組患者一般資料比較

Table1Comparisonofgeneraldatabetweenpatientswithdifferentdegreesofstenosis

組別n年齡(歲)男/女(例)漢/維族(例)吸煙[例(%)]高血壓[例(%)]急性腦梗死[例(%)]無血管狹窄組28062.44±10.10165/115213/67100(35.7)170(60.7)100(35.7)輕中度血管狹窄組7165.72±10.4845/2659/1220(28.2)46(64.8)22(30.9)重度血管狹窄或閉塞組7463.62±9.2345/2953/2124(32.4)47(63.5)39(52.7) χ2/Z5.5010.4922.7251.5230.5008.901 P0.0640.7820.2560.4670.7790.012

2.2　實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

三組間血清25-羥維生素D、尿微量白蛋白、纖維蛋白原、血糖、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、MoCA量表得分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見表2)。無狹窄組及各狹窄組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)之間非參數(shù)檢驗(yàn)比較,可知血清25-羥維生素D在無狹窄與輕中度狹窄組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),輕中度狹窄組與重度狹窄組、無狹窄組與重度狹窄組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。尿微量白蛋白在三組間兩兩比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。纖維蛋白原、血糖、高密度脂蛋白、MoCA量表得分在無狹窄組與輕中度狹窄組、重度狹窄組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2)。

表2無血管狹窄組(對照組)與不同血管狹窄程度實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測比較結(jié)果

Table2Comparisonoflaboratorydatabetweenpatientswithdifferentdegreesofstenosis

組別25-羥維生素D(mmol/L)尿微量白蛋白(mg/L)纖維蛋白原(g/L)血鈣(mmol/L)血糖(mmol/L)無血管狹窄組32.82±16.298.13±18.033.27±0.582.23±0.115.59±1.70輕中度血管狹窄組31.89±17.8723.08±45.80a3.53±0.53a2.23±0.076.57±2.49a重度狹窄或閉塞組22.41±14.96ab19.65±37.98ab3.56±0.56a2.25±0.157.26±3.72a Z21.64128.39719.2801.11030.050 P<0.001<0.001<0.0010.574<0.001 組別高密度脂蛋白(mmol/L)低密度脂蛋白(mmol/L)甘油三酯(mmol/L)MoCA(分)γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(U/L)無血管狹窄組1.14±0.452.73±0.901.63±0.8625.49±4.1428.30±17.23輕中度血管狹窄組1.02±0.26a2.84±0.891.65±0.6822.87±4.88a28.86±19.63重度狹窄或閉塞組1.04±0.42a2.28±0.89ab1.96±0.87a24.26±3.19a42.81±40.06ab Z12.34618.17511.98037.98017.210 P0.020<0.0010.003<0.001<0.001

與無血管狹窄組比較,aP<0.05,與輕中度血管狹窄組比較,bP<0.05

2.3　腦血管狹窄二元Logistic回歸分析

Logistic回歸分析結(jié)果顯示高齡、尿微量白蛋白、纖維蛋白原、空腹血糖、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶是腦血管狹窄的危險(xiǎn)因素。25-羥維生素D、高密度脂蛋白、吸煙是腦血管狹窄的保護(hù)性因素(見表3)。

表3腦血管狹窄與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性分析

Table3Correlationofcerebralvascularstenosiswithlaboratoryindicators

相關(guān)因素BSEWaldPOR95%置信區(qū)間下限上限 年齡0.280.0125.1940.0231.0281.0041.053 吸煙-0.5250.2673.8750.0490.5910.3510.998 高血壓0.3660.2502.1440.1431.4420.8832.353 25-羥維生素D-0.0200.0086.8450.0090.9800.9650.995 尿微量白蛋白0.0140.0059.4230.0021.0141.0051.023 纖維蛋白原0.5450.1868.5720.0031.7251.1982.485 空腹血糖0.2060.05514.1630.0001.2281.1041.367 高密度脂蛋白-0.7140.3534.0960.0430.4900.2450.978 低密度脂蛋白-0.2630.1353.8180.0510.7690.5901.001 三酰甘油0.1540.1451.1220.2901.1660.8781.549 γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶0.0120.0064.1610.0411.0121.0001.025

3　討論

維生素D是1920年人類與抗佝僂病的斗爭而發(fā)現(xiàn)的,是一種脂溶性的類固醇激素,主要有麥角鈣化醇(VD2)、膽鈣化醇(VD3)。與人類健康關(guān)系最密切的是VD2和VD3[4],人體儲存的無活性維生素D3原在太陽紫外線照射下可轉(zhuǎn)變成維生素D3,人體維生素D3在肝臟羥化成25-OH-D3,然后在腎臟又進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成1,25-(OH)2D3,1,25-(OH)2D3是維生素D的活性形式,且具有調(diào)節(jié)血鈣水平及影響細(xì)胞分化的功能。近年來證據(jù)證明其與人類身心健康關(guān)系緊密。目前國內(nèi)外研究認(rèn)為其與神經(jīng)系統(tǒng)[5]等關(guān)系密切。

本研究中非糖尿病的腦梗死患者重度血管狹窄組的空腹血糖值為(7.26±3.72)mmol/L,其水平超過正常成年人空腹血糖值。本研究顯示，重度血管狹窄組急性腦梗死有39例(52.7%),輕中度血管狹窄組22例(30.9%),無血管狹窄組100例(35.7%),三組間急性腦梗死發(fā)生存在差異(χ2=8.901,P=0.012);重度血管狹窄組急性缺血性卒中所占比例均大于另外兩組,其空腹血糖高考慮可能為急性腦梗死的應(yīng)急性血糖升高導(dǎo)致。

香港的一項(xiàng)研究證明低水平維生素D可增加患者腦血管病的風(fēng)險(xiǎn)[6]。Katharina等[7]研究表明腦血管疾病的患者維生素D缺乏的風(fēng)險(xiǎn)較高。本研究非糖尿病腦梗死患者25-羥維生素D平均值為(30.85±16.77)mmol/L,低于正常成人50 mmol/L,其機(jī)制可能是維生素D參與血管內(nèi)皮細(xì)胞的病理生理學(xué)過程,間接導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管狹窄引起缺血性腦卒中有關(guān)。另外與老年人戶外活動(dòng)減少、陽光照射不足、胃腸吸收減少等導(dǎo)致了活性維生素D合成顯著減少,導(dǎo)致其維生素D缺乏有關(guān)。一項(xiàng)前瞻性研究表明低維生素D水平與中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)有輕微關(guān)系[8]。一項(xiàng)大樣本的薈萃分析表明嚴(yán)重缺乏維生素D者(<25 mmol/L)發(fā)生缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)是正常者(≥75 mmol/L)的1.36倍[9]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明1,25-羥維生素D對局灶性腦缺血損傷有劑量依賴性,隨著劑量增加,假手術(shù)組和局灶性缺血腦損傷模型組神經(jīng)行為評分和腦梗死面積逐漸降低[10],該研究提示維生素D水平與腦缺血存在一定相關(guān)性。

維生素D受體擁有廣泛的組織分布包括血管壁,且維生素D代謝產(chǎn)物在血栓形成方面存在一定影響[11],血清維生素D2濃度與血管內(nèi)皮功能呈正相關(guān)[12],維生素D通過減少血管內(nèi)皮黏附分子,增加一氧化氮合成酶活性及抗感染作用保護(hù)血管內(nèi)皮。這表明它可能在動(dòng)脈疾病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。

血管內(nèi)皮細(xì)胞是血管壁內(nèi)膜的組成部分,血管內(nèi)皮因機(jī)體內(nèi)外環(huán)境改變、各種理化因素刺激而引起血管內(nèi)皮損害,血液中所攜帶的脂質(zhì)易滲入血管內(nèi)膜,損傷血管內(nèi)皮,且單核細(xì)胞、吞噬細(xì)胞、血小板易附著于血管壁,導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)改變,有可能形成動(dòng)脈血栓,并沉積在血管壁,引起血管內(nèi)壁局限性狹窄;另外氧化低密度脂蛋白通過巨噬細(xì)胞表面清道夫受體進(jìn)入巨噬細(xì)胞,演變?yōu)榕菽?xì)胞,最終演變?yōu)橹鄻影邏K附著于血管壁,引起血管狹窄或者堵塞。故維生素D與腦血管狹窄之間存在間接關(guān)系[13]。

低維生素D水平與動(dòng)脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度相關(guān),且區(qū)別于傳統(tǒng)觀念而作為動(dòng)脈硬化的危險(xiǎn)因素,直接影響動(dòng)脈壁病變從而導(dǎo)致動(dòng)脈硬化,間接導(dǎo)致動(dòng)脈狹窄。國外Km等[14]研究顯示缺乏維生素D可能是導(dǎo)致動(dòng)脈病變的一個(gè)危險(xiǎn)因素。2015年Sato等[15]研究表明血管內(nèi)膜增生可導(dǎo)致血管狹窄,增加維生素D的含量可能抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖,有效降低血管狹窄的復(fù)發(fā)率。還有研究表明介入手術(shù)時(shí)將涂有抗增殖維生素D的球囊接觸到病變血管處時(shí)可中斷血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)生長在血管內(nèi)膜增生并最終提高狹窄血管通暢[16]。本研究對照組與病例組患者之間一般資料及血鈣水平無差異，排除糖尿病情況下血清25-羥維生素D存在差異,表明非糖尿病腦梗死患者腦血管狹窄可能與其相關(guān)。進(jìn)行三組間比較后發(fā)現(xiàn)血清25-羥維生素D在無血管狹窄組與輕中度血管狹窄組比較差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,而與重度血管狹窄組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且25-羥維生素D水平越低,腦血管狹窄程度越重。Logistic回歸分析表明排除糖尿病后仍提示高齡、微量白蛋白尿、高纖維蛋白原、高水平空腹血糖、高水平γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶是腦血管狹窄的危險(xiǎn)因素。高水平25-羥維生素D、高密度脂蛋白、吸煙是腦血管狹窄的保護(hù)性因素。本研究認(rèn)為維生素D與血管狹窄存在相關(guān)性一致。本研究發(fā)現(xiàn)吸煙是腦血管狹窄的保護(hù)性因素,所收集病例中女性為170例,吸煙3例(1.8%),血管狹窄55例(32.4%);男性255例,吸煙138例(54.1%),血管狹窄90例(35.3%),其中90例男性血管狹窄患者中吸煙者52例(57.8%)。男性吸煙率明顯高于女性(χ2=126.1,P<0.001),而男性血管狹窄率與女性相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.393,P=0.531),故可能由于性別偏倚所致吸煙成為血管狹窄保護(hù)性因素,另外可能是由于樣本量的局限性或者某些偏倚原因,導(dǎo)致了與臨床實(shí)際不一致的結(jié)果。這也是本研究存在嚴(yán)重不足之處。

總之,通過本研究可知非糖尿病腦梗死患者血清維生素D與其腦血管狹窄存在相關(guān)性,其水平越低,腦血管狹窄程度越重。同時(shí)對于非糖尿病腦梗死患者的腦血管狹窄狀況，適當(dāng)干預(yù)人群吸煙、低維生素D水平、微量白蛋白尿、高血脂、高血糖發(fā)生可能獲益。對于維生素D攝入標(biāo)準(zhǔn),何種程度開始補(bǔ),補(bǔ)到何種程度受益,還有待于進(jìn)一步大樣本前瞻性隨訪研究。

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