腦微出血與抗栓治療

倪 俊，崔麗英,2

1中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科， 北京 100730 2中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院神經(jīng)科學(xué)中心， 北京 100730

腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)，作為腦小血管病的出血性影像學(xué)標(biāo)志物之一，是指慢性小灶性血液分解產(chǎn)物(主要物質(zhì)為含鐵血黃素)沉積在腦組織內(nèi)形成的微小病灶。對(duì)于CMBs的認(rèn)識(shí)始于磁共振梯度回波T2*成像(T2*-gradient echo imaging,T2*-GRE)的臨床應(yīng)用，因局部沉積的含鐵血黃素產(chǎn)生順磁性效應(yīng)導(dǎo)致T2*呈現(xiàn)低信號(hào)。近年來隨著磁敏感加權(quán)成像技術(shù)在臨床的廣泛應(yīng)用，CMBs已得到越來越多關(guān)注，成為近年來腦血管病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。作為一種在老年人群及卒中患者影像學(xué)檢查中的常見標(biāo)志物，CMBs的存在一定程度上影響了臨床抗栓決策(包括抗血小板、抗凝及溶栓)，值得臨床醫(yī)師關(guān)注。本文將結(jié)合文獻(xiàn)及臨床診治經(jīng)驗(yàn)，從以下幾個(gè)方面闡述CMBs及其與抗栓治療的相關(guān)性。

1 腦微出血的定義和歷史沿革

CMBs的概念最早由Offenbacher等[1]于1996年提出，在120例出血性卒中患者中發(fā)現(xiàn)27例伴有多發(fā)磁共振T2*-GRE信號(hào)缺失，并認(rèn)為這種信號(hào)缺失與腦內(nèi)小灶血液分解產(chǎn)物的堆積有關(guān)。同年，Greenberg等[2]進(jìn)一步描述了腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)相關(guān)腦葉出血患者影像學(xué)上存在多發(fā)CMBs。1999年，F(xiàn)azekas等[3]對(duì)出血性卒中患者進(jìn)行尸檢，發(fā)現(xiàn)這些影像學(xué)上的CMBs病理多數(shù)為局部富含含鐵血黃素的吞噬細(xì)胞，進(jìn)一步明確了影像學(xué)所見與腦內(nèi)小灶出血后含鐵血黃素沉積有關(guān)。近期發(fā)表的尸檢腦切片7T-MRI研究描述了CMBs的病理改變，結(jié)果顯示15個(gè)影像學(xué)上的CMBs，其中11個(gè)病理為出血及出血后改變、1個(gè)為海綿狀血管瘤、3個(gè)為血管壁纖維素樣壞死，提示影像所見的CMBs病理可能具有一定異質(zhì)性[4]。盡管如此，基于影像學(xué)進(jìn)行CMBs識(shí)別、診斷及臨床研究已逐漸被認(rèn)可。目前CMBs公認(rèn)的定義是磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging,SWI)或T2*-GRE呈現(xiàn)圓形或卵圓形低信號(hào)(非線型)，T2*-GRE呈現(xiàn)放大效應(yīng)，一般T1或T2加權(quán)序列不顯示(但臨床研究中發(fā)現(xiàn)部分CMBs在T2上可表現(xiàn)為低信號(hào)，與MRI參數(shù)和成像條件有關(guān))，CMBs體積的一半以上被腦實(shí)質(zhì)包繞，除外其他類似病灶(如鐵/鈣沉積、骨質(zhì)、靜脈影等)[5](圖1)。

2 腦微出血的流行病學(xué)

盡管CMBs被認(rèn)為是一類常見的腦小血管病相關(guān)出血性影像學(xué)標(biāo)志物，但在正常老年人群中，約3%～7%的患者可在影像學(xué)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)無癥狀CMBs[6]，且患病率隨年齡增長而增加，年齡是CMBs最重要的危險(xiǎn)因素，此外，MRI參數(shù)和條件也會(huì)影響CMBs的識(shí)別率。在鹿特丹社區(qū)人群影像橫斷面研究中，較早報(bào)道的CMBs患病率高達(dá)23.5%，可能與這組人群平均年齡高(69.6歲)及使用敏感性高的3D-SWI掃描有關(guān)[7]。在疾病群體中，CMBs的分布亦存在差異，在缺血性卒中人群中，CMBs的患病率為35%～71%，而在出血性卒中人群中患病率更高，可達(dá)50%～80%[6]。雖然多數(shù)CMBs并未導(dǎo)致相關(guān)臨床癥狀，但提示患者存在不同病因的腦小血管病病變基礎(chǔ)，如高血壓小動(dòng)脈病變或CAA，因此一定負(fù)荷的CMBs可能增加出血性卒中和缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，臨床上需引起重視。

圖 1 腦微出血的影像學(xué)表現(xiàn)A.磁敏感加權(quán)成像示基底節(jié)區(qū)和腦葉皮層、皮層下多發(fā)小灶低信號(hào)，提示微出血，右側(cè)基底節(jié)陳舊出血性卒中病灶提示高血壓相關(guān)腦小血管病為主；B.磁共振梯度回波T2*成像示雙側(cè)腦葉皮層多發(fā)小灶低信號(hào)，提示微出血為腦淀粉樣血管病相關(guān)可能

3 腦微出血的病因及臨床意義

多種疾病或病因可導(dǎo)致CMBs的發(fā)生。目前公認(rèn)最常見的兩種病因是高血壓小動(dòng)脈病變和CAA。高血壓小動(dòng)脈病變所致CMBs常分布于腦深部包括基底節(jié)區(qū)、丘腦和腦干(圖1A)，有時(shí)累及腦葉和小腦，與病理上高血壓常累及深部穿支動(dòng)脈及其分支有關(guān)；CAA相關(guān)CMBs常位于腦葉(圖1B)，且后部(枕葉)受累更重，與CAA為進(jìn)行性β淀粉樣蛋白沉積于皮層和柔腦膜的小血管管壁且后部受累更重相關(guān)[5]。高分辨7T-MRI研究發(fā)現(xiàn)，這些位于腦葉的CMBs絕大多數(shù)位于皮層[8]。針對(duì)局限腦葉CMBs對(duì)CAA的診斷價(jià)值，2015年發(fā)表的一項(xiàng)CMBs影像與病理對(duì)照研究結(jié)果顯示，對(duì)于醫(yī)院人群，局限腦葉CMBs對(duì)CAA的診斷具有較高敏感性、特異性及陽性預(yù)測值[9]，但迄今并未將局限腦葉CMBs寫入CAA的波士頓診斷標(biāo)準(zhǔn)中。其他可導(dǎo)致CMBs的原因包括危重癥疾病累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)[10]、彌漫性軸索損傷[11]、高海拔腦水腫[12]、放射性腦損傷[13]、感染性心內(nèi)膜炎[14]、血栓性血小板減少性紫癜[15]等，不同原因所致的CMBs在影像學(xué)分布特征上存在差異，了解這些分布特征對(duì)于病因診斷及進(jìn)一步防治具有重要意義。

4 抗栓藥使用與腦微出血的患病率

早期研究發(fā)現(xiàn)，與未使用抗栓藥相比，使用抗栓藥的患者CMBs的患病率明顯增加，這一觀點(diǎn)曾一度被質(zhì)疑，認(rèn)為臨床使用抗栓藥的患者多數(shù)具有更多的心血管病危險(xiǎn)因素，這些危險(xiǎn)因素也可能是導(dǎo)致CMBs增加的原因。然而，鹿特丹社區(qū)人群影像橫斷面研究(n=1062)發(fā)現(xiàn)，CMBs患病率為23.5%，抗血小板治療患者CMBs的患病率高于未使用患者(OR=1.71，95% CI：1.21～2.41)，且在排除既往卒中史及調(diào)整心血管病危險(xiǎn)因素后，兩組CMBs患病率仍具有顯著差異。另一項(xiàng)系統(tǒng)回顧分析亦得出相似結(jié)論：CMBs在使用抗血小板治療的出血性卒中患者中較未使用抗栓藥物治療的患者中更常見(OR= 1.70，95% CI：1.30～2.30，P<0.001)[16]，證明與不使用抗血小板藥物相比，使用抗栓藥物確實(shí)增加CMBs的患病率[17]。有關(guān)華法林對(duì)CMBs患病率的影響，在針對(duì)出血性卒中患者的研究中發(fā)現(xiàn)，華法林相關(guān)的CMBs患病率較其他原因更高[16]，提示華法林可增加CMBs的患病率，但在缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)人群中并未發(fā)現(xiàn)相似結(jié)論[16,18]。

5 腦微出血與卒中發(fā)生/復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

CMBs作為危險(xiǎn)因素同時(shí)增加缺血性和出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)，且這種風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長逐漸增加。不同人群中，CMBs預(yù)測卒中風(fēng)險(xiǎn)均有研究報(bào)道。

在社區(qū)人群中，來自日本的老年人群研究共入組2102人，基線腦微出血患病率4.4%，平均隨訪3.6年，發(fā)現(xiàn)CMBs預(yù)測出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio,HR)為50.2(95% CI：16.7～150.9)，預(yù)測缺血性卒中的HR為4.48(95% CI：2.20～12.22)，盡管如此，CMBs患者出血性卒中的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)仍相對(duì)較低(2～3/1000人·年)[19]，因此其臨床意義仍需進(jìn)一步評(píng)估。迄今最大的影像前瞻性隊(duì)列研究即鹿特丹社區(qū)人群研究[20]，基線4759人中CMBs占18.7%，平均隨訪4.9年，93人發(fā)生卒中(2.0%)，結(jié)果顯示基線存在CMBs增加總的卒中風(fēng)險(xiǎn)(HR=1.93,95% CI:1.25～2.99)，且多發(fā)CMBs使卒中風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加，而CAA相關(guān)局限腦葉CMBs僅增加出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)(HR=5.27,95% CI:1.38～20.23)。這些前瞻性研究均提示，與基線無CMBs的患者相比，存在CMBs及其負(fù)荷同時(shí)增加缺血性和出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，而局限腦葉的CMBs可能僅預(yù)測出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)。

在缺血性卒中隊(duì)列中進(jìn)行的CMBs與未來卒中風(fēng)險(xiǎn)的研究也得出了相似結(jié)論。一項(xiàng)薈萃分析納入已發(fā)表的10個(gè)隊(duì)列共3067例卒中/TIA患者，評(píng)估CMBs與卒中風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)存在CMBs與任何類型的卒中復(fù)發(fā)均顯著相關(guān)(OR=2.25，95% CI：1.70～2.98，P<0.0001)，進(jìn)一步按照種族進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，亞洲人群CMBs與出血性卒中關(guān)系更密切，而在歐美人群中，CMBs主要增加缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提示人種差異可能影響了CMBs對(duì)卒中的預(yù)測價(jià)值[21]。近期一項(xiàng)共納入5068例缺血性卒中患者(其中79%口服抗血小板藥物，15%抗凝治療)的薈萃分析結(jié)果顯示，與基線無CMBs患者相比，存在CMBs同時(shí)增加缺血性和出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，且風(fēng)險(xiǎn)度隨CMBs的負(fù)荷增加而增加，但出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)增加幅度更大[22]。

此外，對(duì)于CMBs是否影響出血性卒中患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，近期一項(xiàng)納入包括1306例出血性卒中患者(325例為CAA相關(guān))共10個(gè)研究的薈萃分析結(jié)果顯示，基線存在CMBs或CMBs負(fù)荷與出血復(fù)發(fā)顯著相關(guān)；進(jìn)一步按照CMBs的部位進(jìn)行分析，任何負(fù)荷的腦葉CMBs可預(yù)測出血復(fù)發(fā)，而對(duì)于深部CMBs，僅高負(fù)荷CMBs(>10個(gè))才能預(yù)測出血復(fù)發(fā)[23]，提示不同病因/機(jī)制的CMBs對(duì)出血性卒中患者復(fù)發(fā)的預(yù)測價(jià)值不同，進(jìn)一步臨床決策可能存在差異。

6 腦微出血與抗栓相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)

CMBs增加抗血小板相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)已有研究報(bào)道。2003年香港學(xué)者報(bào)道了使用阿司匹林的患者中，出血性卒中組較無出血性卒中組CMBs患病率更高(19%比7%,P<0.001)，負(fù)荷更重(平均CMBs數(shù)13.3比0.4,P<0.001)，因此認(rèn)為CMBs可能是抗血小板相關(guān)出血性卒中的危險(xiǎn)因素[24]。2010年，來自歐洲的病例對(duì)照研究得到相似的結(jié)論，調(diào)整年齡、性別及高血壓后CMBs在使用阿司匹林合并出血性卒中組顯著高于阿司匹林無出血性卒中組，同時(shí)發(fā)現(xiàn)腦葉CMBs可獨(dú)立預(yù)測抗血小板治療相關(guān)出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)(OR=1.42)[25]。上述研究共同之處是CMBs多位于腦葉，提示CAA的可能性，推測CAA可能增加抗血小板相關(guān)出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。

長期以來，非瓣膜房顫口服華法林或新型口服抗凝藥預(yù)防缺血性卒中已被廣泛認(rèn)可且被指南推薦。然而隨之而來的抗凝相關(guān)出血性卒中值得關(guān)注。抗凝相關(guān)出血性卒中的危險(xiǎn)因素包括年齡、抗凝藥物劑量、高血壓、腦血管病病史、CAA、CYP450基因多態(tài)性、合并抗血小板治療和CMBs等[26]。與基線期影像學(xué)上無CMBs的患者相比，存在CMBs的患者抗凝治療后出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。近期一項(xiàng)CMBs與抗凝相關(guān)出血性卒中關(guān)系的薈萃分析，納入8個(gè)中心共1552例房顫伴卒中接受抗凝治療患者的結(jié)果顯示，與無CMBs相比，基線存在CMBs(OR= 2.68, 95% CI：1.19～6.01，P=0.017)以及存在≥5個(gè)CMBs(OR=5.50, 95% CI： 2.07～14.66,P=0.001)的患者抗凝治療相關(guān)年出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)均顯著增加。進(jìn)一步針對(duì)CMBs分布進(jìn)行分析顯示，僅局限腦葉的CMBs與出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)(OR=2.88, 95% CI：1.14～7.23，P=0.025)，深部CMBs與抗凝后出血性卒中的發(fā)生無顯著相關(guān)性，提示臨床上多發(fā)局限于腦葉的CMBs患者抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)高，值得關(guān)注[27]。另一項(xiàng)納入1460例出血性卒中和3817例腦梗死/TIA患者的系統(tǒng)綜述，逐個(gè)病例對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，CMBs在華法林相關(guān)出血性卒中中較自發(fā)性出血性卒中組更常見(OR=2.7，95% CI: 1.6～4.4，P<0.001)[16]。這些研究提供了華法林治療可為存在CMBs的患者帶來更高風(fēng)險(xiǎn)的間接證據(jù)。

CMBs是否增加溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)也是近年來備受爭論的臨床問題，早期來自巴西的570例溶栓患者匯總分析認(rèn)為CMBs并不增加溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)[28]，可能的解釋是影像學(xué)條件限制了CMBs 的識(shí)別。2015年[29]和2016年[30]兩項(xiàng)薈萃分析分別納入8個(gè)和9個(gè)溶栓隊(duì)列研究，結(jié)果一致顯示基線存在CMBs可獨(dú)立預(yù)測溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)，且隨CMBs負(fù)荷增加，出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步增加。雖然結(jié)論顯而易見，但CMBs所致出血風(fēng)險(xiǎn)增加是否能抵消溶栓帶來的獲益，仍有待進(jìn)一步研究。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，CMBs并不影響卒中溶栓3個(gè)月功能預(yù)后[31]。值得注意的是，局限腦葉的CMBs高度提示CAA可能[9]，理論上溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)更高，臨床是否應(yīng)避免對(duì)CAA患者進(jìn)行溶栓治療仍無明確證據(jù)，因此，在缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究前，指南并未推薦溶栓前常規(guī)進(jìn)行磁敏感序列評(píng)估多發(fā)腦葉微出血的存在。但在臨床溶栓決策時(shí)，對(duì)于既往影像存在多發(fā)局限腦葉CMBs或明確診斷CAA的患者，應(yīng)盡可能避免溶栓。

7 腦微出血患者抗栓治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)

CMBs患者長期抗栓治療可增加出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，但由于抗血小板或抗凝治療明確減少非心源性或心源性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此CMBs增加的出血風(fēng)險(xiǎn)是否已超過抗栓治療獲益尚未明確，是亟待回答的臨床難題，需要更多量化數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估。有限的證據(jù)表明，CMBs的部位和負(fù)荷是決定患者能否從長期抗栓治療中獲益的重要因素。2008年，韓國Soo等[32]對(duì)908例腦梗死接受抗栓治療的患者進(jìn)行平均26.6個(gè)月的隨訪，試圖分析存在CMBs卒中抗栓治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)即使基線存在CMBs，卒中患者仍能從二級(jí)預(yù)防的抗栓治療中獲益；但隨著CMBs數(shù)量增加，相關(guān)出血和死亡風(fēng)險(xiǎn)隨之顯著增加，尤其當(dāng)CMBs超過5個(gè)時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)可超過抗栓獲益。來自歐洲的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究共入組487例急性卒中或TIA患者，發(fā)現(xiàn)基線CMBs卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)[33]。上述結(jié)論仍需擴(kuò)大樣本量的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

此外，CMBs的分布也是影響抗栓獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)的重要因素，高血壓小動(dòng)脈病變和CAA所致CMBs的病理機(jī)制及臨床表型存在顯著差異，高血壓相關(guān)小動(dòng)脈病變是出血性和缺血性卒中的共同危險(xiǎn)因素，高血壓同時(shí)可導(dǎo)致大動(dòng)脈粥樣硬化繼而增加缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，這部分患者抗栓治療的需求及獲益均明顯增加，鑒于此，患者即使存在深部或腦干CMBs，由于其潛在的抗栓獲益大于出血風(fēng)險(xiǎn)，因此不影響二級(jí)預(yù)防抗栓治療決策，但為了降低出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，控制其他增加出血風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素必要且可行，如嚴(yán)格控制血壓、戒煙、戒酒及避免藥物濫用等。另一方面，CAA所致的局限腦葉CMBs，易導(dǎo)致癥狀性腦葉出血[34]，而CAA本身發(fā)生缺血性卒中并不常見，因此，局限腦葉CMBs的CAA患者并不能從抗栓中獲益，反而增加出血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)。但是由于CAA的老年人可能同時(shí)合并動(dòng)脈粥樣硬化及血栓風(fēng)險(xiǎn)，臨床上可能存在抗栓治療的需求，因此更需權(quán)衡抗栓的獲益風(fēng)險(xiǎn)比，決策困難。由于迄今尚無局限腦葉CMBs或CAA的患者抗栓治療與未來獲益風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性研究發(fā)表，臨床仍需個(gè)體化評(píng)估抗栓的必要性和出血風(fēng)險(xiǎn)，以采取合理的治療決策。

對(duì)于抗栓必要性和卒中風(fēng)險(xiǎn)的綜合評(píng)估，臨床上可應(yīng)用包括針對(duì)TIA早期卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的ABCD2評(píng)分，針對(duì)非瓣膜性房顫卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的CHA2DS2-VASc評(píng)分，并結(jié)合影像學(xué)的卒中病因分型等綜合評(píng)估抗栓治療需求和獲益，而房顫患者抗凝治療的出血風(fēng)險(xiǎn)可應(yīng)用HAS-BLED評(píng)分量表評(píng)估[35]，進(jìn)行影像學(xué)檢查評(píng)估CMBs的部位及負(fù)荷、白質(zhì)高信號(hào)程度，同時(shí)評(píng)估血壓、飲酒史等可能的出血風(fēng)險(xiǎn)，綜合上述因素對(duì)患者進(jìn)行血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)的全面評(píng)估，從而個(gè)體化決策治療方案。例如一例非瓣膜房顫需要抗凝的患者，CMBs并不能作為抗凝治療的禁忌，但如果多發(fā)局限腦葉CMBs，提示出血風(fēng)險(xiǎn)高，可能抵消華法林治療的臨床獲益，可選擇出血風(fēng)險(xiǎn)較小的新型口服抗凝藥或左心耳經(jīng)皮封堵術(shù)，并嚴(yán)格監(jiān)測和控制血壓，使患者最大程度獲益[36]。

8 小結(jié)

CMBs的存在可同時(shí)增加出血性和缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，此時(shí)抗血小板、抗凝和溶栓治療進(jìn)一步增加出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)，但已有證據(jù)并未明確這些增加的出血風(fēng)險(xiǎn)是否超過抗栓治療帶來的獲益。因此，2017年美國卒中學(xué)會(huì)發(fā)表的關(guān)于無癥狀腦血管病的科學(xué)聲明指出，CMBs的存在并不能改變現(xiàn)有的一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防總的抗栓決策，抗栓、抗凝或溶栓治療前無需常規(guī)磁敏感序列篩查CMBs[36]。但既往證據(jù)和經(jīng)驗(yàn)均提示，局限腦葉的CMBs以及較高的CMBs負(fù)荷使患者抗栓治療后出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，部分患者抗栓治療的獲益可能被出血風(fēng)險(xiǎn)抵消，臨床工作中識(shí)別出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者并給予個(gè)體化臨床決策非常關(guān)鍵。期待正在進(jìn)行的CROMIS- 2(Clinical Relevance of Microbleeds in Stroke- 2)研究可以回答CMBs與卒中及抗栓治療的更多問題[37]。未來針對(duì)CMBs對(duì)抗栓治療獲益和風(fēng)險(xiǎn)影響的大樣本前瞻性隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，能夠更加精準(zhǔn)地指導(dǎo)臨床工作。

[1] Offenbacher H, Fazekas F, Schmidt R, et al. MR of cerebral abnormalities concomitant with primary intracerebral hema-tomas[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 1996,17:573- 578.

[2] Greenberg SM, Finklestein SP, Schaefer PW. Petechial hemorrhages accompanying lobar hemorrhage: detection by gradient-echo MRI[J]. Neurology, 1996,46:1751- 1754.

[3] Fazekas F, Kleinert R, Roob G, et al. Histopathologic analysis of foci of signal loss on gradient-echo T2*-weighted MR images in patients with spontaneous intracerebral hemorrhage: evidence of microangiopathy-related microbleeds[J]. AJNR Am J Neuroradiol, 1999,20:637- 642.

[4] van Veluw SJ, Biessels GJ, Klijn CJ, et al. Heterogeneous histopathology of cortical microbleeds in cerebral amyloid angiopathy[J]. Neurology, 2016,86:867- 871.

[5] Greenberg SM, Vernooij MW, Cordonnier C, et al. Cerebral microbleeds: a guide to detection and interpretation[J]. Lancet Neurol, 2009,8:165- 174.

[6] Cordonnier C, Al-Shahi Salman R, Wardlaw J. Spontaneous brain microbleeds: systematic review, subgroup analyses and standards for study design and reporting[J]. Brain, 2007,130:1988- 2003.

[7] Vernooij MW, van der Lugt A, Ikram MA, et al. Prevalence and risk factors of cerebral microbleeds: the Rotterdam scan study[J]. Neurology, 2008,70:1208- 1214.

[8] Ni J, Auriel E, Martinez-Ramirez S, et al. Cortical localization of microbleeds in cerebral amyloid angiopathy: an ultra high-field 7T MRI study[J]. J Alzheimers Dis, 2015,43:1325- 1330.

[9] Martinez-Ramirez S, Romero JR, Shoamanesh A, et al. Diagnostic value of lobar microbleeds in individuals without intracerebral hemorrhage[J]. Alzheimers Dement, 2015,11:1480- 1488.

[10] Fanou EM, Coutinho JM, Shannon P, et al. Critical illness-associated cerebral microbleeds[J]. Stroke，2017,48:1085- 1087.

[11] Moenninghoff C, Kraff O, Maderwald S, et al. Diffuse axonal injury at ultra-high field MRI[J]. PLoS One, 2015,10:e0122329.

[12] Schommer K, Kallenberg K, Lutz K, et al. Hemosiderin deposition in the brain as footprint of high-altitude cerebral edema[J]. Neurology, 2013,81:1776- 1779.

[13] Bian W, Hess CP, Chang SM, et al. Susceptibility-weighted MR imaging of radiation therapy-induced cerebral microbleeds in patients with glioma: a comparison between 3T and 7T[J]. Neuroradiology, 2014,56:91- 96.

[14] Malhotra A, Schindler J, Mac Grory B, et al. Cerebral microhemorrhages and meningeal siderosis in infective endocarditis[J]. Cerebrovasc Dis, 2017,43:59- 67.

[15] Noorbakhsh-Sabet N, Zand R. Thrombotic thrombocytopenic purpura with concomitant progressive cerebral microbleeds[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2016,25:e214-e215.

[16] Lovelock CE, Cordonnier C, Naka H, et al. Antithrombotic drug use, cerebral microbleeds, and intracerebral hemorrh-age: a systematic review of published and unpublished studies[J]. Stroke, 2010,41:1222- 1228.

[17] Vernooij MW, Haag MD, van der Lugt A, et al. Use of antithrombotic drugs and the presence of cerebral microbleeds: the Rotterdam scan study[J]. Arch Neurol, 2009,66:714- 720.

[18] Orken DN, Kenangil G, Uysal E, et al. Cerebral microbleeds in ischemic stroke patients on warfarin treatment[J]. Stroke, 2009,40:3638- 3640.

[19] Bokura H, Saika R, Yamaguchi T, et al. Microbleeds are associated with subsequent hemorrhagic and ischemic stroke in healthy elderly individuals[J]. Stroke, 2011,42:1867- 1871.

[20] Akoudad S, Portegies ML, Koudstaal PJ, et al. Cerebral microbleeds are associated with an increased risk of stroke: the Rotterdam study[J]. Circulation, 2015,132:509- 516.

[21] Charidimou A, Kakar P, Fox Z, et al. Cerebral microbleeds and recurrent stroke risk: systematic review and meta-analysis of prospective ischemic stroke and transient ischemic attack cohorts[J]. Stroke, 2013,44:995- 1001.

[22] Wilson D, Charidimou A, Ambler G, et al. Recurrent stroke risk and cerebral microbleed burden in ischemic stroke and TIA: a meta-analysis[J]. Neurology, 2016,87:1501- 1510.

[23] Charidimou A, Imaizumi T, Moulin S, et al. Brain hemor-rhage recurrence, small vessel disease type, and cerebral microbleeds: a meta-analysis[J]. Neurology, 2017,89:820- 829.

[24] Wong KS, Chan YL, Liu JY, et al. Asymptomatic micro-bleeds as a risk factor for aspirin-associated intracerebral hemorrhages[J]. Neurology, 2003,60:511- 513.

[25] Gregoire SM, Jager HR, Yousry TA, et al. Brain microbleeds as a potential risk factor for antiplatelet-related intracerebral haemorrhage: hospital-based, case-control study[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2010,81:679- 684.

[26] Grysiewicz R, Gorelick PB. Incidence, mortality, and risk factors for oral anticoagulant-associated intracranial hemorrh-age in patients with atrial fibrillation[J]. J Stroke Cerebro-vasc Dis, 2014,23:2479- 2488.

[27] Charidimou A, Karayiannis C, Song TJ, et al. Brain microbleeds, anticoagulation, and hemorrhage risk: Meta-analysis in stroke patients with AF[J]. Neurology, 2017,89:2317- 2326.

[28] Fiehler J, Albers GW, Boulanger JM, et al. Bleeding risk analysis in stroke imaging before thrombolysis (BRASIL): pooled analysis of T2*-weighted magnetic resonance imaging data from 570 patients[J]. Stroke, 2007,38:2738- 2744.

[29] Charidimou A, Shoamanesh A, Wilson D, et al. Cerebral microbleeds and postthrombolysis intracerebral hemorrhage risk updated meta-analysis[J]. Neurology, 2015,85:927- 924.

[30] Tsivgoulis G, Zand R, Katsanos AH, et al. Risk of symptomatic intracerebral hemorrhage after intravenous thrombolysis in patients with acute ischemic stroke and high cerebral microbleed burden: a Meta-analysis[J]. JAMA Neurol, 2016,73:675- 683.

[31] Turc G, Sallem A, Moulin S, et al. Microbleed status and 3-month outcome after intravenous thrombolysis in 717 patients with acute ischemic stroke[J]. Stroke, 2015,46:2458- 2463.

[32] Soo YO, Yang SR, Lam WW, et al. Risk vs benefit of anti-thrombotic therapy in ischaemic stroke patients with cerebral microbleeds[J]. J Neurol, 2008,255:1679- 1686.

[33] Thijs V, Lemmens R, Schoofs C, et al. Microbleeds and the risk of recurrent stroke[J]. Stroke, 2010,41:2005- 2009.

[34] van Etten ES, Auriel E, Haley KE, et al. Incidence of symptomatic hemorrhage in patients with lobar microbleeds[J]. Stroke, 2014,45:2280- 2285.

[35] Wang Z, Soo YO, Mok VC. Cerebral microbleeds: is antithrombotic therapy safe to administer?[J]. Stroke, 2014,45:2811- 2817.

[36] Smith EE, Saposnik G, Biessels GJ, et al. Prevention of stroke in patients with silent cerebrovascular disease: a scientific statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association[J]. Stroke, 2017,48:e44- e71.

[37] Charidimou A, Wilson D, Shakeshaft C, et al. The clinical relevance of microbleeds in stroke study (CROMIS- 2): rationale, design, and methods[J]. Int J Stroke, 2015,10:155- 161.