八寶丹基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

黃 彬 ，白雪松 ，彭 軍 ，2，林久茂 ，2

（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究院，福建 福州350122；2.福建省中西醫(yī)結(jié)合老年性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，福建 福州 350122）

廈門(mén)中藥廠生產(chǎn)的八寶丹（Babao Dan，BBD）是國(guó)家中藥保護(hù)品種，其成分包含天然牛黃、天然麝香、蛇膽、羚羊角、珍珠、三七和其他兩種尚未公開(kāi)的組分，是國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）規(guī)定允許使用天然麝香入藥的8個(gè)中成藥之一，具有清利濕熱、活血解毒、去黃止痛之效。目前八寶丹被廣泛應(yīng)用于腫瘤、肝膽疾病、炎癥疾病、免疫系統(tǒng)疾病、血液病及中醫(yī)熱證等方面的治療。近年來(lái)，八寶丹的基礎(chǔ)和臨床研究取得了一定的成果，除自身所具有的療效之外，其作為輔助用藥減少化療不良反應(yīng)，提升術(shù)后患者體能狀況，促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù)等優(yōu)點(diǎn)也逐漸被發(fā)現(xiàn)，藥效機(jī)制也部分被揭示?，F(xiàn)對(duì)八寶丹在基礎(chǔ)及臨床應(yīng)用中的研究進(jìn)展綜述如下。

1 八寶丹的中藥組分與功效

八寶丹的組分中以天然牛黃作為君藥，其含膽紅素、膽甾醇、膽汁酸及膽汁酸鹽等有效成分，具有開(kāi)竅豁痰、清熱解毒、涼肝熄風(fēng)定驚之效，能顯著降低肝炎患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶 （ALT），促進(jìn)膽汁分泌，擴(kuò)張毛細(xì)膽管，松弛總膽管括約肌，促進(jìn)肝炎恢復(fù)，在治療熱病神昏、驚厥抽搐等方面有突出療效；蛇膽作為臣藥，主要成分為牛黃膽酸，具有清熱解毒、清肝利膽、祛風(fēng)濕的作用，可促進(jìn)膽汁分泌，溶解膽結(jié)石，對(duì)急性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肺熱咳嗽等患者療效顯著；羚羊角清肝明目、散血解毒、上清下瀉、熄風(fēng)安魂，具有抗病毒及增強(qiáng)免疫的效果，對(duì)高燒驚痢、子癇抽搐等疾病有較好療效；珍珠鎮(zhèn)心安神、生肌解毒、清肝明目，主治驚悸失眠、驚風(fēng)癲瘸；三七清熱利濕、散瘀止血、消腫止痛，其有效成分總皂苷，可清除自由基，保護(hù)肝細(xì)胞，起到退黃的效果；天然麝香是我國(guó)四大名貴藥材之一，具有回蘇醒腦、通經(jīng)活血之功，主要成分為麝香酮，具有抗炎、提高肝酶活性、改善肝臟微循環(huán)的作用，臨床上主治中風(fēng)偏癱、神志昏迷等。

2 八寶丹成分分析

李洋等［1］利用超高效液相色譜－電噴霧串聯(lián)四級(jí)桿飛行時(shí)間質(zhì)譜（UHPLC-A-TOF／MS）分析技術(shù)對(duì)八寶丹中的化學(xué)成分進(jìn)行全面分析鑒別，共鑒別出化學(xué)成分78個(gè)，包括34個(gè)皂苷類(lèi)成分、10個(gè)膽汁酸、15個(gè)氨基酸和2個(gè)大分子環(huán)酮類(lèi)成分，其中皂苷類(lèi)成分主要來(lái)自三七，膽汁酸類(lèi)主要來(lái)自牛黃和蛇膽，氨基酸主要來(lái)源于靈芝和羚羊角，大分子環(huán)酮類(lèi)主要來(lái)自麝香。三七皂苷類(lèi)成分的功效是活血祛瘀、通脈活絡(luò)；膽汁酸類(lèi)成分可促消化、利膽；已鑒別出的纈氨酸、蛋氨酸、蘇氨酸等為人體必需氨基酸，半必需氨基酸精氨酸能夠治療梗阻性黃疸等疾病，組氨酸能夠治療心臟病、貧血、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等；而麝香中提取物具有增強(qiáng)β－腎上腺素的性質(zhì)。該研究闡明了八寶丹的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)，為八寶丹的質(zhì)量控制及藥理機(jī)制研究奠定了基礎(chǔ)。

天然牛黃作為八寶丹的君藥，其品質(zhì)直接影響到藥物藥效。因天然牛黃的膽紅素含量、組成及療效與人工牛黃有明顯差別，故在制劑和儲(chǔ)存過(guò)程中需保證藥品膽紅素穩(wěn)定，從而保證藥物功效。廈門(mén)中藥廠研究發(fā)現(xiàn)八寶丹中膽紅素在453 nm處有最大吸收峰，并以醋酸-氯（1∶4）作為測(cè)定八寶丹膽紅素含量的溶媒，測(cè)量結(jié)果重復(fù)性好，能夠提升樣品在測(cè)量過(guò)程中的穩(wěn)定性［2］。 陳曉琳［3］利用比色法定量以初均速法進(jìn)行加速破壞實(shí)驗(yàn)，測(cè)定八寶丹膠囊室溫下的存儲(chǔ)時(shí)間為4.34年。

3 抗腫瘤

3.1 輔助治療腫瘤，促進(jìn)術(shù)后康復(fù) 使用化療藥物治療腫瘤的同時(shí)往往會(huì)損傷機(jī)體正常細(xì)胞，化療引起的骨髓抑制、胃腸道損傷、肝腎功能損傷都是影響化療能否繼續(xù)開(kāi)展，阻礙患者術(shù)后康復(fù)的重要因素。

朱憲軍［4］、耿冬梅［5］、陳妙?lèi)?ài)［6］等觀察八寶丹配合化療藥物治療肺癌、食道癌、胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌等癌癥的效果，發(fā)現(xiàn)八寶丹治療組患者的發(fā)熱、惡心、嘔吐、骨髓抑制反應(yīng)發(fā)生率及嚴(yán)重程度明顯低于單純化療對(duì)照組（P＜0.05），且八寶丹治療組患者肝功能、外周血白細(xì)胞、血小板水平等指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)；利用八寶丹輔助治療多類(lèi)癌癥患者，可明顯改善患者術(shù)后生活質(zhì)量、體能狀況，降低化療不良反應(yīng)發(fā)生率，促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù)，幫助延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。

石泓哲等［7］觀察八寶丹輔助羥基喜樹(shù)堿（HCPT）膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效，腫瘤切除后1周以HCPT膀胱內(nèi)灌注，同時(shí)口服八寶丹膠囊，結(jié)果發(fā)現(xiàn)八寶丹可以輔助HCPT膀胱灌注預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)，并降低化療藥物膀胱灌注所導(dǎo)致的不良反應(yīng)（如化學(xué)性膀胱炎及尿道炎）的發(fā)生，促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù)，回歸健康生活狀態(tài)。

肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）是治療肝癌的有效手段，但是隨著介入次數(shù)的增加，肝功能的損傷隨之加重，患者出現(xiàn)發(fā)熱、疼痛、惡心、嘔吐等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者術(shù)后康復(fù)和健康狀態(tài)。崔洪章等［8］利用八寶丹治療TACE術(shù)后肝癌患者，結(jié)果顯示，八寶丹可顯著減輕TACE對(duì)肝功能的損傷，術(shù)后ALT、AST、γ-GT、TBIL 等肝功能指標(biāo)未明顯上升，顯著改善因TACE術(shù)治療所導(dǎo)致的肝功能損傷、發(fā)熱、疼痛、惡心等指標(biāo)。馮正權(quán)等［9］利用八寶丹配合介入療法治療熱毒血瘀型原發(fā)性肝癌，發(fā)現(xiàn)八寶丹治療組患者證候改善效果較單純介入治療組明顯提高（證候穩(wěn)定改善率85%vs 55%），腹痛、嘔吐、發(fā)熱等并發(fā)癥減少，肝功能損害發(fā)生率明顯降低，患者術(shù)后康復(fù)狀態(tài)良好，1年生存率顯著提高（61.8%vs 48.3%，P＜0.05）。 葉書(shū)林等［10］研究發(fā)現(xiàn)，八寶丹聯(lián)合鴉膽子油乳治療原發(fā)性肝癌的方式能使ALT、AST、TBIL、AFP等肝功能指標(biāo)明顯改善，減輕介入術(shù)后的不良反應(yīng)，提高患者KPS功能狀態(tài)，改善心理功能，提升生活質(zhì)量，降低化療毒副作用，促進(jìn)患者康復(fù)。上述研究均表明八寶丹可以明顯地減輕介入療法治療肝癌所導(dǎo)致的術(shù)后并發(fā)癥，具有保護(hù)肝功能，提高治療順應(yīng)性，促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù)，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間的功能，對(duì)肝癌的輔助治療效果顯著。

3.2 抑制腫瘤細(xì)胞增殖遷移，提升化療藥物敏感性 李潤(rùn)等［11］利用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證八寶丹的抑癌作用和對(duì)化療藥物的減毒作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)八寶丹對(duì)肝癌細(xì)胞Heps的小鼠皮下移植瘤生長(zhǎng)的抑制作用非常明顯，但對(duì)S180肉瘤、U14宮頸癌、Lewis肺癌腫瘤的抑制作用不明顯。同時(shí)，他們研究發(fā)現(xiàn)八寶丹對(duì)環(huán)磷酰胺致小鼠外周血白細(xì)胞數(shù)減少及骨髓有核細(xì)胞數(shù)減少有非常顯著的保護(hù)作用，對(duì)化療藥物順鉑導(dǎo)致的家鴿嘔吐也有一定的止嘔鎮(zhèn)吐作用。該研究結(jié)果提示，八寶丹對(duì)肝癌可能有一定的抑癌作用，同時(shí)能夠?qū)熕幬镉邢鄬?duì)顯著的減毒效果。

成瑜［12］利用八寶丹、順鉑聯(lián)合處理人肺癌A549和SPCA-1細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)八寶丹與順鉑聯(lián)合處理后的腫瘤細(xì)胞與單獨(dú)使用順鉑組相比，細(xì)胞促凋亡因子Bax蛋白表達(dá)明顯提高，細(xì)胞凋亡數(shù)量明顯增加，細(xì)胞遷移數(shù)量進(jìn)一步降低。該結(jié)果提示八寶丹可以增強(qiáng)順鉑化療敏感性，提高順鉑的化療效果。

髓系抑制性細(xì)胞（MDSC細(xì)胞）能夠抑制機(jī)體免疫，為腫瘤細(xì)胞的存活、增殖、逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)監(jiān)控創(chuàng)造條件。吳皓等［13］對(duì)比八寶丹和吉西他濱對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞C26荷瘤小鼠的抑瘤作用，以及它們對(duì)荷瘤小鼠MDSC細(xì)胞的影響，發(fā)現(xiàn)八寶丹對(duì)荷瘤小鼠的腫瘤生長(zhǎng)有一定的抑制作用，抑瘤率達(dá)30.43%。同時(shí)八寶丹能顯著減低外周血、脾臟和骨髓中的MDSC細(xì)胞比例，尤其是對(duì)骨髓中的MDSC細(xì)胞的抑制作用明顯優(yōu)于吉西他濱（P＜0.05）。

周忠和王和鳴［14］利用八寶丹處理骨肉瘤 U-2OS細(xì)胞，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明八寶丹可抑制骨肉瘤U-2OS細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，并且推測(cè)其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制可能與調(diào)控凋亡相關(guān)基因Survivin、Bcl-2 和 Bax 有關(guān)。 陳鵬等［15］研究發(fā)現(xiàn)八寶丹可抑制MG63細(xì)胞增殖和克隆形成能力，且具有一定的濃度依賴(lài)性。

上述研究結(jié)果表明，八寶丹具有一定的抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用，且該作用對(duì)腫瘤類(lèi)別及腫瘤細(xì)胞類(lèi)型具有一定特異性。但當(dāng)前對(duì)八寶丹所能夠有效抑制的腫瘤細(xì)胞類(lèi)別及其抑瘤機(jī)制并未闡明，針對(duì)同類(lèi)腫瘤細(xì)胞的機(jī)制研究實(shí)驗(yàn)結(jié)果并非完全一致，因此需要后期開(kāi)展進(jìn)一步研究。

4 抗 炎

4.1 肝炎 黃疸性肝炎的發(fā)生主要是因肝炎病毒侵犯肝細(xì)胞，損害肝功能，導(dǎo)致膽紅素代謝功能異常并在體內(nèi)淤積，其對(duì)人體具有嚴(yán)重危害，且具有極高傳染性。有臨床研究報(bào)道八寶丹對(duì)于臨床上治療黃疸性肝炎、慢性重癥肝炎等有顯著療效。崔學(xué)軍、李煥杰等［16-18］開(kāi)展八寶丹對(duì)黃疸性肝炎的臨床療效研究，結(jié)果顯示八寶丹對(duì)黃疸性肝炎有顯著療效，在降酶及改善癥狀方面與苦黃顆粒和苦黃注射液類(lèi)似，不良反應(yīng)少，并建議將八寶丹作為治療病毒性肝炎的一線(xiàn)藥物推廣使用。研究發(fā)現(xiàn)在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服八寶丹治療黃疸性肝炎，其總有效率均高于單純西醫(yī)治療組（P＜0.01），且各項(xiàng)指標(biāo)的改善均明顯優(yōu)于常規(guī)治療組（P＜0.01）［19-23］。 針對(duì)慢性重癥肝炎患者，在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上輔以八寶丹治療，八寶丹聯(lián)合治療組的總有效率明顯高于單純西醫(yī)治療的對(duì)照組（P＜0.05），且患者的臨床癥狀、體征及肝功能指標(biāo)明顯改善，促進(jìn)了患者的康復(fù)進(jìn)程，減少了患者的不良反應(yīng)［24-27］。

4.2 膽囊炎 慢性膽囊炎屬中醫(yī)“黃疸”“膽脹”“脅痛”“痞滿(mǎn)”等范疇，治療方法以清熱利濕、活血解毒為主。程小彬和邵鳳珍［28］篩選出51例慢性膽囊炎患者，其中治療組予八寶丹治療，對(duì)照組予膽舒膠囊治療，結(jié)果顯示八寶丹治療組的總有效率明顯高于膽舒膠囊治療組（P＜0.05），提示八寶丹可以作為治療膽系感染類(lèi)疾病藥物，對(duì)慢性膽囊炎患者的康復(fù)作用優(yōu)勢(shì)明顯。

4.3 前列腺炎 慢性前列腺炎屬中醫(yī)“精濁”“勞淋”“膏淋”等范疇，由濕熱瘀阻所致。慢性非細(xì)菌性前列腺炎并非真正意義上的無(wú)菌性炎癥，是由傳統(tǒng)培養(yǎng)方法難以發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌感染所致，使用抗生素并結(jié)合中藥治療是當(dāng)前常見(jiàn)的治療方法。黃書(shū)堤等［29］研究發(fā)現(xiàn)八寶丹單獨(dú)治療慢性非細(xì)菌性前列腺炎的總有效率達(dá)67.9%，略高于單獨(dú)服用左氧氟沙星治療；八寶丹和左氧氟沙星聯(lián)合治療可使總有效率顯著提高，達(dá)到81.8%，該結(jié)果提示八寶丹可作為治療慢性前列腺炎的藥物，其長(zhǎng)期單獨(dú)服用或與西藥聯(lián)合服用，可以減少西藥用量，降低西藥導(dǎo)致的藥物副反應(yīng)，促進(jìn)患者康復(fù)。

5 抗肝纖維化

肝纖維化是肝組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)成分過(guò)度增生與異常沉積所致，在慢性肝臟疾病中常見(jiàn)。研究已發(fā)現(xiàn)八寶丹對(duì)抗肝纖維化作用包括肝硬化有明顯療效。姜娜等［30］以抗肝纖維化有效中藥扶正化瘀膠囊組作為陽(yáng)性對(duì)照組，觀察八寶丹膠囊對(duì)大鼠肝纖維化的干預(yù)作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高、中劑量八寶丹組和扶正化瘀組較模型組肝組織膠原沉積明顯減輕（P＜0.05），扶正化瘀組與八寶丹高劑量組比較無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。提示高劑量八寶丹對(duì)二甲基亞硝酸誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化有較好的干預(yù)作用，其療效可與扶正化瘀組膠囊相比，說(shuō)明八寶丹有可能作為治療肝纖維化的備選藥物。

6 其他臨床應(yīng)用

6.1 免疫性疾病 中醫(yī)認(rèn)為，濕熱毒瘀是結(jié)節(jié)性紅斑的病機(jī)關(guān)鍵，從“瘀”論治是治療該病的基本大法。劉維［31］在清熱涼血、利濕解毒、通絡(luò)止痛的內(nèi)服方基礎(chǔ)上加用八寶丹，使清熱解毒之力更強(qiáng)，顯著提高結(jié)節(jié)性紅斑的治療療效。干燥綜合征屬中醫(yī)“燥痹”范疇，是一個(gè)主要發(fā)生于外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病，其中陰虛熱毒證患者數(shù)量超過(guò)25%，劉維應(yīng)用清熱解毒、滋陰潤(rùn)燥的方藥，再加以八寶丹，清熱解毒效力更強(qiáng)，在臨床應(yīng)用中效果良好［32］。

6.2 祛斑 黃褐斑是面部黑變病的一種，也稱(chēng)為肝斑。宋秋荷等［33］在臨床上選取23例女性特發(fā)性黃褐斑患者，采用口服八寶丹膠囊，每天口服3次，每次2粒，療程為4周，中途持續(xù)服用，結(jié)果顯示，19例患者得到基本控制，有效率為87%。

6.3 血液病 嶺南地區(qū)長(zhǎng)期濕熱的氣候環(huán)境導(dǎo)致當(dāng)?shù)鼐用穸酁闈窭⑽傅捏w質(zhì)，易形成濕熱病邪引起濕熱、溫?zé)釆A濕的病證。充分考慮患者濕熱的居住環(huán)境，梁冰等［34］在治療此類(lèi)血液病患者時(shí)，給予益氣養(yǎng)血、填精益髓、健脾補(bǔ)腎等內(nèi)服湯劑，并輔以清利濕熱、活血解毒的八寶丹，使藥物療效明顯提高，可謂“增效減毒”。新型布尼亞病毒病是以發(fā)熱伴血小板減少為主要表現(xiàn)的感染性疾病，中老年人群為易感人群，通過(guò)服用八寶丹治療已經(jīng)確診感染新型布尼亞病毒病的5例老年患者，進(jìn)行退熱，治愈3例，病人多在1～2周體溫恢復(fù)及癥狀好轉(zhuǎn)，2～3周痊愈出院，取得較好的療效［35］。

6.4 肛瘺 肛瘺是肛腸科常見(jiàn)疾病，目前西醫(yī)無(wú)針對(duì)性的特效藥，只能依靠手術(shù)進(jìn)行治療。杜佳琦等［36］應(yīng)用八寶丹治療無(wú)法進(jìn)行手術(shù)的肛瘺患者，結(jié)果顯示其療效優(yōu)于服用可樂(lè)必妥的對(duì)照組，表明口服八寶丹可用于臨床治療無(wú)法接受手術(shù)的肛瘺患者，幫助其康復(fù)。

7 總結(jié)與展望

經(jīng)典名藥八寶丹作為國(guó)家保密配方，具有清利濕熱、活血解毒、去黃止痛的功效，臨床已被應(yīng)用于治療肝膽疾病和腫瘤，在炎癥、免疫系統(tǒng)疾病和血液病等方面也逐漸涉及。八寶丹應(yīng)用方法因病而異，可單獨(dú)使用，也可配合其他常規(guī)藥物或手術(shù)發(fā)揮協(xié)同治療作用，并減少術(shù)后不良反應(yīng)，促進(jìn)患者術(shù)后康復(fù)，改善健康狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)研究表明，八寶丹具有細(xì)胞類(lèi)別依賴(lài)性的抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷移的能力，但部分結(jié)果顯示八寶丹針對(duì)同一類(lèi)別腫瘤的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)效果不一致，因此八寶丹的抑瘤效果及機(jī)制有待進(jìn)一步明確。當(dāng)前，八寶丹的研究已經(jīng)取得一定進(jìn)展，但八寶丹治療腫瘤、炎癥、減少藥物毒副反應(yīng)、促進(jìn)術(shù)后康復(fù)的作用機(jī)理研究仍顯薄弱，治療臨床疾病的應(yīng)用領(lǐng)域有待進(jìn)一步系統(tǒng)深入研究。

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