破血逐瘀法聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性高血壓性腦出血的臨床研究

鐘建斌* 李 協(xié) 鐘思敏 陳熾邦 張世軍 史 麗 潘麗師

（廣東省廣州市增城區(qū)人民醫(yī)院（中山大學(xué)附屬博濟(jì)醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科，廣東 廣州 511300）

高血壓性腦出血是一種臨床常見(jiàn)危重疾病之一，其發(fā)病急，進(jìn)展快，病死率、病殘率均居腦血管病之首。近年來(lái)，運(yùn)用破血逐瘀治療高血壓性腦出血也被臨床認(rèn)可。但腦出血后血腫擴(kuò)大及再出血一直是困擾臨床醫(yī)師的問(wèn)題，而過(guò)早或大量應(yīng)用活血化瘀藥是否誘發(fā)血腫擴(kuò)大或再出血，更缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本文旨在探討破血逐瘀法聯(lián)合依達(dá)拉奉治療超急性腦出血的有效性、安全性，為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2014年5月至2016年1月我院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性高血壓性腦出血患者60例，其中男39例，女21例，年齡40～74歲，平均（62.3±17.6）歲，出血量5～9 mL者10例，10～20 mL者35例，21～30 mL

者15例。所有患者均在5～72 h發(fā)病就診，平均發(fā)病時(shí)間20.2 h。隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各30例，兩組患者基線見(jiàn)表1。所有高血壓性腦出血患者行頭顱CT或磁共振成像（MRI）等影像檢查確診。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)：①無(wú)長(zhǎng)期服用阿司匹林且出現(xiàn)皮膚、黏膜出血及便血史，身體其他系統(tǒng)無(wú)出血傾向者；②血壓：收縮壓＜200 mm Hg（＞200 mm Hg者應(yīng)先降壓治療）；③大腦半球出血量＜30 mL，小腦出血量＜10 mL。④美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分4～25分者；⑥家屬同意并簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦腫瘤、腦外傷、血液病、腦血管畸形或動(dòng)脈瘤等引起出血者；②有消化道大出血史，需要禁食者；③病情危重致深昏迷或腦疝者；④出血量＞30 mL需手術(shù)治療者；⑤嚴(yán)重糖尿病、感染性疾病、遺傳性糖脂代謝異常及凝血機(jī)制障礙者；⑥依從性較差者。

1.4 治療方法：對(duì)照組采用1 h內(nèi)將收縮壓降至＜140 mm Hg以下、對(duì)個(gè)體化進(jìn)行降顱壓、防治并發(fā)癥等治療，治療組此基礎(chǔ)上加用破血逐瘀法方，方劑組成：水蛭、虻蟲(chóng)、大黃、生蒲黃、瓜萎、田七、龜板膠、石菖蒲、庶蟲(chóng)、干漆、桃仁，具體按辨證加減。每日2次，每次1劑，100 mL溫開(kāi)水沖服，對(duì)于昏迷或吞咽障礙的受試者應(yīng)通過(guò)鼻飼管給藥，連續(xù)服用10 d。②依達(dá)拉奉用法：生理鹽水100 mL+依達(dá)拉奉（必存）注射液（20 mL/30 mg，南京先聲東元制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20050280）30 mg靜脈滴注，1 h內(nèi)滴完，每日2次，連續(xù)用10 d。

1.5 觀察指標(biāo)：①觀察所有患者治療后血腫體積變化情況，采用PACS影像系統(tǒng)測(cè)量方法測(cè)量血腫體積，采用多田校正公式：血腫體積=1/6π×a（長(zhǎng)徑）×b（寬徑）×m（層厚）×c（層數(shù)），其中a為CT片上血腫最大層面的長(zhǎng)軸，b為短軸，c為血腫層面數(shù)；②記錄各組的治療前與治療后14 d及90 d NIHSS評(píng)分；③及時(shí)記錄腦出血的血腫擴(kuò)大或再出血程度、發(fā)生時(shí)間。其中血腫擴(kuò)大定義為：血腫體積較基線電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（Computed Tomography，CT）增加33%或絕對(duì)量增加6 mL以上，認(rèn)為是發(fā)生血腫擴(kuò)大[1]。并以計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影（Computed Tomography angiography，CTA）點(diǎn)樣征（Spot Sign）作為血腫擴(kuò)大預(yù)測(cè)指標(biāo)；④記錄藥物的不良反應(yīng)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，組間等級(jí)資料用Ridit檢驗(yàn)，組內(nèi)等級(jí)資料用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，分類變量使用Pearson χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有顯著性意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療組與對(duì)照組腦出血量治療前后的比較：兩組腦出血患者治療前血腫體積比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組治療后14 d血腫體積比較，差異有顯著性（P＜0.05），但治療組較對(duì)照組改善更明顯（P＜0.05），見(jiàn)圖1。

圖1 兩組腦出血患者治療14 d血腫體積比較

2.2 對(duì)照組與治療組治療前后NIHSS評(píng)分比較。治療組NIHSS評(píng)分于治療后第14天較治療前有明顯改善（P＜0.05），而對(duì)照組治療前后比較改善不明顯（P＞0.05）；兩組治療后第14天NIHSS評(píng)分比較無(wú)顯著性差異（P＞0.05），兩組治療后第30天NIHSS評(píng)分比，治療組較對(duì)照組改善有顯著性差異（P＜0.05）。見(jiàn)圖2。

圖2 兩組在不同時(shí)間的NIHSS評(píng)分比較

2.3 治療組與對(duì)照組治療時(shí)藥物不良反應(yīng)比較：兩組患者急性期治療后血腫擴(kuò)大或再出血發(fā)生率比較未見(jiàn)明顯差異（P＞0.05），而急性上消化道出血及肝腎功能受損情況比較也未出現(xiàn)顯著性差異（P＞0.05），從本研究顯示治療組發(fā)生率最高的是腹瀉，但與對(duì)照組比較比較，差異也未見(jiàn)顯著性（P＞0.05）。見(jiàn)圖3。

圖3 兩組治療時(shí)藥物不良反應(yīng)比較

3 討 論

腦出血是（ICH）指原發(fā)于腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的非創(chuàng)傷性出血。近年來(lái)，中西醫(yī)治療急性腦出血均有長(zhǎng)足的發(fā)展，中醫(yī)認(rèn)為出血性中風(fēng)是氣血上逆過(guò)甚，正邪交爭(zhēng)劇烈，脈破血溢，直傷腦髓而產(chǎn)生、血溢脈外而成瘀[2]。清代的《血證論?瘀血》也指出：“凡系離經(jīng)之血與周身之血已睽絕而不合”；“此血在身不能加于好血，而反阻新血生化之機(jī)，故凡血證總以去疲為要”[3]。而國(guó)醫(yī)任繼學(xué)教授更在前人研究基礎(chǔ)上取得突破，創(chuàng)造性提出破血逐瘀療法治療急性期腦出血的理論并進(jìn)行臨床實(shí)踐[4]。

本方由水蛭、虻蟲(chóng)、大黃、生蒲黃、瓜萎、田七、龜板膠、石菖蒲、庶蟲(chóng)、干漆、桃仁11味中藥組成。方中用水蛭、虻蟲(chóng)為破瘀血而不傷新血；目的在于化除五邪邪毒（瘀、痰、熱、風(fēng)、濁毒），方中用生大黃、石菖蒲泄熱醒神、輔以瓜蔞豁痰開(kāi)竅，用三七、蒲黃化瘀止血，且化瘀而不動(dòng)血，止血而不凝瘀，末以龜板膠契合“髓虛毒損”病機(jī)，填精補(bǔ)髓。全方共奏破血化瘀、填精補(bǔ)髓、泄熱醒神，豁痰開(kāi)竅功效。而依達(dá)拉奉是一種自由基清除劑，而且具有親脂基團(tuán)，靜脈給藥后可以較容易地透過(guò)血腦屏障到達(dá)作用靶點(diǎn)。依達(dá)拉奉能夠通過(guò)羥自由基，使脂質(zhì)過(guò)氧化得到有效抑制，從而中斷神經(jīng)細(xì)胞、腦細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的氧化損傷，避免腦細(xì)胞損傷和腦水腫的發(fā)生[5]。

本研究顯示，兩組治療后14 d腦出血血腫體積比較，治療組較對(duì)照組有明顯改善（P＜0.05），提示破血逐瘀療法可明顯促進(jìn)腦出血血腫吸收。有研究指出早期應(yīng)用活血化瘀高血壓性腦出血，具有明顯的促進(jìn)腦血腫和腦水腫吸收作用[6]。更有研究表明，活血化瘀法治療方案能有效促進(jìn)出血后7 d內(nèi)的血腫吸收[7]，而國(guó)內(nèi)學(xué)者趙德喜等[8]應(yīng)用破血化瘀法治療出血性腦卒中發(fā)現(xiàn)，治療14 d時(shí)，血腫吸收2/3以上，總有效率84%。本項(xiàng)目進(jìn)一步研究表明，兩組治療后第14天NIHSS評(píng)分比較（P＞0.05），但兩組治療后第30天NIHSS評(píng)分比較有明顯差異（P＜0.05），提示破血逐瘀法聯(lián)合依達(dá)拉奉治療超急性腦出血能改善患者的神經(jīng)功能，而且遠(yuǎn)期更明顯。有研究表明，對(duì)中小量ICH患者在3～5 d內(nèi)用活血化瘀中藥治療能促進(jìn)顱內(nèi)血腫吸收、提高療效、降低致殘率，有效改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后[9]。而劉泰等[10]研究也表明，在急性期腦出血使用活血化瘀方藥可減輕腦水腫、促進(jìn)血腫吸收、改善神經(jīng)功能，并從一系列的分子、蛋白等微觀水平證明其有效的治療作用。更有學(xué)者應(yīng)用大劑量活血化瘀中藥可以更有效促進(jìn)腦出血后遲發(fā)性腦水腫吸收，改善患者的神經(jīng)功能[11]。而依達(dá)拉奉治療較常規(guī)治療能顯著減輕腦出血造成的腦損害，減輕神經(jīng)功能缺損[12]。同時(shí)，依達(dá)拉奉可有效減輕ACH患者炎性反應(yīng)與氧化應(yīng)激反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量及改善患者神經(jīng)功能[13]。破血逐瘀法聯(lián)合依達(dá)拉奉通過(guò)作用于不同環(huán)節(jié)，起到協(xié)同治療腦出血作用，從而保護(hù)腦神經(jīng)、加快血腫的吸收、緩解腦水腫，改善患者的神經(jīng)功能。

另外，本研究顯示，應(yīng)用破血逐瘀法聯(lián)合依達(dá)拉奉治療腦出血，兩組患者急性期治療后血腫擴(kuò)大或再出血發(fā)生率比較未見(jiàn)明顯差異（P＞0.05），這與[14]研究的一致。甚至有研究指出，早期用活血化瘀藥物治療，不必?fù)?dān)心腦出血[6]。而本研究也未發(fā)現(xiàn)其他臟器出血及肝腎功能受損情況，而治療組出現(xiàn)腹瀉患者較對(duì)照組有所增加，主要與大黃有關(guān)，調(diào)整藥量及對(duì)癥治療后，癥狀明顯緩解。而學(xué)者劉佳[15]對(duì)活血化瘀藥進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，活血化瘀藥對(duì)凝血機(jī)制有雙向調(diào)節(jié)作用，提出運(yùn)用活血化瘀藥治療急性出血性中風(fēng)會(huì)加重出血及引起再出血的擔(dān)心是沒(méi)有必要的。本研究結(jié)果初步提示破血逐瘀藥物在腦出血早期使用是安全的，并無(wú)增加血腫擴(kuò)大風(fēng)險(xiǎn)。

[1]Dowlatshahi D,Demchuk AM ,Flaherty ML,et a1.Defining hematoma expansion in intracerebralhemorrhage.relationship with patient outcomes[J].Neurology,2011,76:1238-1244.

[2]祝兆林.腦血管病的中西醫(yī)結(jié)合治療[J].中西醫(yī)結(jié)合實(shí)用臨床急救.1994,(1):43.

[3]清?唐容川.血證論[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,1980:77-81.

[4]任繼學(xué).任繼學(xué)經(jīng)驗(yàn)集[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2000:100.

[5]安希文.疏血通聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦出血的療效觀察[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管病雜志,2015,3(18):19-20.

[6]李成男,榮陽(yáng),榮根滿.活血化瘀法治療急性腦出血的臨床研究[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2015,13(21):238-239.

[7]院立新,陳澈,張根明,等.活血化瘀治療對(duì)腦出血患者預(yù)后的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2015,35(2):174-178.

[8]趙德喜,于蘭.“破血化瘀”法為主治療出血性腦卒中臨床研究[J].長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2012,28(12):974-975.

[9]北京市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)神經(jīng)科專業(yè)委員會(huì),高利(執(zhí)筆).高血壓性腦出血急性期中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2016,19(30):3641-3648.

[10]劉泰,高玉廣,張青萍.活血化瘀法治療腦出血的實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展[J].藥學(xué)研究,2015,34(8): 472-474.

[11]盧云,李明非,張曉云.大劑量活血化瘀中藥治腦出血后遲發(fā)性腦水腫療效觀察[J].北京中醫(yī)藥,2015,34(7):523-525.

[12]陳巖,鄭境効,方向,等.依達(dá)拉奉對(duì)急性腦出血患者血漿S-100β蛋白表達(dá)及神經(jīng)功能的影響[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志,2012,25(5):385-387.

[13]冉坤.依達(dá)拉奉對(duì)急性腦出血患者血清炎性因子和氧化應(yīng)激產(chǎn)物的影響[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志,2015,23(8):86-88.

[14]Xu Y,Guo J,Liu X,et al. Can herbal medicine cause hematoma enlargement of hypertensive intracerebral hemorrhage within 24 h time window? A retrospective study of 256 cases from a single center in China[J].Evid-Based Complem Alternat Med,2015,10(8):1155-1158.

[15]劉佳.活血化瘀法在急性出血性中風(fēng)的臨床應(yīng)用研究[J].中華現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)雜志,2005,3(2):160-161.