超聲造影引導常規(guī)超聲檢查陰性復發(fā)性肝細胞性肝癌射頻消融近期療效分析

徐肖靜　吳俊　李惠　王綺

1河南大學第一附屬醫(yī)院超聲科（河南開封 475001）；2河南省人民醫(yī)院超聲科（鄭州 450003）

原發(fā)性肝癌是目前我國第4位常見惡性腫瘤及第3位腫瘤致死病因［1］，雖然肝移植是肝細胞性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）患者的最佳選擇，由于供體少，認為手術(shù)切除是HCC的一線治療，但5年內(nèi)復發(fā)率超過77%［2］。HCC復發(fā)與轉(zhuǎn)移一直影響患者術(shù)后療效，降低患者生存時間，并且大多數(shù)患者就醫(yī)時已經(jīng)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移無法進行手術(shù)治療。隨著局部消融治療在肝癌的廣泛應用，射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）具有侵入性小，高度目標選擇性，大大提高了多次復發(fā)HCC患者RFA舒適性和重復性等優(yōu)點，可能成為肝內(nèi)HCC復發(fā)患者的首選治療方法［2］，準確定位及精確引導對RFA治療至關(guān)重要。在各種RFA引導方法中超聲被廣泛應用，由于復發(fā)性肝細胞性肝癌（recurrent hepatocellular carcinoma，RHCC）在經(jīng)歷各種治療后，常規(guī)超聲表現(xiàn)趨向多樣化，圖像特異性降低，導致超聲引導難度增加。超聲融合成像系統(tǒng)雖然較好的解決了上述問題，然受設(shè)備、CECT/MRI圖像獲取等困擾，使用受到一定程度的限制。超聲造影（contrast?enhanced ultrasound，CEUS）靶向定位能更好的顯示常規(guī)超聲不能清晰顯示的局灶性肝臟病變，并界定腫瘤范圍，有助于臨床方案的制訂［3］。在引導時可實時顯示RFA動態(tài)穿刺全程，提高穿刺準確性和安全性。本研究就CEUS引導常規(guī)超聲檢查陰性（conventional ul?trasound negative，CUN）RHCC射頻消融近期療效做進一步分析。

1　對象與方法

1.1研究對象回顧性分析2013年1月至2017年3月間，CUN擬在我院超聲科CEUS引導下行經(jīng)皮經(jīng)肝射頻消融RHCC患者108例113個病灶為CUN組，男97例，女11例，年齡29～82歲，平均（55.0±10.1）歲，最大徑平均（2.3±1.0）cm，所有病例均有典型CECT/MRI影像學表現(xiàn)，并經(jīng)CEUS在相應位置檢出。按CEUS動脈期強化最大徑（最大徑）進行分組，最大徑≤3 cm為N1組，最大徑＞3 cm為N2組；以常規(guī)超聲檢查陽性（conventional ultrasound positive，CUP）擬在常規(guī)超聲引導下行經(jīng)皮經(jīng)肝射頻消融RHCC患者88例94個病灶為對照組（CUP組），男74例，女14例，年齡40～82歲，平均（59.7±9.1）歲，最大徑平均（2.3±1.0）cm。所有病灶RFA治療前行CEUS檢查。研究開始前均獲患者本人同意并簽署知情同意書。

1.2納入標準（1）經(jīng)治療后原發(fā)性HCC，此次復發(fā)為CUN，具有典型CECT/MRI影像學表現(xiàn)，并經(jīng)CEUS在相應位置檢出；（2）最大徑≤5.0 cm。

1.3儀器和方法

1.3.1儀器（1）超聲儀器：選用Siemens S2000、GE Logiq E9、Philips EPIQ7超聲診斷儀，均配有低機械指數(shù)CEUS模式，探頭頻率為1～5 MHz，機械指數(shù)為0.06；造影劑為意大利Bracco公司SonoVue，按標準方法配制成六氟化硫微泡混懸液，造影時每次抽取2.4 mL經(jīng)左肘淺靜脈團注。（2）射頻儀器：采用美國美敦力“Cool?tip”RFA系統(tǒng)射頻治療儀，頻率480 Hz，最大功率200 W；美國美敦力“Cool?tip”RFA系統(tǒng)電極針，型號為“ACT 2030”。

1.3.2方法（1）CUN組：造影前參照患者CECT/MRI影像學表現(xiàn)，結(jié)合腫瘤周圍解剖結(jié)構(gòu)，如膈肌、血管、膽囊、肝門、治療后改變等確定病灶可能的位置，造影操作方法同文獻［4］。重點觀察腫瘤位置、大小、邊界、與周圍血管關(guān)系，動脈期至延遲期動態(tài)變化，參考2012版歐洲超聲醫(yī)學與生物學聯(lián)合會（EFSUMB）標準。根據(jù)病灶CEUS動脈期強化大小及CEUS顯示的病灶浸潤范圍和形態(tài)迅速確定最佳穿刺路徑及布針方案，并根據(jù)病灶動脈期至延遲期動態(tài)變化，確定進針時機。（2）CUP組：根據(jù)RFA前CEUS顯示的病灶大小確定布針方案，在常規(guī)超聲引導下將電極針插入腫瘤。

RFA治療：兩組病例均行經(jīng)皮經(jīng)肝RFA治療，均由具有多年超聲引導及肝腫瘤RFA治療經(jīng)驗的醫(yī)師完成；患者取平臥位或左側(cè)臥位，局部麻醉或喉罩全身麻醉下布針，最大徑≤2 cm腫瘤采用單針，最大徑＞2 cm腫瘤采用多點、多針重疊消融。消融范圍包括腫瘤及其周圍0.5～1.0 cm的肝組織。所有患者均采用喉罩全身麻醉下進行RFA治療。

1.4療效評價及隨訪RFA治療后1個月行CEUS/CECT/MRI和相關(guān)實驗室檢查；其后每3個月隨訪1次，隨訪至6個月評估近期療效。CEUS/CECT/MRI顯示RFA后消融灶動脈期無增強，即無血流灌注，判定病灶完全滅活；消融灶內(nèi)外出現(xiàn)動脈期增強區(qū)，確定腫瘤為局部殘存或復發(fā)。

1.5統(tǒng)計學方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料采用χ2檢驗或fisher′s精確檢驗，均為雙側(cè)檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義，P＜0.001為差異有極其顯著性統(tǒng)計學意義。運用ROC曲線分析CUN組最大徑與RFA近期療效，最大徑的最佳截斷點通過“尤登指數(shù)”（敏感性+特異性-1）確定。

2　結(jié)果

2.1RFA后1、3、6個月CUN組與CUP組治療效果比較見表1。

表1　RFA后1、3、6個月CUN組與CUP組治療結(jié)果比較（例）Tab.1　RFA after 1 month，3 months，6 months CUN group compared with the results of treatment CUP group

RFA后1個月兩組間療效差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；RFA后3個月兩組間療效差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；RFA后6個月兩組間療效差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2N1組與N2組RFA后治療效果比較（表2）RFA后6個月內(nèi)兩組間療效差異有極其顯著統(tǒng)計學意義（P＜0.001），N1組療效優(yōu)于N2組；RFA后1個月兩組間療效差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；RFA后3個月、6個月兩組間療效差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.05）。

2.3將CUN組腫瘤最大徑與RFA后6個月療效，建立ROC曲線以2.95 cm為截斷值，得出曲線下面積（AUC）為0.90，敏感度92.3%，特異度84.0%。見圖1。

3　討論

RHCC患者多數(shù)有慢性肝病和肝硬化基礎(chǔ)，在經(jīng)歷了手術(shù)切除、消融治療以及經(jīng)導管動脈內(nèi)化療栓塞等局部治療后，不但肝臟形態(tài)異常，內(nèi)部回聲及血供也因治療方式、范圍及治療次數(shù)不同產(chǎn)生一系列的變化，這些改變并無特異性，一旦出現(xiàn)復發(fā)灶，常規(guī)超聲難以準確區(qū)分腫瘤和壞死組織，尤其是對于微小病灶、等回聲病灶以及與治療部位相交錯的病灶［5］。而消融治療的精髓是一次性、適形、完全消融，因此消融前準確檢出殘留復發(fā)灶、消融中精準定位是保證充分消融的前提。然而，常規(guī)超聲陰性RHCC在CEUS引導下射頻消融時，能清楚顯示腫瘤，幫助臨床制定消融方案滅活腫瘤，實時監(jiān)測射頻進針過程［6］，提高穿刺準確性和安全性（圖2）。本研究中CUN組患者，RFA后1個月、3個月、6個月分別與對照組療效比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），CUN組患者在CEUS靶向定位引導下，能取得近似對照組治療效果，體現(xiàn)了CEUS靶向定位的優(yōu)越性。對常規(guī)超聲陰性HCC超聲造影靶向定位消融治療是一種創(chuàng)新，既往鮮有報道。對于常規(guī)超聲顯示不清HCC，超聲醫(yī)師通過應用腫瘤周圍解剖標志，重復注射造影劑顯示腫瘤，并根據(jù)多年豐富的臨床經(jīng)驗對腫瘤進行CEUS分級并引導RFA治療，然而2016版及2017版ACR LI?RADS并沒有對常規(guī)超聲陰肝癌CEUS分級進行闡述，可能在2020版得以解決［7］。

表2　N1組與N2組RFA后治療結(jié)果（個）Tab.2　Comparison of treatment results between N1 group and N2 group after RFA treatment

圖1　最大徑與CUN組RFA后療效ROC曲線Fig.1　ROC curve of maximum diameter and CUN group after RFA curative effect

有研究顯示，約40%～65%肝惡性腫瘤的CEUS增強范圍大于常規(guī)超聲所測量的范圍［8］，原因是腫瘤大量微血管的生成使該處血流量明顯增加，致使動脈期增強區(qū)域超出二維圖像顯示的范圍，由于CEUS增強區(qū)域建立在微血管密度與分布基礎(chǔ)上［9］，能客觀反映腫瘤大小及周圍浸潤狀況，從而達到界定腫瘤范圍的目的。因此，消融治療范圍參考CEUS測量值，為制定合理的RFA治療方案及客觀評價其療效提供依據(jù)［10］。

圖2　常規(guī)超聲陰性RHCC患者有典型CECT表現(xiàn)，CEUS在相應位置檢出，在CEUS引導下行RFA治療，RFA術(shù)后1個月復查CEUS顯示腫瘤完全滅活Fig.2　Patients with conventional ultrasound negative RHCC had typical CECT performance，CEUS was detected at the corresponding location，RFA treatment guided by CEUS，and 1 month after RFA review CEUS showed complete inactivation of the tumor

有研究顯示RFA治療RHCC的療效確切，療效與腫瘤大小密切相關(guān)，腫瘤直徑越小，預后越好［11］。病灶直徑任何微小變化均會引起其體積呈幾何樣改變，一個3 cm的病灶其體積為113.0 cm3，而一個直徑3.5 cm的病灶，其體積約為179.5 cm3。鑒于此，一直認為直徑＜3 cm的肝癌是RFA的適應證，其效果可以與手術(shù)切除媲美［12］。隨著RFA設(shè)備的改進，操作者技術(shù)的日趨嫻熟以及認識的提高，肝癌可根治的直徑亦逐漸增大，國家衛(wèi)計委原發(fā)性肝癌診療規(guī)范2011版及2017版均將肝癌消融直徑定為直徑≤5 cm。但不可否認的是，隨著瘤體的增大，殘留復發(fā)率也隨之增多。本研究對象是常規(guī)超聲顯示不清RHCC，在CEUS靶向定位下，最大徑＞3 cm病灶需采用多電極布針。對于動脈期增強延遲期消退的病灶，穿刺時間較為寬裕，即使由于動脈期短暫未能完成多電極布針，也可在延遲期穿刺低增強區(qū)，但部分病灶延遲期消退范圍不能與增強范圍相匹配，會使操作者對腫瘤邊界的判斷有所誤差，致使腫瘤消融不徹底；對于僅動脈期增強延遲期未見消退者，只能利用短暫動脈期穿刺進針，如不能完成多電極布針需再次或多次注射造影劑繼續(xù)引導布針，由于受造影劑劑量及醫(yī)療費用限制，這就需要技術(shù)嫻熟的操作者，盡可能短時間內(nèi)完成布針并保證各消融區(qū)間安全范圍。

而腫瘤是立體結(jié)構(gòu)，RFA治療是在二維CEUS引導下穿刺腫瘤和設(shè)定穿刺點之間的距離，缺乏三維超聲能獲得類似于消融區(qū)原始形狀功能［13］，消融區(qū)間可能會留下無法重疊到的盲區(qū)，致使腫瘤消融不徹底，局部容易殘留復發(fā)。目前多數(shù)RFA儀器產(chǎn)生的消融范圍為（3.5～5.0）cm，腫瘤直徑較小時，單次消融即可覆蓋腫瘤及其邊緣1 cm，腫瘤直徑較大時有可能形態(tài)不規(guī)則，如果消融僅局限于該腫瘤的大體部分，不規(guī)則的某個區(qū)域可能殘留腫瘤細胞造成局部的復發(fā)［14］?？傊?，CUN腫瘤RFA后療效受腫瘤大小、動脈期強化時間、操作者經(jīng)驗及設(shè)備限制的綜合影響。

另外，本研究中發(fā)現(xiàn)RFA后3、6個月最大徑≤3 cm的病灶殘留復發(fā)率較之最大徑＞3 cm病灶差異有統(tǒng)計學意義，1個月比較差異無統(tǒng)計學意義。分析原因可能是除了上述原因外，部分病灶在RFA前存在無法用當前成像方式檢出的小衛(wèi)星病灶或微血管侵襲，這些病灶即使RAF后能夠完全滅活，隨著時間演變?nèi)詴俅螐桶l(fā)［15］。因此，可以用來指導患者術(shù)后應定期復查及時發(fā)現(xiàn)殘留復發(fā)灶，病灶發(fā)現(xiàn)越早治療效果越好。

胡夏榮等［16］研究認為，經(jīng)過大量的病理資料證實，以≤3.0 cm來劃分小肝癌對指導臨床治療和判斷預后具有重要意義。本研究運用ROC曲線分析最大徑與RFA后療效，得出AUC為0.90，在最大徑最佳截斷值為2.95 cm時，敏感度92.3%，特異度84.0%，提示最大徑≤3.0 cm時的RFA療效最佳，可以利用最佳截斷值預測腫瘤RFA后療效。但本研究選取樣本量少，還需更多病例及長期隨訪。

綜上所述，常規(guī)超聲陰性RHCC射頻消融的治療，得益于CEUS靶向定位。CEUS可清晰地顯示病灶部位、邊界、范圍、周邊結(jié)構(gòu)，有助于臨床制定全面消融方案，引導時能夠?qū)崿F(xiàn)精準定位，實時顯示穿刺進針過程，確保穿刺安全性，提高RFA治療成功率。

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