抗血管生成治療在晚期NSCLC的應(yīng)用與進(jìn)展*

韓 睿 綜述，何 勇 審校

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所呼吸內(nèi)科，重慶 400042)

肺癌是全球發(fā)病率及病死率最高的惡性腫瘤[1]，小分子靶向藥物和免疫治療藥物的出現(xiàn)極大地改善了驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)患者的療效[2-3]，但對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC患者，作為有限治療選擇的含鉑雙藥化療療效有限[4]。因此，如何改善化療的療效也成為備受關(guān)注的問(wèn)題?？鼓[瘤新生血管治療因其使腫瘤血管退化、抑制腫瘤新生血管生成進(jìn)而抑制腫瘤生長(zhǎng)，因此成為除靶向治療、免疫治療外晚期NSCLC患者治療方法的焦點(diǎn)研究方向。目前抗血管生成治療藥物已被廣泛應(yīng)用于晚期NSCLC患者的一線、二線治療。同時(shí)，它還可與靶向藥物、免疫治療藥物發(fā)揮協(xié)同作用。因此進(jìn)一步認(rèn)識(shí)抗血管生成治療與化療的聯(lián)合用藥策略及新型抗血管生成藥物的進(jìn)展顯得尤為必要。

1 一線貝伐珠單抗聯(lián)合化療顯著改善晚期非鱗NSCLC患者療效

對(duì)驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC患者來(lái)講，含鉑雙藥化療仍是主要治療方案，但在療效方面難以突破中位總生存期(overall survival,OS)7～10個(gè)月的治療瓶頸[5-6]。如何提高驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期NSCLC患者的治療效果是亟待解決的臨床問(wèn)題。SANDLER等[7]研究發(fā)現(xiàn)采用貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑化療的患者在總緩解率(overall response rate，ORR)和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間(progression-free survival,PFS)均明顯優(yōu)于單用紫杉醇/卡鉑化療患者。其中，對(duì)腺癌亞組分析發(fā)現(xiàn)，該亞組中位OS更是達(dá)到14.2個(gè)月。該研究充分說(shuō)明一線化療聯(lián)用貝伐珠單抗可顯著改善晚期非鱗NSCLC患者的治療效果。該研究也奠定了全球首個(gè)抗血管生成藥物貝伐珠單抗在一線晚期非鱗NSCLC治療應(yīng)用的地位，開(kāi)啟了抗血管生成治療時(shí)代。隨后RECK等[8]和CRIN等[9]的研究均進(jìn)一步證實(shí)貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療在一線治療可為晚期非鱗NSCLC患者帶來(lái)OS、PFS、疾病進(jìn)展時(shí)間(time to progression,TTP)的獲益。

ZHOU等[10]的研究是關(guān)注貝伐珠單抗在中國(guó)人群療效驗(yàn)證的重要研究。結(jié)果顯示，在中國(guó)人群中，貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑/紫杉醇顯著延長(zhǎng)患者PFS及OS，PFS提高2.7個(gè)月(6.5個(gè)月vs. 9.2個(gè)月)、OS提高6.6個(gè)月(17.7個(gè)月vs. 24.3個(gè)月),ORR從26%提高到54%。研究表明，一線貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療的確顯著改善化療的效果。因此，基于多個(gè)全球臨床研究結(jié)果，一線使用貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療治療晚期非鱗NSCLC療效顯著，尤其是EGFR野生型晚期非鱗NSCLC的患者能從中顯著獲益。

RECK等[8]和CRIN等[9]牽頭開(kāi)展的全球臨床研究發(fā)現(xiàn)亞裔晚期非鱗NSCLC患者使用貝伐珠單抗比歐美人群更能獲益。從OS來(lái)看，上述研究中全球人群的OS為12～15個(gè)月，而亞裔人群的OS可以達(dá)到18～28個(gè)月。其中RECK等[12]的另一研究結(jié)果顯示：亞裔人群OS為28.2個(gè)月，全球人群僅為13.6個(gè)月；BARLESI等[13]和DANSIN等[14]研究結(jié)果提示：亞裔人群OS為18.9個(gè)月，全球人群僅為14.6個(gè)月。而在中國(guó)人群中研究結(jié)果顯示：貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑/紫杉醇化療顯著延長(zhǎng)ⅢB/Ⅳ期非鱗癌NSCLC患者的PFS及OS，且死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了32%，ORR顯著提高到54%[10]。以上多個(gè)臨床研究均提示亞裔人群聯(lián)用貝伐珠單抗更能獲得長(zhǎng)期的生存獲益。

2 化療進(jìn)展后二線使用抗血管生成治療亦有效

ADJEI等[15]研究結(jié)果顯示使用貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞治療一線化療進(jìn)展的晚期NSCLC患者療效顯著，聯(lián)合用藥組患者中位PFS達(dá)到4個(gè)月。除貝伐珠單抗外，一些新型的抗血管生成藥物也在二線治療中進(jìn)行了探索性的研究。GARON等[16]研究結(jié)果顯示，雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽治療一線進(jìn)展晚期NSCLC患者在OS和PFS方面均優(yōu)于單用多西他賽，PFS和OS均延長(zhǎng)了1.5個(gè)月左右(P<0.05)。進(jìn)一步的亞組分析發(fā)現(xiàn)，晚期非鱗NSCLC患者獲益更大。HANNA等[17]的另一個(gè)臨床研究顯示尼達(dá)尼布在晚期NSCLC患者一線化療失敗后的二線治療中效果顯著，PFS有所提高(4.4個(gè)月vs. 3.6個(gè)月，P<0.05)，但兩組OS沒(méi)有明顯差異(12.0個(gè)月vs. 12.7個(gè)月，P=0.894 0)，初步證實(shí)尼達(dá)尼布在晚期NSCLC患者二線治療中的療效，因此歐盟批準(zhǔn)尼達(dá)尼布聯(lián)合多西他賽用于進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性肺腺癌的二線治療。

綜上，抗血管生成治療聯(lián)合含鉑雙藥化療不僅在一線使用療效較好，而且在一線化療失敗的晚期非鱗NSCLC患者的二線治療中同樣取得了療效的改善。

3 抗血管生成藥物維持治療有助于改善晚期NSCLC患者的預(yù)后

通過(guò)全球多個(gè)臨床研究數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析后發(fā)現(xiàn)接受貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療的晚期NSCLC患者，他們接受第5周期一線治療或首周期維持治療患者的比例顯著高于未聯(lián)用貝伐珠單抗的患者。而繼續(xù)使用貝伐珠單抗維持化療的患者較未使用患者有更長(zhǎng)PFS、OS及TTP[7,12-14,18]。正如KOSTY等[19]的臨床研究結(jié)論：使用貝伐珠單抗維持治療可進(jìn)一步降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，且維持治療時(shí)間越久，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低越顯著。同樣ZHOU等[10]的研究中貝伐珠單抗聯(lián)合化療組中有70%的患者接受了后線治療，在一定程度說(shuō)明貝伐珠單抗可改善患者生存質(zhì)量和一般身體狀況。ROSELL等[20]的臨床研究亦得到類(lèi)似結(jié)論。因此，晚期NSCLC患者在一線化療完成后，繼續(xù)使用貝伐珠單抗維持治療，可使患者有更長(zhǎng)時(shí)間獲益，改善生活質(zhì)量。

4 抗血管生成治療在晚期NSCLC應(yīng)用中的新方向

4.1抗血管生成藥物與靶向治療藥物或免疫治療藥物的聯(lián)用 貝伐珠單抗與化療聯(lián)合使用已取得顯著療效。而近期研究發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗與其他新的可行的聯(lián)合用藥策略。既往研究表明，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)的耐藥和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)高水平表達(dá)相關(guān)[20]。抗血管生成藥物貝伐珠單抗同時(shí)也是VEGF抑制劑，SETO等[21]研究發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR-TKI厄洛替尼治療EGFR敏感突變患者，可使PFS從9.7個(gè)月顯著上升到16.0個(gè)月。ROSELL等[22]的臨床研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)一代EGFR-TKI原發(fā)耐藥的T790m陽(yáng)性肺癌患者，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼中位PFS達(dá)到16個(gè)月，12個(gè)月PFS率為72.4%。這些結(jié)果都提示貝伐珠單抗對(duì)EGFR-TKI有增效甚至克服耐藥的作用。目前正在開(kāi)展的多個(gè)Ⅲ期臨床研究將進(jìn)一步驗(yàn)證貝伐珠單抗或雷莫蘆單抗與厄洛替尼聯(lián)合的療效，結(jié)果值得期待[21]。

另一方面，基礎(chǔ)研究表明：VEGF升高可影響T淋巴細(xì)胞功能、抑制腫瘤微環(huán)境的免疫細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞，形成一個(gè)免疫抑制的腫瘤微環(huán)境[23]。而抗腫瘤血管生成藥物對(duì)VEGF的抑制作用使其與免疫治療藥物可能具有協(xié)同作用。因此有相關(guān)臨床研究對(duì)雷莫蘆單抗聯(lián)合PD-1抑制劑帕博利珠單抗在后線治療晚期NSCLC患者的療效及安全性進(jìn)行了觀察。其初步的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)提示80%患者出現(xiàn)了腫瘤退縮。另外，阿特朱單抗與貝伐珠單抗聯(lián)合治療晚期非鱗NSCLC的Ⅲ期臨床研究也在進(jìn)行，該研究有望證實(shí)抗血管生成治療與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合治療前景。

4.2抗血管生成藥物的開(kāi)發(fā) 隨著抗血管生成治療研究的深入，更多的新型抗血管靶向藥物的開(kāi)發(fā)也如火如荼。索拉非尼作為一種多靶點(diǎn)抑制劑，主要抑制靶點(diǎn)是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2/3及血小板衍生生長(zhǎng)因子受體-β。PAZARES等[24]的臨床研究評(píng)分別評(píng)估了索拉非尼在一線和二線聯(lián)合化療治療晚期非鱗NSCLC的療效，結(jié)果提示索拉非尼聯(lián)合化療不論一線或二線治療均可顯著改善患者的PFS。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2靶點(diǎn)抑制劑阿帕替尼被證實(shí)治療二線化療失敗的晚期非鱗NSCLC患者，可使其中位PFS延長(zhǎng)2.8個(gè)月[25]。除此之外，使用血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2/3和血小板衍生生長(zhǎng)因子受體-β靶點(diǎn)抑制劑安洛替尼治療二線化療失敗的晚期非鱗NSCLC患者，可使其延長(zhǎng)3.6個(gè)月的PFS[26]。針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1-3的呋喹替尼的臨床研究也正在進(jìn)行。相信隨著抗血管生成靶向藥物的發(fā)展，將有更多、更有效、更安全的抗血管生成藥物與化療、靶向治療以及免疫治療等發(fā)揮更好地協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。

綜上所述，抗血管生成治療聯(lián)合化療已成為中國(guó)晚期NSCLC患者的一線治療新標(biāo)準(zhǔn)，尤其對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陰性的晚期非鱗NSCLC患者，他們可能更適合聯(lián)用抗血管生成治療。目前靶向血管生成治療不僅可以和化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，和靶向藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合也能產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)療效。新型抗血管生成藥物的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)將使抗血管生成治療在肺癌治療中發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。

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