復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合逍遙丸治療慢性乙型病毒性肝炎肝硬化早期伴輕中度焦慮40例臨床觀察

郭曉書

(河南省漯河市郾城區(qū)人民醫(yī)院，河南 漯河 462300)

慢性乙型病毒性肝炎(慢性乙肝)是高發(fā)病率的疾病，全球有20億人曾感染過乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)。我國目前屬于HBV感染的中高度流行地區(qū)，大約有1億表面抗原陽性的感染者，其中呈慢性病程的約2 000萬人。在慢性乙肝患者中，如果沒有經(jīng)過系統(tǒng)治療，往往會發(fā)展成肝硬化，進而發(fā)展為肝癌。因此，積極干預(yù)該疾病尤為重要。臨床報道顯示，肝硬化失代償?shù)哪臧l(fā)生率約為3%，5年累計發(fā)生率為16%～20%，活動性乙肝肝硬化的5年生存率為14%～16%[1]。對于肝硬化而言，早期規(guī)律的抗病毒及抗纖維化治療可以明顯減緩疾病的進展，甚至很大程度上可以逆轉(zhuǎn)肝硬化的狀態(tài)。西醫(yī)對乙肝肝硬化治療多采取強效的抗病毒結(jié)合保肝治療，而中醫(yī)對乙肝肝硬化治療則有著多靶點的作用機制[2]，且效果良好?，F(xiàn)將筆者應(yīng)用復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合逍遙丸治療慢性乙肝肝硬化早期伴輕中度焦慮的經(jīng)驗總結(jié)如下，供臨床參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇漯河市郾城區(qū)人民醫(yī)院2015年1月至2016年1月門診或病房收治的80例慢性乙肝肝硬化早期患者，按隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組，每組40例。治療組男28例，女12例，年齡(42.7±6.25)歲，病程(13.7±5.23)年；對照組男27例，女13例，年齡(42.5±7.13)歲，病程(12.9±6.12)年。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①參照《2015中國慢性乙型病毒性肝炎診療指南》[3]，符合慢性乙肝肝硬化早期的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②知情并同意參加該項研究；③此次治療前未接受系統(tǒng)的抗病毒治療或接受治療后中斷治療1年以上；④漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評分≤14分的輕中度焦慮。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重度肝功能不全，合并肝腎綜合征和肝性腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥；②原發(fā)性肝癌或轉(zhuǎn)移癌；③合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾??；④HAMA評分≥14分的嚴(yán)重焦慮。

2 治療方法

2.1 對照組 給予基礎(chǔ)抗病毒加保肝治療，抗病毒藥物選用恩替卡韋分散片(博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052237，0.5 mg/片)，每日1片口服。連續(xù)治療24周。

2.2 治療組 在對照組治療的基礎(chǔ)上，加服復(fù)方鱉甲軟肝片(內(nèi)蒙古福瑞醫(yī)療科技股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z19991011，0.5 g/片)，每次4片，每日3次口服；逍遙丸(河南省宛西制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z41021831)每次8粒，每日早、晚各服1次。連續(xù)治療24周。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo) 治療前后兩組肝功能指標(biāo)：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)；肝纖維化4項：透明質(zhì)酸酶(HA)、層粘連蛋白(LN)、Ⅲ型前膠原(PⅢNP)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)[4]；HAMA量表評分的變化及不良反應(yīng)發(fā)生率。

3.2 結(jié)果

(1)肝功能指標(biāo)比較 治療24周后，兩組患者肝功能指標(biāo)均較治療前明顯改善(P<0.05)，且治療組肝功能改善情況優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組慢性乙肝肝硬化早期伴輕中度焦虛患者肝功能指標(biāo)比較

注：與本組治療前比較，△P<0.05；與對照組治療后比較，▲P<0.05

(2)肝纖維化指標(biāo)比較 治療24周后，兩組患者肝纖維化各項指標(biāo)均較前明顯改善(P<0.05)，且治療組肝纖維化指標(biāo)優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組慢性乙肝肝硬化早期伴輕中度焦虛患者肝纖維化指標(biāo)比較

注：與本組治療前比較，△P<0.05；與對照組治療后比較，▲P<0.05

(3)HAMA評分比較 治療24周后，兩組患者HAMA評分均較治療前明顯下降(P<0.05)，且治療組HAMA評分較對照組下降更明顯(P<0.05)。見表3。

表3 兩組慢性乙肝肝硬化早期伴輕中度焦慮患者治療前后HAMA評分比較(分，

注：與本組治療前比較，△P<0.05；與對照組治療后比較，▲P<0.05

(4)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，對照組不良反應(yīng)發(fā)生共9例，其中頭痛2例，疲勞4例，眩暈1例，惡心1例，腹瀉1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.5%。治療組不良反應(yīng)發(fā)生共8例，其中頭痛2例，疲勞4例，惡心1例，腹瀉1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為10.0%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無明顯差異(P>0.05)。

4 討論

對于慢性乙肝的治療，抗病毒是各大指南推薦的一線治療方案。隨著拉米夫定等一系列抗病毒藥物的上市，西醫(yī)在抗病毒方面治療的手段日臻完善。對于肝炎導(dǎo)致的肝硬化，抗病毒同樣是基石，低水平的病毒載量是避免肝臟進一步受損的根本；而對于早期乙肝肝硬化，其已經(jīng)形成的纖維化組織通過積極的治療是可以逆轉(zhuǎn)的。現(xiàn)代研究表明，肝硬化的病理機制可以分為活化啟動與活化持續(xù)兩個階段，啟動主要依賴旁分泌機制，除旁分泌外，還與肝臟的自分泌有關(guān)[5]。單用抗病毒治療對于已經(jīng)形成纖維化的肝組織束手無策，因此在早期肝硬化治療方面，西醫(yī)學(xué)遇到了瓶頸。相反，中醫(yī)則在這方面有著豐富的經(jīng)驗。

慢性乙肝屬中醫(yī)“積聚”“鼓脹”范疇，是由濕熱毒邪內(nèi)侵，飲食情志失調(diào)，肝脾受損，日久累及于腎，氣滯血瘀水停，結(jié)于中焦，阻于肝絡(luò)而成[6]。復(fù)方鱉甲軟肝片主要由鱉甲、莪術(shù)、赤芍、當(dāng)歸、三七、黨參、黃芪、紫河車、冬蟲夏草、板藍(lán)根、連翹等11味中藥構(gòu)成[7]。肝硬化是一種程序化的啟動模式，而復(fù)方鱉甲軟肝片可以通過以下途徑抗肝纖維化：①增強金屬基質(zhì)蛋白酶(MMPs)的生物活性，降解過度沉積的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)；②抑制肝星狀細(xì)胞(HSC)的活化、增殖，促進其凋亡，降低活化的HSC數(shù)目；③抑制ECM生成轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)的作用；④抑制肝細(xì)胞脂質(zhì)過氧化，清除自由基；⑤調(diào)節(jié)HSC的L型鈣通道，抑制HSC中Ca2+的升高[8-10]，可以多途徑、多靶點改善肝纖維化。西醫(yī)在這方面的治療顯得尤為不足，因為其沒有特效的逆轉(zhuǎn)肝纖維化的藥物，只能在控制病毒的基礎(chǔ)上給予促細(xì)胞生長因子進而增加肝細(xì)胞的再生及修復(fù)。而復(fù)方鱉甲軟肝片已證實是抗肝纖維化方面的特效藥，具有中醫(yī)臨床經(jīng)驗及理論基礎(chǔ)[11]。

逍遙丸由柴胡、薄荷、當(dāng)歸、白術(shù)、白芍、茯苓等組成?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為其具有多靶點、多途徑抗焦慮，提高免疫力，增強受損肝臟修復(fù)，改善肝功能的功效。方中柴胡、薄荷疏肝理氣，白芍、當(dāng)歸活血養(yǎng)血，茯苓、白術(shù)健脾除濕[12]。柴胡可抗肝損傷、抗脂肪肝并下調(diào)轉(zhuǎn)氨酶水平；白芍提取物能夠調(diào)節(jié)機體內(nèi)細(xì)胞的免疫功能[13]。該藥在整體改善患者免疫功能的同時也可調(diào)節(jié)其焦慮狀態(tài)。精神心理因素對本病的發(fā)展及轉(zhuǎn)歸有至關(guān)重要的作用，良好的精神心理狀態(tài)對改善患者的免疫力及整體功能都有著重大的作用，這也符合“生物-醫(yī)學(xué)-心理”的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式。

對于慢性乙肝來說，無論西醫(yī)還是中醫(yī)，抗病毒和提高免疫力都是兩種重要的治療手段。本研究發(fā)現(xiàn)，在抗病毒保肝治療的基礎(chǔ)上，復(fù)方鱉甲軟肝片和逍遙丸能進一步降低轉(zhuǎn)氨酶，改善肝功能，逆轉(zhuǎn)肝纖維化指標(biāo)，阻斷肝纖維化向肝硬化的轉(zhuǎn)化，且顯著降低患者的焦慮評分，改善焦慮狀態(tài)。因此，對于慢性乙肝肝硬化早期伴輕中度焦慮患者，用“整合醫(yī)學(xué)”的觀點進行治療是十分必要的。因此，控制病情、逆轉(zhuǎn)肝纖維化、抗焦慮并提高免疫力的治療方案是改善本病患者預(yù)后，提高生活質(zhì)量，延長生命，使患者重拾信心及重返社會的有效方法，可供臨床借鑒。

[1]KIM M N，KIM S U，KIM B K，et al. Long-term changes of liver stiffness values assessed using transient elastography in patients with chronic hepatitis B receiving entecavir[J]. Liver Int，2014，34(8)：1216-1223.

[2]朱方石．對中成藥治療慢性乙型肝炎現(xiàn)狀的評述與研討[J]．遼寧中醫(yī)雜志，2011，38(10)：1928-1930.

[3]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會．慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)[J]．中國肝臟病雜志，2011，19(1)：13-24.

[4]RAMACHANDRAN P，IREDALE J P. Liver fibrosis：Abidirectional model of fibrogenesis and resolution[J]. QJM，2012，105(9)：813-817.

[5]郭文強．復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合恩替卡韋治療乙肝后肝硬化隨機平行對照研究[J].實用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2013，27(3)：111-112.

[6]何瑩. 替比夫定聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療乙型肝炎療效觀察[J].吉林醫(yī)學(xué)，2013，34(11)：2050-2051.

[7]趙科孝．恩替卡韋聯(lián)合復(fù)方鱉甲軟肝片治療早期乙型肝炎肝硬化臨床觀察[J]．實用肝臟病雜志，2011，14(6)：461-462.

[8]夏暉，張寧，周雙男，等．復(fù)方鱉甲軟肝片抗肝纖維化研究進展[J]．醫(yī)藥導(dǎo)報，2013，32(4)：500-503.

[9]趙景民，周光德，李文淑，等．復(fù)方鱉甲軟肝片抗肝纖維化機制的實驗研究[J]．解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2004，29(7)：560-562.

[10]蔣陽昆，涂燕云，許劍，等．T淋巴細(xì)胞亞群水平對阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎療效的影響[J]．實用肝臟病雜志，2010，13(4)：263-264.

[11]郝立然，李娜，李海玲，等.復(fù)方中藥治療慢性病毒性肝炎肝纖維化的Meta分析[J]．臨床醫(yī)藥實踐，2011，20(7)：494-497.

[12]王凱，陳萬群，陳古榮．逍遙合劑與功能主治有關(guān)的主要藥效學(xué)研究[J]．重慶中草藥研究，2003，47(1)：43-48.

[13]肖倩．加味逍遙散合阿德福韋酯治療e抗原陰性肝郁脾虛型慢性乙型肝炎的療效及對外周血T淋巴細(xì)胞水平的影響[J]．遼寧中醫(yī)雜志，2011，38(12)：2332-2333.