補(bǔ)陽還五湯加味對(duì)急性心肌梗死后患者心室重構(gòu)及miRNA-21、GDF-15表達(dá)的影響

張東霞,劉　寒,許紅娟,李文超,萬玉艷,鄧國興

(1.河北省邢臺(tái)市人民醫(yī)院,河北 邢臺(tái) 054001；2.河北省高陽縣醫(yī)院，河北 高陽 071000；3.河北省唐山市豐南區(qū)醫(yī)院，河北 唐山 063300；4.河北中醫(yī)學(xué)院，河北 石家莊 050200)

急性心肌梗死(AMI)是急診常見心血管疾病之一，具有發(fā)病急、病死率高的特點(diǎn)，臨床需早期開展PCI介入治療，以快速開通梗死相關(guān)血管(IRA)，實(shí)現(xiàn)梗死區(qū)心肌組織有效再灌注。然而，部分患者在急診PCI開通IRA后，心肌損傷仍然存在，早期梗死區(qū)和非梗死區(qū)的結(jié)構(gòu)發(fā)生復(fù)雜改變，由此可繼發(fā)急性左心室擴(kuò)大，易誘發(fā)AMI后心室重構(gòu)，而心室重構(gòu)是AMI后發(fā)生慢性心衰的重要病理基礎(chǔ)，并成為PCI術(shù)后預(yù)后不良的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，因此如何在PCI術(shù)后逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，預(yù)防慢性心衰發(fā)生則成為臨床醫(yī)師重點(diǎn)研究課題之一。中醫(yī)在治療AMI中積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為AMI后心室重構(gòu)為本虛標(biāo)實(shí)之證，氣虛血瘀證為其主要病理機(jī)制，故此臨床辨治應(yīng)以益氣活血整體調(diào)治[1]。有研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-21、GDF-15的表達(dá)參與AMI后心室重構(gòu)發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程，并在左心室異常改變中發(fā)揮重要的調(diào)控作用[2]。補(bǔ)陽還五湯是益氣活血法的代表方，故此本研究觀察了補(bǔ)陽還五湯加味對(duì)防治AMI患者PCI術(shù)后心室重構(gòu)效果及對(duì)miRNA-21、GDF-15表達(dá)的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料選擇2015年4月—2016年4月在邢臺(tái)市人民醫(yī)院經(jīng)急診PCI術(shù)治療成功的156例AMI患者作為研究對(duì)象，均為AMI首次發(fā)作，發(fā)病在6 h以內(nèi)，首次行急診PCI介入治療；西醫(yī)診斷符合《2015急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》[3]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)辨證分型為氣虛血瘀證，并符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)心電圖、血清心肌損傷標(biāo)志物檢查及超聲心動(dòng)圖等影像學(xué)檢查確診，基利普(Killip)心功能分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí)，年齡45～80歲，再灌注時(shí)間1～5 h；排除合并肝腎等重要臟器嚴(yán)重功能障礙者，有精神疾病史者，非急性心肌梗死、擇期PCI治療者，AMI后合并嚴(yán)重心力衰竭、活動(dòng)性出血者，合并其他心血管疾病、惡性腫瘤、造血及凝血功能障礙者，長期服用抗凝藥物者，PCI術(shù)后24 h內(nèi)死亡者，妊娠及哺乳期婦女，對(duì)本研究用藥過敏者，正在參與其他臨床試驗(yàn)者，用藥期間因嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)而終止治療者，治療依從性較差、臨床資料不全者?；颊呒凹覍倬鶎?duì)本研究知情，且簽署知情同意書。隨機(jī)將患者分為2組：觀察組78例，男40例，女38例；年齡46～78(60.37±2.58)歲；Killip分級(jí)：Ⅰ級(jí)18例，Ⅱ級(jí)39例，Ⅲ級(jí)21例。對(duì)照組78例，男42例，女36例；年齡45～79(58.14±2.45)歲；Killip分級(jí)：Ⅰ級(jí)16例，Ⅱ級(jí)43例，Ⅲ級(jí)19例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審評(píng)通。

1.2治療方法對(duì)照組于PCI術(shù)后予以抗血小板、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、降脂、他汀類藥物等西醫(yī)常規(guī)綜合治療，連續(xù)治療3個(gè)月。觀察組在此基礎(chǔ)上輔以補(bǔ)陽還五湯加味治療，組方：黃芪、丹參各30 g，當(dāng)歸尾、赤芍18 g，地龍、益母草、川芎、紅花、麥冬、桃仁、黨參各15 g，雞血藤、薤白、降香、五味子各10 g，甘草6 g。1劑/d，水煎分早晚溫服，連續(xù)治療3個(gè)月，治療期間禁止服用其他中成藥或中藥湯劑。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效治療3個(gè)月后，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]制定的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估臨床療效?；局斡褐嗅t(yī)癥候積分較治療前減少≥90%，Killip心功能恢復(fù)正?；蛱岣撷蚣?jí)以上；顯效：中醫(yī)癥候積分減少89%～75%，Killip心功能分級(jí)提高Ⅰ～Ⅱ級(jí)；有效：中醫(yī)癥候積分減少74%～50%，Killip心功能分級(jí)提高Ⅰ級(jí)；無效：中醫(yī)癥候積分減少<50%，心功能無明顯改變。治愈+顯效+有效為總有效。

1.3.2心室重構(gòu)情況2組治療前后采用美國GE公司提供的LOGIQ C9多普勒彩色超聲診斷儀進(jìn)行檢查，記錄左心室舒張末期容積(LVEDV)、左心室收縮末期容積(LVESV)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVDd)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVDs)，所有數(shù)值均測定3個(gè)心動(dòng)周期，并取平均值。

1.3.3miRNA-21表達(dá)情況治療前后采用美國應(yīng)用生物系統(tǒng)公司(ABI)提供的實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀，通過實(shí)時(shí)熒光定量逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)法(fqRT-PCR)定量檢測miRNA-21表達(dá)情況，操作按說明書進(jìn)行操作。

1.3.4GDF-15表達(dá)情況治療前后采用ELTSA法檢測GDF-15水平，試劑由上海明睿生物技術(shù)有限公司提供，操作按說明書進(jìn)行操作。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料組間比較采用2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.12組治療效果比較觀察組臨床總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1　2組治療效果比較　例(%)

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果比較2組治療后LVEDV、LVESV、LVDd、LVDs均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察治療后各指標(biāo)均低于對(duì)照組(P均<0.05)。見表2。

表2　2組治療前后心室重構(gòu)相關(guān)指標(biāo)比較

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后miRNA-21、GDF-15表達(dá)比較2組治療后miRNA-21表達(dá)均較治療前明顯升高(P均<0.05)，且觀察組明顯高于對(duì)照組(P<0.05)；2組治療后GDF-15水平均較治療前明顯下降(P均<0.05)，且觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

3　討　　論

心室重構(gòu)是AMI后一個(gè)病理生理環(huán)節(jié)，并是遠(yuǎn)期發(fā)生心源性死亡的重要危險(xiǎn)因素之一，其主要生理病理表現(xiàn)為心室腔形態(tài)、大小、室壁厚度發(fā)生變化，由此可引起早期梗死區(qū)的心肌變薄、擴(kuò)張，為維持心排血量，可增加非梗死區(qū)的心肌額外負(fù)荷，導(dǎo)致非梗死心肌出現(xiàn)代償性肥厚，從而使心室腔擴(kuò)大變形，并降低心室收縮功能，從而易引起心衰、猝死等不良事件[6]。近年來，隨著PCI介入技術(shù)在臨床廣泛應(yīng)用，可短時(shí)間內(nèi)開通犯罪血管，使AMI患者病死率明顯降低，但有研究報(bào)道，有60%的AMI患者在心梗后6年內(nèi)因左室重構(gòu)而發(fā)生心力衰竭[7]，因此，在AMI患者經(jīng)PCI治療后如何防治心室重構(gòu)則成為臨床醫(yī)師重要研究課題之一。

表3　2組治療前后miRNA-21、GDF-15表達(dá)情況比較

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

既往臨床對(duì)AMI后患者予以β受體阻滯劑、他汀類藥物等逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)治療，以期降低PCI術(shù)后心室重構(gòu)的危害，但仍有部分患者達(dá)不到理想的治療效果。中醫(yī)藥對(duì)AMI患者PCI術(shù)后心室重構(gòu)有一定改善作用[8]。中醫(yī)認(rèn)為，AMI屬于“胸痹”“真心痛”等范疇，該癥病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)之證，多為氣虛血瘀型[9]，經(jīng)PCI治療可有效恢復(fù)血流，但未改變患者的血瘀體質(zhì)，仍存在痹阻血脈之癥。加之PCI治療對(duì)患者來說亦是一種外源性創(chuàng)傷，常會(huì)進(jìn)一步耗傷氣機(jī)。因此在臨床上AMI患者PCI術(shù)后以氣虛血瘀型多見，故臨床治療應(yīng)以益氣扶正、活血化瘀為主。本研究觀察組在PCI介入治療后基于常規(guī)西藥治療之上輔以補(bǔ)陽還五湯加味治療，方中黃芪為補(bǔ)氣之品，有助于氣旺血行；當(dāng)歸可活血化瘀、補(bǔ)血和血，且補(bǔ)血不膩，活血不傷血；川芎、赤芍、紅花、桃仁活血散瘀；黨參、麥冬、五味子一補(bǔ)、一清、一斂，可益氣復(fù)脈、滋陰補(bǔ)氣；益母草、雞血藤、丹參、降香、地龍可活血疏絡(luò)，通經(jīng)止痛，可助黃芪、黨參扶正益氣；薤白可通陽散結(jié)，行氣導(dǎo)滯；甘草調(diào)和諸藥；全方配伍可補(bǔ)益正氣，活血化瘀，并可調(diào)和氣血，使阻痹的心絡(luò)得以暢通[10]。相關(guān)研究證實(shí)，補(bǔ)陽還五湯加味可明顯改善心肌血液循環(huán)，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立，有助于增強(qiáng)心肌功能，且可抑制壓力過載型心肌肥厚者的腎素-血管緊張素過度激活，以逆轉(zhuǎn)左室肥厚，此外還可改善心肌損傷急性期心臟血流動(dòng)力學(xué)，從而改善心室重構(gòu)[11-12]。本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組，且觀察組治療后的LVEDV、LVESV、LVDd、LVDs較對(duì)照組改善更為明顯。提示對(duì)PCI治療后的AMI患者輔以補(bǔ)陽還五湯加味治療可進(jìn)一步提高療效，減輕心臟負(fù)荷，減輕心室重構(gòu)。

近年來，隨著臨床對(duì)心室重構(gòu)機(jī)制的不斷深入研究，醫(yī)師對(duì)心室重構(gòu)的本質(zhì)和病理過程有了進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-21、GDF-15參與AMI后心肌重構(gòu)的進(jìn)展過程，并在心室重構(gòu)發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要的調(diào)控作用[13]。其中miRNA-21參與心肌纖維化，在缺血-再灌注誘導(dǎo)心肌受損中可發(fā)揮暫時(shí)保護(hù)作用，通過上調(diào)miRNA-21可抑制自殺相關(guān)因子配體基因，并激活抗凋亡基因Bcl-21的表達(dá)，從而有助于減少心肌細(xì)胞凋亡[14]；GDF-15是一種新發(fā)現(xiàn)的TGF-β超家族成員，一般正常生理情況下，僅在胎盤組織的滋養(yǎng)細(xì)胞中存在高表達(dá)，但在心肌細(xì)胞受損、心肌缺血缺氧、心室負(fù)荷、室壁張力升高等心血管疾病狀態(tài)下，會(huì)釋放大量GDF-15，以抑制心肌細(xì)胞凋亡，發(fā)揮保護(hù)心臟的作用，同時(shí)，GDF-15高表達(dá)也是心血管疾病不良預(yù)后的生化指標(biāo)之一[15]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的miRNA-21表達(dá)水平明顯高于對(duì)照組， GDF-15表達(dá)水平明顯低于對(duì)照組。提示加用補(bǔ)陽還五湯加味治療可調(diào)控miRNA-21高表達(dá)，并下調(diào)GDF-15表達(dá)，分析原因可能是由于補(bǔ)陽還五湯加味治療可改患者心肌供血，減輕心室負(fù)荷，改善室壁張力，改善心臟功能，從而可影響miRNA-21和GDF-15的表達(dá)。

綜上所述，對(duì)AMI患者于PCI術(shù)后在常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上輔以補(bǔ)陽還五湯加味治療，可進(jìn)一步改善臨床癥狀，提高臨床療效，并可抑制心室重構(gòu)，上調(diào)miRNA-21表達(dá)，下調(diào)GDF-15表達(dá)。但因本研究量本較少、研究時(shí)間尚短，對(duì)大量本遠(yuǎn)期療效尚未進(jìn)一步研究，缺乏前瞻性、多中心、大樣本對(duì)照研究，今后需要更深入、客觀地深入研究，以評(píng)價(jià)其遠(yuǎn)期療效。

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