米非司酮對FUB的治療效果及Ang-2和VEGF的影響

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(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院婦產(chǎn)科，山東 濟南 250022)

圍絕經(jīng)期功能性子宮出血(FUB)的發(fā)生，促進(jìn)了患者的失血性貧血，并嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。流行病學(xué)研究顯示，F(xiàn)UB的發(fā)病率可達(dá)234/10萬～334/10萬人[1-2]，特別是在合并有基礎(chǔ)性激素代謝紊亂的人群中，F(xiàn)UB的發(fā)病率更高?，F(xiàn)階段臨床上主要采用去氧孕烯炔雌醇片治療FUB，其能夠減少出血，降低異常出血的發(fā)生率，并改善圍絕經(jīng)期的貧血癥狀等，進(jìn)而改善FUB的臨床治療效果。但長期的臨床隨訪研究顯示，去氧孕烯炔雌醇片治療FUB的臨床總體有效率仍然較低，治療后的患者重度貧血的發(fā)生率仍然較高。米非司酮是孕激素受體拮抗劑，其可以通過拮抗雌激素及孕激素等，進(jìn)而抑制單純性雌激素持續(xù)性促進(jìn)導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜的突破性出血，提高FUB的臨床治療效果[3-5]。已有部分研究揭示了米非司酮治療FUB后對于臨床治療有效率的改善作用[6-7]，但缺乏對于治療后的性激素水平波動的研究。本研究進(jìn)一步揭示了米非司酮治療的臨床效果及作用機制，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院收治的刮宮后FUB患者110例，收集時間為2014年1月至2016年1月，隨機分為實驗組和對照組各55例。實驗組患者年齡42～55歲，平均48.8±3.1歲，病程6～21個月，平均13.6±4.2個月，平均陰道出血時間16.2±5.5天，退出研究共計2例(中途放棄用藥2例)。對照組患者年齡42～55歲，平均48.5±3.4歲，病程6～21個月，平均12.8±4.7個月，平均陰道出血時間15.8±5.9天，退出研究共計3例(中途放棄用藥2例、外出失聯(lián)1例)。兩組患者的年齡、病程、出血時間、退出率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①圍絕經(jīng)期功能性子宮出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考人民衛(wèi)生出版社《婦產(chǎn)科學(xué)》第8版中的標(biāo)準(zhǔn)；②年齡42～55歲的已婚婦女；③臨床表現(xiàn)為陰道不規(guī)則出血，出血量時多時少，時間長短不一；④基礎(chǔ)體溫測定均呈單相；⑤經(jīng)刮宮檢查，子宮內(nèi)膜增生期改變或增生過長。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并子宮肌瘤、子宮惡性疾病的器質(zhì)性病變；②合并心肝腎及造血系統(tǒng)疾?。虎劬窦罢J(rèn)知功能障礙；④對本研究藥物具有嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。

1.2治療方法

觀察組：在月經(jīng)第5天開始口服米非司酮(國藥準(zhǔn)字H10950202)，10mg，每日1次，連續(xù)口服治療3個月；對照組：在月經(jīng)第5天開始口服去氧孕烯炔雌醇片，30μg，口服，每日1次，連續(xù)口服治療3個月。

1.3觀察指標(biāo)及療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

對兩組患者進(jìn)行隨訪觀察，隨訪時間6～12個月，對比治療前、治療后(治療3個月)月經(jīng)來潮后的第3～5天患者血促卵泡生成素(Follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)、孕酮(progesterone，P)水平、子宮體積(測定時間為月經(jīng)周期后第11～15天)、子宮內(nèi)膜厚度(測定時間為月經(jīng)周期后第11～15天)、血漿中血管生成素2(angiopoietin 2，Ang-2)、血漿中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的變化。

所有患者均于入院24h內(nèi)采集空腹靜脈血約5mL并分作兩份(測定時間為治療停藥后3天或者月經(jīng)來潮的前5天)，一份自然抗凝后以3 000r/min離心10min，取上清液采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清中FSH、LH、E、P水平，具體檢測步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作；另一份置于枸櫞酸鈉抗凝管內(nèi)，加入Ang-2、VEGF檢測試劑盒后，利用膠體金法檢測Ang-2、VEGF水平，試劑盒購自上海奧普生物醫(yī)藥有限公司，具體檢測步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

治療后的3～7d內(nèi)，采用U-22系列婦產(chǎn)科超聲診斷儀器進(jìn)行經(jīng)陰道超聲檢測，陰道檢查時超聲頻率設(shè)置為5.0～6.5mHZ，在縱切面、橫切面兩個方向觀察子宮的全貌，主要觀察子宮內(nèi)膜的形態(tài)、基層組織及血流量、雙側(cè)附件區(qū)域有無包塊、血流供應(yīng)等情況，并計算子宮體積、子宮內(nèi)膜厚度。

臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)參考人民衛(wèi)生出版社《婦產(chǎn)科學(xué)》第8版中的標(biāo)準(zhǔn)。治愈：治療期間無異常出血，治療后月經(jīng)規(guī)律恢復(fù)或閉經(jīng)；有效：治療期間無出血或少量出血，治療結(jié)束后出血量明顯減少；無效：治療期間和結(jié)束后患者出血情況未發(fā)生變化或者加重。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組患者的激素水平比較

治療后，實驗組患者的血FSH、LH、E2、P水平顯著的低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表1。

2.2兩組患者的子宮體積、子宮內(nèi)膜厚度比較

治療后，實驗組患者的子宮內(nèi)膜厚度顯著薄于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。

2.3兩組患者的Ang-2、VEGF比較

治療后，實驗組患者的Ang-2顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；實驗組的VEGF顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表1 兩種患者的激素水平比較Table 1 Comparison of hormone levels of patients between two

表2 兩組患者的子宮體積、子宮內(nèi)膜厚度比較Table 2 Comparison of uterine volume and endometrial thickness of patients between two

表3 兩種患者的Ang-2、VEGF比較Table 3 Comparison of Ang-2 and VEGF levels of patients between two groups

2.4兩組患者的臨床療效比較

治療后，實驗組患者的痊愈85.45%、有效12.73%、無效1.82%，對照組痊愈69.09%、有效25.45%、無效5.45%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩種患者的兩種患者的臨床療效比較[n(%)]Table 4 Comparison of clinical efficacy on patients between two groups[n(%)]

3討論

3.1圍絕經(jīng)期功能性子宮出血現(xiàn)階段臨床上治療的背景研究

FUB的發(fā)病機制并不完全清楚，臨床上主要考慮與長期的性激素分泌的紊亂，特別是持續(xù)性的雌激素的單一作用有關(guān)。在無孕激素維持的基礎(chǔ)上，單一雌激素的作用下子宮內(nèi)膜發(fā)生單純性的增生及出血表現(xiàn)，月經(jīng)周期明顯紊亂，月經(jīng)淋漓不凈。去氧孕烯炔雌醇片等藥物，能夠維持子宮內(nèi)膜的增生，降低子宮內(nèi)膜的脫落風(fēng)險，進(jìn)而提高FUB的臨床治療效果，改善臨床結(jié)局。但一項匯集了119例樣本量的臨床回顧新分析研究顯示，現(xiàn)階段臨床上單純激素類藥物治療FUB后的子宮內(nèi)膜厚度仍然較高，子宮內(nèi)膜增生性表現(xiàn)仍然較為明顯，且性激素水平如FSH、LH、E2、P等仍然維持在較高的水平，導(dǎo)致下丘腦-垂體-卵巢軸的分泌紊亂，提高了子宮內(nèi)膜腺體無分泌期表現(xiàn)[8]。

3.2米非司酮治療FUB的機制

米非司酮是孕激素受體拮抗劑，在單純拮抗孕激素受體方面雖然對于FUB的臨床治療效果的改善并無直接的作用，但其對于雌激素受體的協(xié)同性拮抗作用，可以避免持續(xù)性低水平的雌激素刺激導(dǎo)致的內(nèi)膜增生、剝脫和出血，改善增生性表現(xiàn)。特別是米非司酮能夠在月經(jīng)開始15天以后促進(jìn)子宮內(nèi)膜的周期性脫落，避免內(nèi)膜脫落不及時導(dǎo)致的非經(jīng)期出血[9]。已有的相關(guān)臨床研究認(rèn)為米非司酮能夠在降低出血量，改善下丘腦-垂體-卵巢軸等方面發(fā)揮積極作用[10]，但相關(guān)研究對激素水平的關(guān)注不足，且缺乏與去氧孕烯炔雌醇片的對照研究。

3.3米非司酮治療FUB的臨床效果及其對于血清學(xué)指標(biāo)的影響

本次研究發(fā)現(xiàn)，米非司酮治療后的患者體內(nèi)的FSH、LH、E2、P等性激素水平明顯下降，低于對照組，統(tǒng)計學(xué)差異較為明顯，提示米非司酮對于患者體內(nèi)雌激素或者上游促卵巢分泌型激素的改善作用，可以降低子宮內(nèi)膜的持續(xù)性單純增生效應(yīng)，并有利于在較低的水平上穩(wěn)定卵巢性激素水平的波動，避免高幅度的雌激素波動導(dǎo)致的子宮內(nèi)膜剝脫性出血。這一方面與米非司酮對于性激素的直接拮抗作用有關(guān)，同時考慮與米非司酮對于患者的體內(nèi)子宮內(nèi)膜受體的下調(diào)作用導(dǎo)致的下丘腦-垂體軸的紊亂等有關(guān)。Seravalli等[11]研究者在探討了53例樣本量的不同臨床結(jié)局的FUB患者的治療過程中發(fā)現(xiàn)，米非司酮治療后的患者體內(nèi)E2或者LH等均可平均下降25%以上，同時治療后的FUB患者的子宮內(nèi)膜可下降5～8mm(月經(jīng)第7～8天)。子宮內(nèi)膜治療后的厚度的下降，提示了其對于單純增生型子宮內(nèi)膜的改善作用，避免了過度子宮內(nèi)膜增長最終導(dǎo)致的月經(jīng)中晚期大出血的發(fā)生，并能夠改善子宮內(nèi)膜的月經(jīng)中晚期的剝脫完整度，降低了月經(jīng)淋漓不凈的發(fā)生風(fēng)險。Ang-2及VEGF是評估患者子宮內(nèi)膜增殖活性的重要指標(biāo)，VEGF的上調(diào)能夠促進(jìn)子宮內(nèi)膜的修復(fù)，而Ang-2的上升能夠拮抗內(nèi)膜的出血期修復(fù)表現(xiàn)，米非司酮治療后的觀察組患者的體內(nèi)Ang-2明顯下降，而VEGF明顯上升，這從機制上考慮可能與米非司酮對于子宮內(nèi)膜的間質(zhì)細(xì)胞的新生血管形成等生理過程的影響有關(guān)，但具體的機制可能需要后續(xù)研究的進(jìn)一步探討。最后，本研究發(fā)現(xiàn)觀察組治療后的臨床總體有效率明顯高于對照組，進(jìn)一步提示了米非司酮的治療效果。

綜上所述，本次研究的創(chuàng)新性在于探討了米非司酮治療后的患者體內(nèi)性激素的波動及子宮內(nèi)膜的變化情況，這有利于揭示米非司酮對于減少出血、促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)的機制。米非司酮治療FUB患者的臨床療效優(yōu)于去氧孕烯炔雌醇片，能更有效地調(diào)節(jié)Ang-2、VEGF及激素水平。

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