阿加曲班注射液聯(lián)合阿司匹林治療進(jìn)展型腦梗死的臨床療效觀察

丁 輝

（大連盛和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 大連 116600）

進(jìn)展型腦梗死臨床多見于發(fā)病后48～72 h內(nèi)，神經(jīng)功能缺失癥狀呈進(jìn)行性加重，臨床發(fā)病率、致殘率及致死率均較高。進(jìn)展型腦梗死主要與腦缺血的加重與再栓塞有關(guān)。受嚴(yán)格治療時(shí)間窗限制，很大一部分患者不能及時(shí)就診而不能接受溶栓治療，而單純抗血小板治療一般效果不好，阿加曲班作為一種具有高度選擇性的凝血酶直接抑制劑，是一種新型的抗凝藥物。臨床用阿加曲班注射液聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療32例進(jìn)展型腦梗死患者，于治療前和治療后2周用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分評(píng)估兩組患者的神經(jīng)功能缺失情況，治療組效果顯著，不良反應(yīng)輕微，報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料：選擇神經(jīng)內(nèi)科2012年～2015年進(jìn)展型腦梗死住院患者共56例，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組共32例，男性18例，女性14例，年齡42～78歲，平均年齡為64.8歲，前循環(huán)梗死24例，后循環(huán)梗死8例；對(duì)照組共32例，男性19例，女性13例，年齡40～82歲，平均年齡為62.3歲。前循環(huán)梗死23例，后循環(huán)梗死9例。所有入選患者均滿足下列標(biāo)準(zhǔn)：①均符合1995年全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實(shí)為腦梗死并排除腦出血及出血性腦梗死；②全部病例均為發(fā)病在6～48 h內(nèi)局灶性神經(jīng)功能缺損癥狀呈進(jìn)行性加重的進(jìn)展型腦梗死；③首次發(fā)病或既往發(fā)病未留有明顯神經(jīng)功能缺損；④神經(jīng)功能缺失評(píng)分（NIHSS）較入院時(shí)增高3分及以上者；⑤無明顯意識(shí)障礙的患者；⑥近期未用過抗凝劑及抗血小板抑制劑；⑦血壓＜200/110 mm Hg者。⑧無活動(dòng)性潰瘍出血，無出血性疾病和出血傾向及嚴(yán)重肝腎功能不全者近期無手術(shù)及外傷史。

1.2 治療方法：對(duì)照組自入院后即給予阿司匹林片100 mg，1次/天口服，同時(shí)給予腦細(xì)胞保護(hù)劑、改善腦循環(huán)及降壓、降糖等對(duì)癥治療；治療組除上述相同治療外，自進(jìn)展型腦梗死診斷后盡早給予阿加曲班注射液治療，開始治療的前2 d，每天給予60 mg（用750 mL生理鹽水稀釋），24 h持續(xù)靜脈泵入，之后的5 d，10毫克/次（用250 mL生理鹽水稀釋），q12 h靜滴。

1.3 療效評(píng)定：對(duì)所有兩組患者均于治療前和治療后2周依據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表評(píng)分（NIHSS）進(jìn)行神經(jīng)功能缺失情況評(píng)定。①基本痊愈：治療后NIHSS評(píng)分較治療前減少90%以上，病殘程度0級(jí)；②顯著進(jìn)步：治療后NIHSS神經(jīng)缺失評(píng)分較治療前減少50%～89%，病殘程度1～3級(jí)；③好轉(zhuǎn)：治療后NIHSS神經(jīng)缺失評(píng)分較治療前減少15%～49%；④無效：治療后NIHSS神經(jīng)缺失評(píng)分較治療前減少程度少于15%。臨床療效評(píng)定有效例數(shù)為基本痊愈例數(shù)、顯著進(jìn)步及好轉(zhuǎn)例數(shù)三者之和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用是SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料NIHSS評(píng)分以（x-±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。P＞0.05為無顯著差異，即為無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分比較：兩組患者治療前NIHSS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療14 d后治療組患者的NIHSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組（t=-3.007，P＜0.05），治療后兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分比較（x-±s）

2.2 治療后兩組患者臨床療效比較：治療14 d后治療組神經(jīng)功能停止進(jìn)展即總有效率（87.5%）對(duì)照組總有效率為（71.88%），2組治療后總有效率比較（χ2=5.379，P＜0.05），2組總有效率有顯著性差異，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 治療組及對(duì)照組治療2周后臨床療效觀察[n（%）]

2.3 2 組患者均于治療后第10天復(fù)查頭顱CT，未發(fā)現(xiàn)腦出血，治療組及對(duì)照組均未見消化道出血，治療組見皮膚小面積瘀斑1例，經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀消失，未予停藥治療。

3 討 論

進(jìn)展型腦梗死（stroke in progression，SIP）是指發(fā)病后經(jīng)臨床治療仍進(jìn)行性加重的腦梗死，一般在發(fā)病后6 h～1周內(nèi)進(jìn)展[1]。進(jìn)展型腦梗死在腦梗死中的發(fā)生率較高，占20%～40%[2]。進(jìn)展型腦梗死的早期型主要發(fā)病機(jī)制是在動(dòng)脈硬化的基礎(chǔ)上，血小板聚集形成白色血栓，同時(shí)激活的血小板啟動(dòng)凝血機(jī)制，使纖維蛋白原變成纖維蛋白，與紅細(xì)胞一起形成牢固的紅色血栓，而最終使動(dòng)脈管腔狹窄，狹窄的血管腔又使血流減慢甚至停滯，使形成的血栓不斷向近心端發(fā)展延長(zhǎng)，進(jìn)一步加重管腔的狹窄甚至閉塞，最終導(dǎo)致梗死區(qū)逐漸擴(kuò)大，臨床變現(xiàn)為神經(jīng)功能漸進(jìn)性惡化，因此，抑制血栓蔓延，積極搶救缺血半暗帶，防止腦梗死進(jìn)一步擴(kuò)大，是使患者神經(jīng)功能得以提高、改善進(jìn)展性腦梗死預(yù)后的關(guān)鍵[3]。僅用傳統(tǒng)單純的抗血小板治療包括雙抗治療，由于受溶栓治療時(shí)間窗和嚴(yán)格適應(yīng)證病例選擇的限制，使很多患者失去溶栓的時(shí)機(jī)，且對(duì)于機(jī)械取栓不能實(shí)施的患者，故探索一種針對(duì)進(jìn)展型卒中的有效的治療方法極為重要。利用新型抗凝劑的抗凝治療，挽救患者的缺血半暗帶，改善腦部缺血部分的血流是一種值得研究和探索的方法。

阿加曲班是一種單價(jià)小分子直接凝血酶抑制劑，它可選擇性地與凝血酶的催化位點(diǎn)進(jìn)行可逆性地結(jié)合，從而發(fā)揮競(jìng)爭(zhēng)性的抑制作用。完全可逆地與凝血酶活性部位結(jié)合，不但可與血液循環(huán)中溶解狀態(tài)的凝血酶相結(jié)合，同時(shí)還可穿過纖維蛋白柵欄作用于已與血凝塊相結(jié)合的凝血酶，從而促進(jìn)纖溶、降解纖維蛋白、溶解血栓，還能抑制凝血酶導(dǎo)致的纖維形成、血小板聚集、血管收縮等一系列的反應(yīng)。阿加曲班通過抑制凝血酶催化或誘導(dǎo)的反應(yīng)，包括血纖維蛋白的形成，凝血因子Ⅴ、Ⅷ、ⅩⅢ的活化，蛋白酶C的活化，也可以有效地抑制血小板聚集和TXA2的釋放。阿加曲班還可協(xié)同增強(qiáng)患者體內(nèi)組纖溶酶原激活物的活性，激活纖溶酶溶解血栓；與肝素比較，阿加曲班是選擇性的直接凝血酶抑制劑，不需要抗凝血酶Ⅲ作為輔助因子來達(dá)到抗凝血的目的。對(duì)于凝結(jié)狀態(tài)的凝血酶，阿加曲班較肝素和低分子肝素更直接、更有效[4]，具有起效較快、作用時(shí)間短、出血傾向小等優(yōu)點(diǎn)。阿加曲班其特點(diǎn)有對(duì)凝血酶的高度親和性，分子質(zhì)量小，可以進(jìn)入到血栓內(nèi)部，直接結(jié)合在與凝血酶的催化活性位點(diǎn)（包括絲氨酸、組氨酸、精氨酸結(jié)構(gòu)），滅活已經(jīng)與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，激活纖溶酶，降解纖維蛋白，溶解血栓[5]。對(duì)那些陳舊或者已經(jīng)部分激化的血栓仍能發(fā)揮抗栓作用，抑制被陳舊血栓結(jié)合的凝血酶的活性。而且該種藥物是一種小分子量合成藥物，能更容易的通過血腦屏障進(jìn)入病灶，加速血栓溶解，更快的恢復(fù)缺血后的再灌注[6]。

阿司匹林通過抑制環(huán)氧化酶和血栓烷A2的合成，達(dá)到抑制血小板聚集的作用，阻止血栓形成。目前臨床上單用抗血小板聚集治療進(jìn)展型腦梗死療效不甚滿意，采用阿司匹林聯(lián)合阿加曲班注射液治療即抗凝加抗血小板治療，是臨床上可以探索的一種治療方法。雖然目前缺血性腦血管病最新指南上沒有此兩種的聯(lián)合應(yīng)用的建議，但是臨床上通過對(duì)32例進(jìn)展型腦梗死應(yīng)用阿加曲班注射液聯(lián)合阿司匹林治療，發(fā)現(xiàn)能夠有效阻止腦梗死病情進(jìn)展，顯著提高患者生活質(zhì)量，且與對(duì)照組比較治療效果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不良反應(yīng)方面，治療組整體不良反應(yīng)和對(duì)照組相似，都沒有惡心、嘔吐、頭暈及出血等不良反應(yīng)，這可能和阿加曲班可逆性與凝血酶活性位點(diǎn)結(jié)合有關(guān)，應(yīng)用阿加曲班的治療不會(huì)對(duì)血小板造成影響。兩藥聯(lián)合治療進(jìn)展型腦梗死安全有效，值得臨床推廣應(yīng)用。

[1] 黃如訊.進(jìn)展性腦卒中的發(fā)病機(jī)制和危險(xiǎn)因素[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)腦血管疾病分冊(cè),2003,11(3):3-6.

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[4] 腦卒中規(guī)范治療專家組.阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的應(yīng)用建議[J].中華老年心腦血管病雜志,2010,12(9):785-788.

[5] 李倫.阿加曲班治療進(jìn)展型腦梗死[J].中國(guó)醫(yī)藥指南,2012,10(33):222-223.

[6] 許俊堂.阿加曲班臨床應(yīng)用的進(jìn)展[J].血栓與止血學(xué),2007,13(4):180.