應(yīng)用半乳糖凝集素-3、N末端B型利鈉肽原和超聲心動(dòng)圖評(píng)估心力衰竭患者心功能的比較研究

楊玲玲，李樹仁,郝清卿，郝瀟，李沙，馬玉龍，張躍華，鄧文浩

心力衰竭是一個(gè)高發(fā)病率和死亡率的嚴(yán)重心血管疾病，為降低患者的死亡率，多種疾病管理模式不斷被探索，但結(jié)果并不理想[1]。目前，常用于診斷和預(yù)測(cè)心力衰竭預(yù)后的標(biāo)記物是B型利鈉肽（BNP）和N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP），然而，BNP和NT-proBNP受許多因素影響[2]。因此在心力衰竭患者的治療管理過程中，迫切需要一種新型生物標(biāo)記物來更好的指導(dǎo)心力衰竭患者治療，以及預(yù)測(cè)評(píng)估預(yù)后和生存率。

半乳糖凝集素-3（Gal-3）是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新型炎癥和纖維化生物標(biāo)志物。既往有外國學(xué)者對(duì)Gal-3在心力衰竭中作用進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)Gal-3對(duì)心力衰竭患者的早期診斷、危險(xiǎn)分層、預(yù)后評(píng)估和治療策略有很大的價(jià)值[3-5]。但是，目前國內(nèi)對(duì)Gal-3的了解大多在腫瘤方面，而在心力衰竭領(lǐng)域中應(yīng)用的認(rèn)知非常有限。本研究的主要目的是評(píng)估Gal-3、NT-proBNP和超聲心動(dòng)圖指標(biāo)[左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）和左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）]判別心力衰竭患者的能力，對(duì)其進(jìn)行相關(guān)性研究，同時(shí)比較這些指標(biāo)預(yù)測(cè)心力衰竭嚴(yán)重程度的實(shí)用性，為Gal-3應(yīng)用于我國心力衰竭患者的病情評(píng)估及生存預(yù)測(cè)提供依據(jù)。

1　資料與方法

研究對(duì)象：根據(jù)2007年中國慢性心力衰竭診斷及治療指南[6]，選取2016-03至2016-11因心力衰竭、高血壓和（或）冠心病入住河北省人民醫(yī)院的患者144例，根據(jù)紐約心臟協(xié)會(huì) （NYHA）心功能分級(jí)將其分為心功能不全組（72例，其中高血壓52例，冠心病56例，擴(kuò)張型心肌病3例）和心功能正常組（72例，其中高血壓55例，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病55例）。心功能不全組入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）慢性心力衰竭病史＞3個(gè)月；（2）NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）慢性阻塞性肺疾病、肺心病或肺血管疾病；（2）急性心包炎、風(fēng)濕性心臟病等；（3） 肥厚型心肌病、限制性心肌病等；（4） 結(jié)締組織病、惡心腫瘤患者；（5）妊娠、嚴(yán)重肝腎功能不全者。心功能正常組入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）NYHA心功能分級(jí)心功能正常者或者心功能Ⅰ級(jí)者；（2）高血壓；（3）冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病。排除標(biāo)準(zhǔn)同心功能不全組。本研究所有患者均簽署知情同意書。

觀測(cè)指標(biāo)及方法：（1）詳細(xì)詢問患者既往病史及用藥史，獲取其體重指數(shù)（BMI）、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、高血壓病史等基線資料。（2）抽取靜脈血檢測(cè)血脂、NT-proBNP、血清Gal-3水平及LVEF、LVEDD。血漿NT-proBNP和血清Gal-3檢測(cè)方法均為酶聯(lián)免疫法，我院診斷慢性心力衰竭的參考值為NT-proBNP＞2 000 ng/L；血清Gal-3目前尚未有明確參考值。（3）LVEDD測(cè)量方法為使用M型超聲定點(diǎn)測(cè)量，正常值為35～55 mm。（4）LVEF計(jì)算方法為（LVEDD-左心室收縮末期內(nèi)徑）/LVEDD，左心室收縮末期內(nèi)徑測(cè)量方法同LVEDD，LVEF正常值為＞40%。比較兩組患者之間臨床基本特征、血漿NT-proBNP、超聲心動(dòng)圖主要參數(shù)（LVEDD和LVEF）和血清Gal-3等指標(biāo)的差異，分析血清Gal-3、血漿NT-proBNP、LVEDD和LVEF的相關(guān)性，并比較血清Gal-3、血漿NT-proBNP、LVEF判別心功能不全患者的能力。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法：應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，偏態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（Q1，Q3）]表示。計(jì)數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示。符合正態(tài)分布及方差齊性計(jì)量資料的組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)Kruskal-Wallis檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料間的組間比較采用χ2檢驗(yàn)，不滿足χ2檢驗(yàn)的采用精確概率法。線性相關(guān)性分析雙正態(tài)分布資料采用Pearson相關(guān)分析。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1　兩組患者臨床資料比較結(jié)果（表1）

與心功能正常組比較，心功能不全組的年齡、血肌酐水平比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。其余相關(guān)指標(biāo)兩組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

表1　兩組患者臨床資料比較［例（%）］

與心功能正常組比較，心功能不全組血漿NT-proBNP升高[3 499.5（1 431.3，9 088.0）ng/L vs 384.1（122.1，1 540.5）ng/L，P＜0.05]， 血 清Gal-3 水平升高 [3.0（1.71，5.8）pg/ml vs 1.9（1.4，2.6）pg/ml，P＜0.05]，LVEF降低 [49.5%（42.0%，58.0%） vs 62.5%（59.0%，67.0%），P＜0.05]，LVEDD 增大 [52.0（46.3，57.8）mm vs 46.0（42.0，49.0）mm，P＜0.05]。

2.2　Gal-3與NT-proBNP、LVEDD、LVEF的相關(guān)性分析

相關(guān)性分析顯示：Gal-3與NT-proBNP相關(guān)性最強(qiáng)（r=0.57，P＜0.01）；Gal-3與 LVEF呈負(fù)相關(guān)（r=-0.321，P＜0.01）；Gal-3與LVEDD呈正相關(guān)（r=0.224，P＜0.01）。

2.3　判別心功能不全患者能力的受試者工作特征（ROC）曲線結(jié)果（圖1）

圖1　LVEF（1A）、NT-proBNP（1B）、Gal-3（1C）三者判別心力衰竭患者能力的ROC曲線下面積

LVEF、NT-proBNP、Gal-3三者判別心力衰竭患者能力的ROC曲線下面積發(fā)現(xiàn)，ROC曲線下面積NT-proBNP＞ROC曲線下面積LVEF＞ROC曲線下面積Gal-3，其中ROC曲線下面積NT-proBNP、ROC曲線下面積LVEF顯著高于ROC曲線下面積Gal-3，說明Gal-3鑒別心功能不全患者的能力弱于NT-proBNP、LVEF。其中當(dāng)NT-proBNP＞1 123 ng/L，其判斷心力衰竭的敏感度為87.5%，特異度為70.8%。當(dāng)LVEF＜58.5%時(shí)，其敏感度和特異度分別為76.4%和77.8%。而當(dāng)Gal-3水平＞2.32 pg/ml時(shí)，其敏感度和特異度分別為65.3%和68.1%，均低于NT-proBNP、LVEF（表2）。提示NT-proBNP判別心力衰竭的能力最強(qiáng)，其次為LVEF，Gal-3最差。

表2　Gal-3、NT-proBNP、LVEF ROC曲線下面積及最佳臨界值、敏感度、特異度

3　討論

心力衰竭是心血管疾病的終末期表現(xiàn)和最主要死亡原因，是21世紀(jì)心血管領(lǐng)域的兩大挑戰(zhàn)之一。隨著年齡增加，心力衰竭患病率迅速增加，70歲以上人群患病率更不斷上升。近年來，盡管心力衰竭治療有了很大進(jìn)展，但心力衰竭患者死亡數(shù)仍在增加。目前在臨床診斷過程中，廣泛使用NYHA心功能分級(jí)評(píng)價(jià)患者心功能，然后結(jié)合超聲心動(dòng)圖指標(biāo)（LVEF、LVEDD）和BNP來做出初步診斷，進(jìn)行治療，但僅僅憑借這兩種方法來治療患者死亡率仍然很高。Gal-3是一種新型炎癥和纖維化生物標(biāo)志物。它參與了心室重構(gòu)的病理生理過程，包括巨噬細(xì)胞遷移、纖維細(xì)胞增殖和膠原增生等，而心室重構(gòu)的程度決定了心力衰竭患者的預(yù)后，所以Gal-3水平可能反應(yīng)心力衰竭的進(jìn)程和預(yù)后。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心功能正常組與心功能不全組的血漿NT-proBNP、血清Gal-3水平均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，心功能不全組的血漿NT-proBNP和Gal-3水平顯著升高。兩組在校正年齡后，兩組血漿NT-proBNP、血清Gal-3水平差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué) （P＜0.05）。NT-proBNP是近年來用于判斷心力衰竭診斷和預(yù)后的重要標(biāo)記物。在Maisel等[7]也提到NT-proBNP可以作為診斷和評(píng)估心力衰竭的標(biāo)志物，我國心力衰竭人群的研究也得出相同結(jié)論[8]。在2016年《ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acte and chronic heart failure》[9]中推薦使用NT-proBNP來排除心力衰竭，但不用于確診，其切點(diǎn)值為125 pg/ml。但NT-proBNP受很多因素的影響，其中，心房顫動(dòng)、年齡和腎功能是主要影響因素。這與本次研究的結(jié)果一致，說明NT-proBNP可以作為診斷心力衰竭標(biāo)志物。Lok等[10]對(duì)納入DEAL-HF研究的患者進(jìn)行6.5年的隨訪，結(jié)果顯示，血清Gal-3可作為慢性心力衰竭患者新的標(biāo)志物，其價(jià)值不受心力衰竭嚴(yán)重程度影響，在校正年齡、性別、心力衰竭嚴(yán)重程度和腎功能以后，Gal-3仍是心力衰竭患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，Gal-3每變化7.8 ng/ml，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加 1.24倍（95%CI:1.03～1.05，P=0.026）。本研究在校正肌酐水平后，兩組Gal-3水平仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這和Lok等的研究結(jié)果一致，說明Gal-3可以作為心力衰竭的標(biāo)志物，用于診斷心力衰竭。

通過相關(guān)性分析研究發(fā)現(xiàn)，Gal-3與NT-proBNP、LVEF、LVEDD均有相關(guān)性（P均＜0.01），這與其他國內(nèi)外研究一致[11-13]，提示Gal-3與心室重構(gòu)及心功能變化有關(guān)，說明Gal-3參與了心室重構(gòu)的過程。但在一項(xiàng)研究神經(jīng)內(nèi)分泌因子與心力衰竭患者LVEF相關(guān)性的文章中發(fā)現(xiàn)BNP與LVEF、LVEDD無相關(guān)性[14]，同樣的結(jié)論在其他的國內(nèi)及國外研究中也被發(fā)現(xiàn)[15，16]，這可能提示超聲心動(dòng)圖的靜態(tài)性結(jié)構(gòu)指標(biāo)并不能準(zhǔn)確反映心臟的神經(jīng)內(nèi)分泌變化。這兩種相反的結(jié)論仍需更大型的臨床研究來證實(shí)。根據(jù)ROC曲線下面積可知，Gal-3診斷心力衰竭的敏感度和特異度都不優(yōu)于NT-proBNP，同樣的結(jié)果在國內(nèi)臨床研究中也有證實(shí)[17]。但Gal-3參與心室重構(gòu)和纖維化過程，必定在心力衰竭的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。Motiwala等[18]研究發(fā)現(xiàn)，不同時(shí)間多次測(cè)量血清Gal-3濃度可能增加其預(yù)測(cè)預(yù)后和左心室重建程度的準(zhǔn)確性，但由于本研究條件有限，不能多次檢測(cè)Gal-3水平，期待有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)軌蜃C明這一結(jié)論。

Gal-3作為一種新型標(biāo)志物對(duì)心力衰竭的診斷有一定價(jià)值，但其診斷價(jià)值仍劣于傳統(tǒng)心力衰竭標(biāo)志物（NT-proBNP）及超聲心動(dòng)圖指標(biāo)（LVEF）。Gal-3參與心室重構(gòu)及纖維化過程，在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重大作用。

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