基于藥品說明書分析頭孢菌素類皮膚過敏試驗

澤碧　達娃央金

（西藏自治區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，西藏 拉薩　850000）

頭孢菌素類是臨床廣泛應(yīng)用的一類抗生素，具有高效、低毒等優(yōu)點。該類藥的不良反應(yīng)報道日益增多,特別是過敏性休克致死的病例報道很多，也是藥源性死亡最主要的原因［1］。絕大部分醫(yī)療機構(gòu)在臨床使用頭孢菌素類藥物前規(guī)定要做皮膚過敏試驗（皮試），以保證其使用安全。中國未明確規(guī)定使用頭孢菌素類藥物前必須做皮試。藥品說明書是臨床合理用藥的法律依據(jù)，文章通過藥品說明書，參考相關(guān)文獻及藥學(xué)工具書，闡述頭孢菌素類藥物皮試現(xiàn)狀，以供臨床參考，減少該類藥的使用安全隱患。

1　資料與方法

1.1　資料來源

自治區(qū)人民醫(yī)院藥劑科現(xiàn)有的11種13個品規(guī)頭孢菌素類藥物的說明書。

1.2　方法

對說明書中有關(guān)皮試警示內(nèi)容進行整理、分析，并結(jié)合藥學(xué)工具書及相關(guān)文獻，分析頭孢菌素類藥物皮試現(xiàn)狀。

2　結(jié)果與分析

2.1　13個品規(guī)頭孢菌素類藥物說明書中皮試警示內(nèi)容

2.1.1明確需皮試的。13個品規(guī)頭孢菌素類藥物中僅有1個（注射用頭孢噻肟鈉）注明了用藥前需做皮試，僅占7.69%.

2.1.2未明確需做皮試的。13個品規(guī)頭孢菌素類藥物中有12個未標(biāo)注需做皮試，僅有“應(yīng)用本品前須詳細詢問頭孢菌素類及青霉素類的藥物過敏史；對青霉素過敏病人應(yīng)用頭孢菌素類藥物時應(yīng)根據(jù)病人情況充分權(quán)衡利弊后決定”“因有出現(xiàn)休克等過敏反應(yīng)的可能，應(yīng)詳細詢問過敏史”等警示語。詳見表1。

2.1.3對使用禁忌的表述。13個品規(guī)中有5個為“對頭孢菌素過敏及青霉素過敏性休克或即刻反應(yīng)史者禁用”，占38.46%；而7個為“對頭孢菌素類藥物過敏者禁用”，占53.85%；還有1個的禁忌表述為“對頭孢菌素類藥物有休克史者禁用”（頭孢地尼膠囊）。具體見表2。

表1　無皮試要求的12個品規(guī)頭孢菌素類藥

表2　12個品規(guī)頭孢菌素類藥說明書中禁忌癥內(nèi)容

2.2　中國對頭孢菌素類皮試的相關(guān)規(guī)定

《中國藥典》（2015年版）、《中華人民共和國藥典臨床用藥須知（2010年版）》均未明確規(guī)定在使用頭孢菌素類藥物前必須做皮試，只強調(diào)了須向患者詳細詢問是否有過敏史，有過敏史者要慎用或禁用?！吨袊鴩姨幏郊?010年版）》中指出“頭孢菌素類在用藥前是否進行過敏試驗，請遵照該產(chǎn)品說明書”?！缎戮幩幬飳W(xué)》（17版）中指出沒有統(tǒng)一規(guī)定頭孢菌素類使用前是否要做皮試，在說明書中指出使用前皮試的應(yīng)按要求執(zhí)行。

2.3　文獻對頭孢菌素類皮試現(xiàn)狀的報道

司延斌、趙志剛［2］對國內(nèi)32家醫(yī)療機構(gòu)頭孢菌素類皮膚過敏試驗的調(diào)查顯示：規(guī)定對所有頭孢類都做皮試的占56.2%，只對青霉素過敏者做皮試的占40.4%；在醫(yī)院不同病區(qū)中，以原藥和青霉素作為頭孢類藥物皮試液來源的分別占69.7%和12.0%.還有文獻［3］報道：在使用頭孢菌素類藥物時，有的醫(yī)院直接使用，不做皮試；有的只是對青霉素類、頭孢菌素類藥物有過敏史的患者進行皮試；有的按藥品說明書執(zhí)行，說明書規(guī)定做皮試的才做,否則不做。普遍使用的皮試方法有3種：①以青霉素作為皮試液原藥；②用某一種頭孢菌素作為皮試液原藥；③以擬用藥物作為皮試液原藥。自治區(qū)人民醫(yī)院臨床在應(yīng)用頭孢菌素藥物前是以擬用藥物作為皮試液原藥。

3　討論

3.1　藥品說明書皮試內(nèi)容欠規(guī)范

藥品說明書是具有法律效力的指導(dǎo)臨床合理用藥的醫(yī)療文書。在上述13個品規(guī)頭菌素類藥物說明書中注明了用藥前需做皮試的為注射用頭孢噻肟鈉，但未提及皮試的方法、結(jié)果的判斷及如何應(yīng)對過敏等應(yīng)急措施。未明確需做皮試的12個品規(guī)頭孢菌素類藥物的皮試相關(guān)警示內(nèi)容中有些只提出對青霉素過敏或過敏體質(zhì)者慎用，而有些是須詳細詢問頭孢菌素類及青霉素類及其他藥物過敏史。說明書內(nèi)容欠規(guī)范，將直接影響臨床合理用藥，威脅患者的用藥安全，給用藥帶來醫(yī)療風(fēng)險。戴德銀［4］等報道：頭孢菌素類說明書有關(guān)警示皮試的說明尚不完善，給臨床工作造成很多不便和醫(yī)療糾紛隱患。為此，藥品生產(chǎn)廠家要切實負(fù)起藥品質(zhì)量的主體責(zé)任，不斷完善藥品說明書內(nèi)容，真正發(fā)揮好藥品說明書指導(dǎo)臨床合理用藥的作用。

3.2　頭孢菌素類使用前是否做皮試

頭孢菌素類藥的臨床使用較多，其各種劑型均可能發(fā)生過敏反應(yīng)，臨床上在使用頭孢菌素類前是否做皮試一直存在爭議，不管是說明書還是藥典、藥學(xué)工具書都沒有確切統(tǒng)一的規(guī)定。魏怡雯等［1］所做的“2005-2014年頭孢菌素類抗生素致藥源性死亡的國內(nèi)文獻分析”結(jié)果顯示：頭孢菌素類抗生素臨床應(yīng)用廣泛，藥品不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)各異，其中過敏性休克是藥源性死亡最主要的原因。在臨床用藥前應(yīng)認(rèn)真詢問患者的病史及過敏史等，做好用藥后的觀察以防藥品不良反應(yīng)致死病例的發(fā)生。朱榮［5］的相關(guān)報道指出：使用頭孢菌素類前進行皮試可防止1.92%的患者因“沒有青霉素過敏史”而對頭孢菌素發(fā)生過敏，可使91.53%對青霉素過敏的患者仍可使用頭孢菌素。皮試作為臨床普遍使用的識別和防范過敏反應(yīng)的有效的醫(yī)療手段，筆者認(rèn)為在使用頭孢菌素類前有必要進行皮試。

3.3　頭孢菌素類皮試液原藥的選擇

3.3.1頭孢菌素類藥物的致敏原?？股匕l(fā)生過敏反應(yīng)與其致敏原及病患過敏性體質(zhì)有關(guān)。頭孢菌素類抗菌藥的母核為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），含有R1和R2兩個側(cè)鏈，其中R1的結(jié)構(gòu)對過敏反應(yīng)的專屬性起重要作用［6］。除藥物自身的結(jié)構(gòu)外，頭孢菌素類藥物引發(fā)過敏的機制尚與其生產(chǎn)過程中引入的雜質(zhì)蛋白質(zhì)及其聚合物有關(guān)。

3.3.2用青霉素作為皮試液原藥不可取。青霉素的母核是β-內(nèi)酰胺并合氫化噻唑環(huán)，青霉噻唑基是引起青霉素類抗生素變態(tài)反應(yīng)的抗原決定簇，頭孢菌素類...藥物β-內(nèi)酰胺環(huán)不易破裂,即便破裂也不會產(chǎn)生穩(wěn)定的與青霉噻唑基相似的頭孢噻唑基,頭孢菌素類抗菌藥和青霉素類抗生素結(jié)構(gòu)上的差異使過敏反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度有較大不同［7］。因此,頭孢菌素與青霉素間僅存在部分交叉過敏反應(yīng)，僅5-10%的青霉素過敏患者對頭孢類藥物過敏,而青霉素皮試陰性者，對頭孢類皮試陽性率為4.01%［8］，因頭孢菌素的過敏反應(yīng)更多取決于其側(cè)鏈分子結(jié)構(gòu)和藥物所含的高分子物質(zhì)，因此，用青霉素皮試代替頭孢菌素類抗菌素皮試缺乏可靠性，故用青霉素皮試替代頭孢菌素類皮試不可取。

3.3.3用某一種頭孢菌素作為擬用頭孢菌素皮試液原藥也不可取。頭孢菌素類抗菌藥的母核中R1的結(jié)構(gòu)對過敏反應(yīng)的專屬性起重要作用，其過敏機理不僅與藥物本身的結(jié)構(gòu)有關(guān)，還與其生產(chǎn)過程中引入的雜質(zhì)蛋白質(zhì)和聚合物有關(guān)。因此，品種、規(guī)格以及廠家不同的頭孢菌素類藥物可能有不完全相同的致敏性［9］，故所有頭孢菌素類品種的安全性不能以某一種頭孢菌素類藥的皮試來判定。

3.3.4宜用擬用藥作為皮試液原藥。國內(nèi)頭孢菌素類藥物皮試方法尚未統(tǒng)一，有文獻［3］報道，頭孢菌素類常使用的皮試方法有3種：①以青霉素作為皮試液原藥；②用某一種頭孢菌素作為皮試液原藥；③以擬用藥物作為皮試液原藥。還有文獻［2］報道，以擬用藥作為頭孢類藥物皮試液原藥的占69.7%，青霉素作為皮試液原藥的占12.0%。結(jié)合各種文獻分析得出以青霉素或某一種頭孢菌素藥物做皮試液原藥，無法預(yù)知頭孢菌素類所有品種所有過敏反應(yīng)的個體，存在臨床用藥安全隱患，也可能錯失一個好的治療方案。所以,在使用頭孢菌素類藥物前應(yīng)以擬用的頭孢菌素做皮試。在2009年6月“在頭孢類抗菌藥物皮膚過敏試驗高端論壇”專家達成共識上明確指出，在進行頭孢菌素類藥皮試時，必須使用原藥配制皮試液，推薦的皮試液濃度為300-500ug/ml。皮試前必須詳細詢問過敏史，皮試判斷為陽性的一律不用，即使皮試陰性，也不可認(rèn)為絕對安全，為此要預(yù)先做好應(yīng)對過敏的搶救準(zhǔn)備工作，并嚴(yán)密監(jiān)測皮試觀察及用藥期間患者的用藥反應(yīng)，以防假陰性的可能，確保患者用藥安全。

中國對頭孢菌素類藥物皮試沒有明文規(guī)定，各醫(yī)院皮試方法不盡相同，其中勢必存在醫(yī)療安全和醫(yī)療糾紛的隱患。為了使頭孢菌素類皮試的醫(yī)療風(fēng)險最小化、患者利益最大化，建議衛(wèi)生行政管理部門就頭孢菌素類藥物常規(guī)皮試盡快出臺有法律效力的皮試指南，從根源上保障皮試用藥的規(guī)范性，促進臨床合理用藥。

［1］魏怡雯，邱菡.2005-2014年頭孢菌素類抗生素致藥源性死亡的國內(nèi)文獻分析［J］.藥學(xué)研究，2016，35（6）：361-363.

［2］司延斌、趙志剛.對全國部分地區(qū)醫(yī)療機構(gòu)頭孢菌素類皮膚過敏試驗的調(diào)查與分析［J］.中國臨床藥理學(xué)，2009，25（2）：161-163.

［3］盧巖.對β-內(nèi)酰胺類抗生素皮膚過敏試驗的探討［J］.中國藥房，2008，19（2）：157-159.

［4］戴德銀，劉英，李宏斌，等.關(guān)于抗生素藥品說明書警示過敏反應(yīng)的分析［J］.中國藥業(yè)，2009，18（16）：12.

［5］朱榮.抗生素藥品用藥前需否皮試的問題必須明確［J］.中國藥業(yè)，2007，16（8）：11.

［6］刁曉蘭，雷啟容，王惠蘭.頭孢菌素類藥物皮試方法探討［J］.中國實用護理，2006，22（1）：42-43.

［7］張厚寬，蔣豐慧.淺談頭孢類藥物皮試與用藥安全［J］.中國實用醫(yī)藥，2008，3（28）：163.

［8］麥允怡，鄧少嫦.頭孢菌素類抗生素皮試現(xiàn)狀及方法探討［J］.當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2009，15（4）：134-135.

［9］石祥奎，王玉美，龔培堯.兒科頭孢菌素類皮試情況分析［J］.中國藥學(xué)雜志，2010，45（15）：1190-1191.