多巴胺受體激動(dòng)劑普拉克索和單胺氧化酶B抑制劑司來吉蘭治療早期帕金森綜合征的療效對(duì)比

楊麗娟 牛曉珊 何曉燕 沙晶 李紅燕

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）一種多發(fā)于老年人中的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，在60歲以上老年人中PD的發(fā)病率僅次于阿爾茨海默病，據(jù)調(diào)查我國65歲以上PD患病率高達(dá)1.7%[1]。PD是一種慢性進(jìn)展性疾病，目前研究認(rèn)為是由于人腦部多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)分泌減少造成的，主要表現(xiàn)為肌肉強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫[2-3]。在PD患者治療中左旋多巴為首選藥物，但是長期服用其療效減退，而且容易造成嚴(yán)重不良反應(yīng)，如異動(dòng)癥及精神障礙等。

目前關(guān)于早期PD治療的研究主要聚焦于改善和開發(fā)更多的持續(xù)多巴胺能釋放系統(tǒng)，根據(jù)藥物作用靶點(diǎn)的不同分為多巴胺受體（dopamine receptor，DR）激動(dòng)劑、芳香氨基酸脫羧酶抑制劑、單胺氧化酶B（monoamine oxidase B，MAO-B）抑制劑等。目前臨床上多采用DR激動(dòng)劑、MAO-B抑制劑等藥物作為輔助治療[4-5]。本研究選用DR激動(dòng)劑普拉克索和MAO-B抑制劑司來吉蘭治療PD患者，比較其臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

選擇新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院自2012年5月至2015年10月收治的PD患者90例，其中男性48例，女性42例，年齡（63.3±5.1）歲，年齡范圍 55～76歲?；颊呔显l(fā)性PD診斷標(biāo)準(zhǔn)，并運(yùn)用PD綜合評(píng)分量表（unified Parkinson's disease rating scale，UPDRS）進(jìn)行評(píng)分[6]。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床指征與診斷標(biāo)準(zhǔn)相符合，并確定為原發(fā)性PD者；（2）治療依從性較好者；（3）對(duì)研究知情并簽署書面知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）家族性震顫者；（2）外傷引發(fā)的繼發(fā)性PD者；（3）曾進(jìn)行過腦部手術(shù)者；（4）癲癇患者、帕金森疊加綜合征或患有嚴(yán)重疾病者；（5）近30 d內(nèi)有服用可能引起錐體外系不良反應(yīng)藥物者。將符合要求的90例患者采用隨機(jī)數(shù)字表法平均分為3組：普拉克索組、司來吉蘭組和對(duì)照組。普拉克索組中男性 15例，女性 15例，年齡（62.8±4.8）歲；司來吉蘭組中男性 13 例，女性 17 例，年齡（60.3±6.6）歲；對(duì)照組中男性16例，女性14例，年齡（63.7±5.3）歲。3組患者治療前UPDRS評(píng)分以及一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有患者均簽署書面知情同意書。

二、治療方法

對(duì)照組患者服用美多巴（上海羅氏制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H10930198，規(guī)格：250 mg/片），服用劑量為62.5 mg/次，3次/d；治療過程中依據(jù)臨床效果逐漸增加為125 mg/次，3次/d，最大劑量為250 mg/次。

普拉克索組和司來吉蘭組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上分別服用普拉克索和司來吉蘭。普拉克索（德國勃林格殷格翰藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H20110069，規(guī)格：1 mg/片）1次1片，服用1次/d。司來吉蘭（芬蘭奧利安集團(tuán)，國藥準(zhǔn)字 H20110397，規(guī)格：5 mg）初始劑量 2.5 mg/d，根據(jù)患者臨床療效，逐漸遞增劑量，最大劑量為10 mg/d，早、中各1次，治療時(shí)間為6個(gè)月。

三、觀察指標(biāo)與療效判定

對(duì)患者治療前后的情況采用UPDRS標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分：（1）UPDRSⅠ：精神、智力以及情緒平均分；（2）UPDRSⅡ：日常行為平均分；（3）UPDRSⅢ：運(yùn)動(dòng)功能平均分；（4）UPDRSⅣ：治療前后并發(fā)癥平均分。UPDRS得分越低，治療效果越好。

患者療效的評(píng)定：根據(jù)患者治療前后的Webster評(píng)分對(duì)患者療效進(jìn)行評(píng)定[7]。顯效：減分率＞60%；有效：減分率為11%～60%；無效：減分率＜10%。減分率=（治療前評(píng)分-治療后評(píng)分）/治療前評(píng)分×100%，總有效率=（顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

安全性評(píng)價(jià)：觀察患者在治療過程中的心率、血壓，并對(duì)患者的心電圖以及肝腎功能進(jìn)行監(jiān)測。治療過程中隨時(shí)監(jiān)測患者用藥不良反應(yīng)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。治療前后 UPDRS評(píng)分以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（Mean±SD）表示，2組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析；普拉克索組、司來吉蘭組與對(duì)照組的總有效率采用率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、3組患者療效比較

經(jīng)過6個(gè)月治療后，普拉克索組的30例患者中總有效率為93.3%，司來吉蘭組的總有效率為90.0%，均顯著高于對(duì)照組的70.0%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。具體內(nèi)容見表 1。

表1 3組患者療效對(duì)比結(jié)果[例（%）]

二、3組患者UPDRS評(píng)分比較

1.UPDRSⅠ評(píng)分比較：治療1、3、6個(gè)月后，普拉克索組和司來吉蘭組的UPDRSⅠ評(píng)分呈下降趨勢，且評(píng)分降低顯著，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而對(duì)照組的UPDRSⅠ評(píng)分下降趨勢不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；普拉克索組和司來吉蘭組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.087、0.062、0.095，P=0.231、0.434、0.226）。具體內(nèi)容見表 2。

2.UPDRSⅡ評(píng)分比較：治療1、3、6個(gè)月后，普拉克索組和司來吉蘭組的UPDRSⅡ評(píng)分呈下降趨勢，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而對(duì)照組的UPDRSⅡ評(píng)分下降趨勢不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；普拉克索組和司來吉蘭組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.074、0.082，0.091，P=0.303、0.234、0.228）。具體內(nèi)容見表3。

3.UPDRSⅢ評(píng)分比較：治療1、3、6個(gè)月后，普拉克索組和司來吉蘭組的UPDRSⅢ評(píng)分呈下降趨勢，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而對(duì)照組的UPDRSⅢ評(píng)分下降趨勢不明顯，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；在用藥 6個(gè)月時(shí)，普拉克索組 UPDRSⅢ評(píng)分明顯低于司來吉蘭組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。具體內(nèi)容見表 4。

4.UPDRS IV評(píng)分比較：治療1、3、6個(gè)月后，普拉克索組和司來吉蘭組的UPDRSⅣ評(píng)分呈下降趨勢，且評(píng)分降低顯著（P＜0.05），而對(duì)照組的UPDRSⅣ評(píng)分下降趨勢不明顯（P＞0.05）。然而在用藥6個(gè)月時(shí)，普拉克索組UPDRSⅣ評(píng)分明顯高于司來吉蘭組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。具體內(nèi)容見表5。

表2 患者治療前后精神、智力以及情緒（UPDRSⅠ）評(píng)分比較

表3 患者治療前后日常行為（UPDRSⅡ）評(píng)分比較

表4 患者治療前后運(yùn)動(dòng)功能（UPDRSⅢ）評(píng)分比較

表5 患者治療前后并發(fā)癥（UPDRSⅣ）評(píng)分比較

三、不良反應(yīng)

對(duì)照組患者在治療期間未出現(xiàn)主訴不適現(xiàn)象。普拉克索組患者在治療第1周時(shí)出現(xiàn)惡心、嘔吐現(xiàn)象4例，低血壓3例，頭暈乏力9例，幻覺2例。司來吉蘭組在治療期間僅有2例患者出現(xiàn)惡心嘔吐現(xiàn)象。所有患者治療期間的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查均未檢出異常改變。普拉克索組的不良反應(yīng)發(fā)生率為60%，司來吉蘭組的不良反應(yīng)發(fā)生率為6.7%，而對(duì)照組為0%。

討 論

PD具有高患病率和致殘率，是人們廣泛關(guān)注的社會(huì)問題。PD會(huì)造成患者腦部黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元變性死亡和多巴胺合成減少，從而引起患者震顫麻痹[8]。因此臨床中對(duì)PD患者治療的主要方法是增加腦中多巴胺含量，以達(dá)到減輕患者臨床癥狀的目的。左旋多巴被譽(yù)為PD藥物治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”[9]。作為多巴胺合成前體，左旋多巴通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)并轉(zhuǎn)化成多巴胺進(jìn)入腦內(nèi)從而發(fā)揮治療作用，使運(yùn)動(dòng)行為恢復(fù)正常。目前，左旋多巴是治療PD患者最為常見的有效藥物，但是隨著病情的發(fā)展和惡化，左旋多巴的服用劑量會(huì)逐漸增加，其不良反應(yīng)（如運(yùn)動(dòng)波動(dòng)癥和異動(dòng)癥等）的發(fā)生率與劑量呈正相關(guān)[10]。美多巴的主要成分為左旋多巴，是臨床常用藥，可以直接興奮DR，并能夠清除自由基，維護(hù)多巴胺神經(jīng)元[11]。但是長期使用美多巴無法有效阻止黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的變性壞死。因此常常選用不同作用機(jī)制的藥物與其聯(lián)用，以改善單一美多巴帶來的毒副作用。

普拉克索是一種非麥角堿類DR激動(dòng)劑，對(duì)多巴胺D2受體家族中的D3受體亞型具有高度的親和性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證明普拉克索不僅可以保護(hù)多巴胺細(xì)胞和非多巴胺細(xì)胞免受1-甲基-4-苯基吡啶離子誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡外，還可以通過抑制醌基的產(chǎn)生以及減輕醌基對(duì)黑質(zhì)細(xì)胞的損傷而減輕長期應(yīng)用左旋多巴的不良反應(yīng)[12]。與美多巴治療PD相比，普拉克索不受黑質(zhì)紋狀體內(nèi)多巴脫羧酶活性的影響，其通過抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少活性氧自由基的生成，抑制中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性、壞死，進(jìn)而達(dá)到延緩PD進(jìn)程的作用[13]。對(duì)于早期PD，美國和加拿大PD研究小組對(duì)普拉克索治療早期PD的有效性進(jìn)行分析，并與左旋多巴對(duì)比，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)在治療2年后普拉克索組多巴胺能誘發(fā)的并發(fā)癥發(fā)生率為28%，明顯低于左旋多巴組（51%）；治療4年后，普拉克索組的運(yùn)動(dòng)障礙發(fā)生率為24.5%，明顯低于左旋多巴組（54%）[14-15]。

司來吉蘭化學(xué)名為（R）-N-a-二甲基-N-（2-丙炔基）苯乙胺鹽酸鹽，作為高選擇性的MAO-B抑制劑，司來吉蘭能顯著抑制多巴胺的分解，改善PD患者的臨床癥狀[16]。研究發(fā)現(xiàn)PD患者應(yīng)用司來吉蘭治療后，腦內(nèi)黑質(zhì)、尾狀核等部位多巴胺含量增加40%～70%[17]。而且司來吉蘭可抵抗氧自由基的氧化作用，能夠有效地阻止線粒體膜電位下降，從而發(fā)揮其對(duì)紋狀體神經(jīng)元的保護(hù)作用[18]。司來吉蘭對(duì)神經(jīng)的保護(hù)作用能延遲PD患者使用左旋多巴的時(shí)間，以此來改善PD癥狀。據(jù)報(bào)道，每天服用5～10 mg司來吉蘭，可以顯著改善PD患者的癥狀，其癥狀波動(dòng)發(fā)生率較低[19]。司來吉蘭對(duì)于早期PD患者的治療得到科研工作者的廣泛關(guān)注。一項(xiàng)為期7年的雙盲、安慰劑、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明了司來吉蘭對(duì)于早期PD患者的療效，結(jié)果表明司來吉蘭組患者UPDRS總評(píng)分、運(yùn)動(dòng)及日常生活活動(dòng)評(píng)分均優(yōu)于安慰劑組，從而證實(shí)了司來吉蘭治療可使早期PD癥狀得到延緩[20]。

本研究結(jié)果表明，與對(duì)照組比較，普拉克索和司來吉蘭組應(yīng)用1、3、6個(gè)月時(shí)，UPDRSⅠ～Ⅳ評(píng)分均呈現(xiàn)下降趨勢，且評(píng)分降低顯著，說明美多巴聯(lián)合應(yīng)用普拉克索或司來吉蘭不僅可以改善PD患者的日常行為活動(dòng)、精神行為及情緒，而且可以改善運(yùn)動(dòng)能力及并發(fā)癥。普拉克索組與司來吉蘭組相比，普拉克索組UPDRSⅢ評(píng)分低于司來吉蘭組，而UPDRSⅣ評(píng)分高于司來吉蘭組，說明普拉克索對(duì)PD患者運(yùn)動(dòng)功能改善情況優(yōu)于司來吉蘭，但是對(duì)并發(fā)癥的改善情況不如司來吉蘭。普拉克索和司來吉蘭均能顯著改善PD患者的運(yùn)功和非運(yùn)動(dòng)癥狀，可能是因?yàn)槠绽怂饕约八緛砑m均能有效減少美多巴的用藥量，從而減輕長期應(yīng)用美多巴造成的神經(jīng)損傷，而且普拉克索能抑制醌基產(chǎn)生從而對(duì)多巴胺細(xì)胞產(chǎn)生保護(hù)作用，而司來吉蘭的神經(jīng)保護(hù)作用也能夠改善PD患者的癥狀。然而，本研究樣本數(shù)量較少，真實(shí)療效是否如實(shí)驗(yàn)結(jié)果所示還有待于進(jìn)一步研究。對(duì)于不良反應(yīng)，對(duì)照組并無明顯的不良反應(yīng)發(fā)生，這可能與用藥時(shí)間較短有關(guān)，沒有出現(xiàn)所謂的“開關(guān)”現(xiàn)象；普拉克索組患者的不良反應(yīng)明顯多于司來吉蘭組，而且多發(fā)于用藥的1～2周，這可能是普拉克索和司來吉蘭藥物本身造成的。有報(bào)告顯示，普拉克索的常見不良反應(yīng)有上腹部不適、幻覺、視物異常、體位性低血壓、惡心、便秘等；司來吉蘭的不良反應(yīng)有口干、焦慮、心悸、失眠多夢等[21-22]。雖然普拉克索組和司來吉蘭組均出現(xiàn)不良反應(yīng)，但是這些癥狀均能自行緩解。因此普拉克索聯(lián)合美多巴或司來吉蘭治療PD療效顯著，而且安全可行。

綜上所述，普拉克索和司來吉蘭對(duì)早期PD患者具有良好的臨床療效，但是其在改善患者運(yùn)動(dòng)能力及并發(fā)癥方面具有一定的差異。臨床應(yīng)用時(shí)根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行藥物選擇可更好地治療疾病。