妊娠晚期發(fā)熱反應(yīng)減弱及其機(jī)制的研究進(jìn)展*

侯曉鈺，胥建輝.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 產(chǎn)科(成都 60500)；

2.成都醫(yī)學(xué)院 體溫與炎癥四川省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(成都 610500)

發(fā)熱是機(jī)體在面臨感染和炎癥威脅的時(shí)候，為了抵抗病原體的入侵，自發(fā)引起的一種防御性體溫升高。然而多種妊娠晚期的哺乳動(dòng)物在面臨病原體刺激時(shí)，發(fā)熱反應(yīng)都明顯減弱甚至消失。目前普遍認(rèn)為這種現(xiàn)象是機(jī)體在漫長(zhǎng)進(jìn)化過(guò)程中的一種適應(yīng)性改變，因?yàn)槿焉锲谀阁w發(fā)熱對(duì)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育以及正常分娩都有明顯的負(fù)面影響，這種適應(yīng)性的變化可能與多種內(nèi)源性退熱物質(zhì)介導(dǎo)的內(nèi)源性退熱作用增強(qiáng)有關(guān)。本文將主要就妊娠晚期發(fā)熱反應(yīng)減弱及其機(jī)制作一綜述。

1 發(fā)熱與妊娠晚期發(fā)熱反應(yīng)減弱

脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)是革蘭陽(yáng)性菌細(xì)胞壁外膜上的重要成分。目前大多數(shù)的實(shí)驗(yàn)研究采用腹腔注射LPS的方式來(lái)研究發(fā)熱及其機(jī)制。外周注射LPS多可引起典型的雙相體核溫度升高。LPS進(jìn)入機(jī)體后可與巨噬細(xì)胞上的Toll樣受體(Toll-like receptors)結(jié)合，促使細(xì)胞直接釋放前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2)，后者可穿過(guò)血腦屏障與視前區(qū)正中核神經(jīng)元上的EP3受體結(jié)合，然后通過(guò)一系列神經(jīng)通路激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，使棕色脂肪組織的生熱作用增強(qiáng)，同時(shí)促使皮膚血管收縮，散熱減少[1]。這些由外周免疫細(xì)胞合成的PGE2引起的體溫升高，參與了發(fā)熱第一相的形成。此后，感染位點(diǎn)的免疫細(xì)胞會(huì)合成致熱性的細(xì)胞因子(如白介素1、白介素6)。這些細(xì)胞因子被釋放入血，并隨血液流動(dòng)來(lái)到了大腦的終板血管區(qū)。在此處，細(xì)胞因子與血管內(nèi)皮細(xì)胞上的受體結(jié)合，促使內(nèi)皮細(xì)胞合成環(huán)氧合酶2并進(jìn)一步生成PGE2，后者通過(guò)局部釋放擴(kuò)散到附近的視前區(qū)，并進(jìn)一步與視前區(qū)神經(jīng)元的EP3受體結(jié)合，引起產(chǎn)熱增加，散熱減少[1-2]。中樞合成的PGE2引起的體溫升高參與發(fā)熱第二相的形成。由此可見(jiàn)，PGE2整合了細(xì)胞因子攜帶的致熱信號(hào)，與體溫調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)元上的受體結(jié)合后引起自主性的體溫升高，在LPS誘導(dǎo)的發(fā)熱進(jìn)程中扮演了極為關(guān)鍵的角色。

發(fā)熱能促進(jìn)機(jī)體形成一個(gè)限制病原體增殖擴(kuò)散，同時(shí)增強(qiáng)自身免疫功能的內(nèi)環(huán)境，但當(dāng)體溫升高超過(guò)一定限度后，就會(huì)對(duì)機(jī)體造成不可逆的損害[1, 3]。大量研究[3-4]表明機(jī)體可能存在一個(gè)內(nèi)源性的退熱系統(tǒng)，以此控制發(fā)熱的程度和持續(xù)時(shí)間，所以人發(fā)熱時(shí)的溫度很少超過(guò)41 ℃。目前已發(fā)現(xiàn)機(jī)體內(nèi)存在多種內(nèi)源性的退熱物質(zhì)，它們有的可以抑制致熱性細(xì)胞因子和PGE2的合成和作用(如糖皮質(zhì)激素、白介素10、白介素1受體拮抗劑等)，而有的則可以直接影響參與體溫調(diào)節(jié)的神經(jīng)元的活性(如精氨酸加壓素、α-促黑素細(xì)胞激素、一氧化氮等)[3, 5]。在發(fā)熱的時(shí)候，其中一些內(nèi)源性的退熱物質(zhì)會(huì)大量釋放，并通過(guò)以上兩種方式參與發(fā)熱的限制和維持。

發(fā)熱范圍內(nèi)的體溫升高(38～41 ℃)可激活機(jī)體的免疫系統(tǒng)，改善感染與炎癥病人的預(yù)后[1]。然而，發(fā)熱并不總是有益的。流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)室研究[6-8]均表明妊娠期母體發(fā)熱可引起不良妊娠結(jié)局以及胎兒出生缺陷。胎兒的免疫系統(tǒng)和體溫調(diào)節(jié)系統(tǒng)都不成熟，因此它們的體溫調(diào)節(jié)都是依賴(lài)于母體[6]。此外胎兒的體溫一般高于母體體溫。所以當(dāng)母體發(fā)熱的時(shí)候，胎兒體溫升高的情況可能會(huì)更嚴(yán)重。研究[6]表明妊娠期母體體溫過(guò)高可導(dǎo)致早產(chǎn)或流產(chǎn)，同時(shí)可能還會(huì)引起胎兒廣泛的結(jié)構(gòu)和功能缺陷。尤其是在分娩的過(guò)程中，胎兒本就處于一個(gè)相對(duì)缺血缺氧的狀態(tài)，母體發(fā)熱引起的體溫過(guò)高可能會(huì)加重缺血缺氧對(duì)胎兒機(jī)體的損害[9]。已有多項(xiàng)研究[6, 9-11]表明母體產(chǎn)時(shí)發(fā)熱可導(dǎo)致新生兒不良的結(jié)局?？赡苷且?yàn)樯鲜鲈颍瑸榱藵M足胎兒正常生長(zhǎng)發(fā)育和分娩的需要，妊娠晚期母體表現(xiàn)出發(fā)熱反應(yīng)減弱這一適應(yīng)性的生理變化。

40多年前，Kasting等[12]發(fā)現(xiàn)妊娠晚期的母羊發(fā)熱反應(yīng)明顯減弱甚至消失。此后，在給妊娠晚期豚鼠和大鼠注射LPS之后也發(fā)現(xiàn)了類(lèi)似的現(xiàn)象[13-14]。但是，這種現(xiàn)象并不是普遍存在的，比如妊娠晚期的兔和一部分羊在注射了LPS后就并不表現(xiàn)出明顯的發(fā)熱反應(yīng)減弱[13]。雖然目前還不清楚人類(lèi)妊娠晚期是否也存在發(fā)熱反應(yīng)減弱或阻斷的現(xiàn)象，但是已有報(bào)道[15]表明妊娠期婦女瘧疾感染時(shí)經(jīng)常沒(méi)有表現(xiàn)出發(fā)熱癥狀。此外，人類(lèi)妊娠晚期的熱中性溫度區(qū)域下降，說(shuō)明人類(lèi)在妊娠晚期也更適應(yīng)于較低的溫度，而不是發(fā)熱溫度[16]。因?yàn)槿焉锿砥诘拇笫笤谕庵芎椭袠凶⑸涠喾N致熱物質(zhì)(如LPS、白介素1β、松節(jié)油、PGE2等)后都能穩(wěn)定地表現(xiàn)出明顯的發(fā)熱減弱或阻斷，所以近年主要采用大鼠對(duì)這種現(xiàn)象進(jìn)行研究[13]。大鼠的分娩期一般在妊娠21～22 d左右。研究[17]表明，在面臨致熱源刺激時(shí)，妊娠15 d左右大鼠體溫升高反應(yīng)開(kāi)始減弱，至分娩前1～3 d，體溫逐漸不再升高，甚至轉(zhuǎn)而降低，產(chǎn)后數(shù)小時(shí)，發(fā)熱反應(yīng)逐漸恢復(fù)。

2 妊娠晚期發(fā)熱反應(yīng)減弱的機(jī)制

2.1 妊娠晚期外周細(xì)胞因子的變化

外周免疫細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子可通過(guò)影響環(huán)氧合酶活性控制中樞PGE2的合成，在發(fā)熱的誘導(dǎo)和啟動(dòng)中發(fā)揮了重要作用[1]。Fewell等[18]發(fā)現(xiàn)，與非妊娠大鼠相比，靜脈注射白介素1β后，妊娠19～21 d大鼠發(fā)熱反應(yīng)幾乎消失，同時(shí)這些大鼠終板血管區(qū)周?chē)鷧^(qū)域合成和釋放的前列腺素也明顯減少了，說(shuō)明妊娠晚期的發(fā)熱反應(yīng)減弱與該期大鼠面臨致熱源刺激時(shí)前列腺素的合成和釋放減少有關(guān)。此后，進(jìn)一步的研究[19]表明，在面臨致熱源刺激時(shí)，妊娠期晚期大鼠前列腺素釋放減少與環(huán)氧合酶2合成減少有關(guān)。然而關(guān)于細(xì)胞因子是否介導(dǎo)了妊娠晚期發(fā)熱反應(yīng)減弱目前仍存在爭(zhēng)議。Mouihate等[20]發(fā)現(xiàn)，腹腔注射LPS后，與妊娠15 d大鼠相比，妊娠21～22 d大鼠血液中致熱性細(xì)胞因子(白介素1β、白介素6、腫瘤壞死因子α)和退熱性細(xì)胞因子(白介素10、白介素1受體拮抗劑)均沒(méi)有明顯變化。因此，他們認(rèn)為妊娠晚期大鼠發(fā)熱反應(yīng)減弱與細(xì)胞因子無(wú)關(guān)。但是另一些學(xué)者的觀點(diǎn)卻正好相反。比如Fofie等[21]發(fā)現(xiàn)，腹腔注射LPS后，與非妊娠雌性大鼠相比，妊娠20 d大鼠血液中白介素1受體拮抗劑明顯增加，但是白介素1β和白介素6卻沒(méi)有明顯變化。因此他們的結(jié)果提示，在面臨致熱源刺激時(shí)，妊娠晚期大鼠白介素1β和白介素6的生成明顯減少以及白介素1β的作用受到抑制可能是前列腺素合成減少以及發(fā)熱反應(yīng)減弱的原因之一。與他們的結(jié)果相似，另一個(gè)用肌內(nèi)注射松節(jié)油誘導(dǎo)發(fā)熱的研究[22]發(fā)現(xiàn)，與非妊娠雌性大鼠相比，妊娠18 d的大鼠發(fā)熱反應(yīng)減弱，同時(shí)外周血液中白介素6的濃度和大腦內(nèi)PGE2合酶的表達(dá)也相應(yīng)降低。此外，還有研究[23]發(fā)現(xiàn)，與非妊娠組相比，妊娠晚期人類(lèi)外周血液中的白介素1受體拮抗劑含量增加。這些研究的結(jié)果提示妊娠晚期發(fā)熱反應(yīng)減弱與機(jī)體面臨致熱源刺激時(shí)細(xì)胞因子的響應(yīng)濃度改變引起的前列腺素合成減少有關(guān)。有學(xué)者推測(cè)研究結(jié)果不一致的原因可能是因?yàn)橛幸徊糠盅芯繉⑷焉锎笫蠛头侨焉锎菩源笫筮M(jìn)行對(duì)比，而另一部分則將妊娠中期大鼠與妊娠晚期大鼠進(jìn)行對(duì)比[13]。

腎上腺皮質(zhì)分泌的糖皮質(zhì)激素是一種內(nèi)源性的退熱物質(zhì)，它可以通過(guò)抑制致熱性細(xì)胞因子的形成發(fā)揮退熱作用[3]。研究[24]表明大鼠妊娠10 d以后糖皮質(zhì)激素的血液濃度逐漸升高，至分娩時(shí)達(dá)到最高點(diǎn)，提示妊娠晚期血液中糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)濃度升高可能有助于妊娠期發(fā)熱反應(yīng)減弱的形成。此后，Alexander等[25]的研究證實(shí)了這個(gè)假設(shè)。他們發(fā)現(xiàn)，在靜脈注射LPS之前注射糖皮質(zhì)激素合成抑制劑可以恢復(fù)妊娠20～21 d大鼠的發(fā)熱反應(yīng)。然而，另一些學(xué)者的研究[20]卻并不支持這個(gè)假說(shuō)。他們發(fā)現(xiàn)，與妊娠15 d大鼠相比，妊娠21～22 d大鼠血液中糖皮質(zhì)激素的濃度并沒(méi)有明顯變化。所以他們認(rèn)為糖皮質(zhì)激素可能與妊娠期發(fā)熱反應(yīng)減弱無(wú)關(guān)。

研究[26]發(fā)現(xiàn)腹腔注射雌激素和黃體酮可通過(guò)降低白介素1β和環(huán)氧合酶2的合成減弱LPS引起的切除卵巢大鼠的發(fā)熱反應(yīng)，說(shuō)明雌激素和黃體酮可能是一種內(nèi)源性的退熱物質(zhì)。此外，妊娠晚期血液中雌激素和黃體酮濃度變化的時(shí)間點(diǎn)與發(fā)熱反應(yīng)減弱的時(shí)間點(diǎn)是一致的。這就提示妊娠晚期發(fā)熱反應(yīng)減弱可能與該期血液中雌激素和黃體酮濃度改變有關(guān)。為了驗(yàn)證這個(gè)假設(shè)，F(xiàn)inley等[27]切除了雌性大鼠卵巢以排除其它卵巢激素的影響，然后參照大鼠妊娠晚期時(shí)血液中雌激素、黃體酮的濃度和持續(xù)時(shí)間制定給藥方案以模擬妊娠晚期時(shí)這兩種激素的生理狀態(tài)。他們發(fā)現(xiàn)雌激素和黃體酮單獨(dú)或聯(lián)合注射均不能影響LPS引起的大鼠發(fā)熱反應(yīng)，提示妊娠晚期時(shí)生理濃度的雌激素和黃體酮并不參與該期發(fā)熱反應(yīng)減弱的形成。該研究同時(shí)還提示應(yīng)用不同濃度的雌激素和黃體酮有可能會(huì)產(chǎn)生不同的退熱效應(yīng)。

2.2 妊娠晚期中樞內(nèi)源性退熱物質(zhì)的變化

研究[28-29]表明往妊娠19～21 d大鼠腦室內(nèi)微量注射足以導(dǎo)致正常大鼠發(fā)熱劑量的前列腺素依然無(wú)法引起發(fā)熱反應(yīng)。這就提示與細(xì)胞因子濃度改變引起的前列腺素合成減少相比，前列腺素E2的中樞作用受到影響更有可能是妊娠晚期發(fā)熱反應(yīng)減弱的原因[13, 30-31]。PGE2通過(guò)與POA區(qū)神經(jīng)元EP3受體結(jié)合介導(dǎo)LPS引起的發(fā)熱反應(yīng)，因此有學(xué)者設(shè)想可能是EP3受體的表達(dá)水平改變導(dǎo)致妊娠期發(fā)熱減弱。然而他們分別往妊娠15 d和妊娠20～21 d大鼠腹腔注射LPS后發(fā)現(xiàn)，兩組大鼠之間以及兩組大鼠注射前后下丘腦PGE2的EP3受體的表達(dá)水平都沒(méi)有發(fā)生明顯變化，提示妊娠期發(fā)熱減弱與EP3受體的表達(dá)水平無(wú)關(guān)[32]。

精氨酸加壓素在體溫調(diào)節(jié)和內(nèi)源性退熱中扮演了重要的角色[3]。它在視上核和室旁核合成后，既可以被分泌到外周發(fā)揮激素的作用，也可以被釋放到中樞發(fā)揮神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)的作用。外周或中樞應(yīng)用精氨酸加壓素均可以降低體溫或發(fā)熱反應(yīng)[33]。發(fā)熱時(shí)釋放到中樞的精氨酸加壓素可能通過(guò)對(duì)抗PGE2對(duì)視前區(qū)神經(jīng)元的作用引發(fā)退熱效應(yīng)[34]；也可能通過(guò)影響隔區(qū)神經(jīng)元的活性間接抑制致熱性細(xì)胞因子對(duì)視前區(qū)神經(jīng)元的作用，從而引發(fā)退熱效應(yīng)[35]。早年的研究[36]表明，腹腔注射LPS后，與非妊娠雌性豚鼠相比，妊娠晚期豚鼠表現(xiàn)出明顯的發(fā)熱反應(yīng)減弱，同時(shí)其室旁核、杏仁核、隔區(qū)以及投射向垂體纖維的精氨酸加壓素免疫反應(yīng)陽(yáng)性物質(zhì)增加，提示釋放到中樞和外周的精氨酸加壓素有可能在妊娠期發(fā)熱反應(yīng)減弱中發(fā)揮了一定的作用。然而，不同學(xué)者在采用無(wú)線遙測(cè)體溫技術(shù)記錄清醒、自由活動(dòng)大鼠體溫后卻得出了不同的結(jié)果。Eliason等[37]發(fā)現(xiàn)，腦室內(nèi)注射精氨酸加壓素V1受體拮抗劑可以恢復(fù)相同位點(diǎn)注射PGE1引起的妊娠19～21 d大鼠的發(fā)熱反應(yīng)。與此相反，Chen等[28]卻發(fā)現(xiàn)，腦室內(nèi)注射精氨酸加壓素V1受體拮抗劑無(wú)法恢復(fù)以同樣方式注射PGE2引起的妊娠19～21 d大鼠的發(fā)熱反應(yīng)。此外，相似的研究[38]表明腦室內(nèi)注射精氨酸加壓素V1受體拮抗劑同樣無(wú)法恢復(fù)靜脈注射白介素1β引起的妊娠19～21 d大鼠的發(fā)熱反應(yīng)。因此，關(guān)于中樞的精氨酸加壓素是否參與妊娠期發(fā)熱反應(yīng)減弱的形成目前仍未形成統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。需要注意的是，分泌到外周的精氨酸加壓素同樣可能與妊娠期發(fā)熱反應(yīng)減弱有關(guān)。早在1974年，Alexander等[39]就曾報(bào)道，母羊分娩前一周血液中精氨酸加壓素水平開(kāi)始明顯升高，至分娩時(shí)達(dá)到最高點(diǎn)。最近的研究[33]發(fā)現(xiàn)，外周應(yīng)用精氨酸加壓素可以通過(guò)降低血液中白介素1β和PGE2的濃度以及抑制棕色脂肪產(chǎn)熱反轉(zhuǎn)靜脈注射LPS引起的發(fā)熱反應(yīng)。這就提示，妊娠晚期發(fā)熱反應(yīng)減弱有可能與妊娠晚期外周血液中精氨酸加壓素基礎(chǔ)濃度升高有關(guān)。然而，這個(gè)假設(shè)還有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。

一氧化氮是一氧化氮合酶催化左旋精氨酸分解代謝后產(chǎn)生的一種自由基氣體。研究[40]表明它是一種中樞性的內(nèi)源性退熱物質(zhì)。發(fā)熱的時(shí)候，它有可能在視前區(qū)合成，然后通過(guò)局部擴(kuò)散的方式影響視前區(qū)神經(jīng)元的活性，以此減弱PGE2介導(dǎo)的發(fā)熱反應(yīng)[40-41]。研究[42]發(fā)現(xiàn)雌二醇可以刺激大鼠大腦視前區(qū)神經(jīng)型一氧化氮合酶的表達(dá)升高。與此一致，Xu等[43]發(fā)現(xiàn)妊娠晚期大鼠下丘腦神經(jīng)型一氧化氮合酶的表達(dá)增加了。這些資料提示妊娠晚期發(fā)熱反應(yīng)減弱可能與大腦內(nèi)一氧化氮合成增加有關(guān)。此后，Begg等[31]發(fā)現(xiàn)腦室內(nèi)注射一氧化氮合酶抑制劑可以部分恢復(fù)LPS引起的妊娠19～20 d大鼠的發(fā)熱反應(yīng)和尋求熱環(huán)境的行為，說(shuō)明一氧化氮確實(shí)介導(dǎo)了妊娠晚期發(fā)熱反應(yīng)減弱的形成。但是，關(guān)于一氧化氮發(fā)揮作用的精確位點(diǎn)和機(jī)制目前還不清楚。已有研究[44]表明一氧化氮通過(guò)增加視前區(qū)環(huán)鳥(niǎo)甘酸的水平發(fā)揮退熱作用，而環(huán)鳥(niǎo)甘酸可以影響視前區(qū)溫度敏感和不敏感神經(jīng)元的放電活性[45]，說(shuō)明一氧化氮可能通過(guò)環(huán)鳥(niǎo)甘酸信號(hào)路徑直接影響視前區(qū)神經(jīng)元放電活性以此發(fā)揮退熱作用。這就提示一氧化氮可能通過(guò)對(duì)抗PGE2對(duì)視前區(qū)神經(jīng)元的作用引起妊娠晚期發(fā)熱反應(yīng)減弱。但是這個(gè)設(shè)想還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

3 小結(jié)

綜上所述，妊娠期母體發(fā)熱可引起不良妊娠結(jié)局以及胎兒出生缺陷[6-11]。因此，多種哺乳動(dòng)物在進(jìn)化過(guò)程中形成了一種適應(yīng)性的變化：即內(nèi)毒素刺激不會(huì)引起妊娠晚期母體的發(fā)熱反應(yīng)。母體的這種適應(yīng)性改變使胎兒有效地避開(kāi)了發(fā)熱對(duì)其發(fā)育和分娩的負(fù)面影響。所以，研究這種生理性的發(fā)熱反應(yīng)減弱及其機(jī)制可能有助于尋求安全有效的妊娠期退熱方法，同時(shí)也有助于降低不良妊娠結(jié)局及胎兒出生缺陷的概率。這種適應(yīng)性的改變可能與妊娠晚期母體外周細(xì)胞因子的基礎(chǔ)濃度或面臨致熱源刺激時(shí)候的響應(yīng)濃度改變引起的PGE2合成減少有關(guān)；同時(shí)也可能與中樞內(nèi)源性退熱物質(zhì)釋放增加引起的PGE2的中樞作用減弱有關(guān)。但是，關(guān)于外周細(xì)胞因子是否介導(dǎo)了妊娠晚期發(fā)熱反應(yīng)減弱仍存在爭(zhēng)議。學(xué)者們[13, 30-31]多認(rèn)為PGE2的中樞作用受到抑制更有可能是引起這種適應(yīng)性改變的原因。多項(xiàng)研究[31,43]提示妊娠晚期大腦內(nèi)一氧化氮和精氨酸加壓素的合成增加可能與該期PGE2的中樞作用受到抑制以及發(fā)熱反應(yīng)減弱有關(guān)。然而，目前關(guān)于精氨酸加壓素是否在其中發(fā)揮了一定作用還存在爭(zhēng)議。一氧化氮作用的精確位點(diǎn)、神經(jīng)元群體以及作用機(jī)制也還有待闡明。此外，之前對(duì)妊娠晚期發(fā)熱反應(yīng)減弱中樞機(jī)制的研究多采取腦室內(nèi)注射退熱物質(zhì)受體拮抗劑的方式。這種方法可能存在一定的局限性，比如：1)腦室內(nèi)注射試劑主要影響分布在腦室周?chē)募?xì)胞，遠(yuǎn)離腦室的細(xì)胞受到的影響有限;2)試劑的作用會(huì)從注射點(diǎn)開(kāi)始逐漸衰減;3)這種給藥方式會(huì)影響到多個(gè)腦區(qū)，所以實(shí)驗(yàn)的結(jié)果可能是藥物對(duì)多個(gè)區(qū)域作用后的凈值[40]。因此，此后的研究有必要采取大腦區(qū)域內(nèi)或核團(tuán)內(nèi)注射的方式對(duì)此前有爭(zhēng)議的研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，同時(shí)也可進(jìn)一步明確退熱物質(zhì)作用的精確位點(diǎn)、神經(jīng)元群體和作用機(jī)制。