復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤的治療進(jìn)展

宋宏凱,孫保勇

(1 濟(jì)南大學(xué)·山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，濟(jì)南250117；2 山東大學(xué)附屬山東省腫瘤醫(yī)院)

軟組織肉瘤是來源于間葉組織和與其交織生長外胚葉神經(jīng)組織的惡性腫瘤，其病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確。軟組織肉瘤可發(fā)生于任何年齡人群，但發(fā)病率較低，在成人惡性腫瘤中約占1%，在青少年惡性腫瘤中約占6.5%[1]。由于良性軟組織腫瘤很常見，很多軟組織肉瘤患者初診時被認(rèn)為是良性腫塊，僅行局部切除或摘除，術(shù)后很容易復(fù)發(fā)[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤患者預(yù)后與腫瘤大小、位置、病理分期、復(fù)發(fā)次數(shù)以及復(fù)發(fā)間隔時間有關(guān)[3～5]。復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤腫瘤大小比原發(fā)性腫瘤更小，位置更深，惡性程度更高，并且復(fù)發(fā)次數(shù)越頻繁、復(fù)發(fā)間隔時間越短，患者預(yù)后越差[6]。因復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤惡性程度高且極易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，已越來越受到臨床醫(yī)師關(guān)注。目前，對復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤尚無特效治療方法。傳統(tǒng)治療軟組織肉瘤的方法主要包括外科手術(shù)、全身化療、局部放療以及靶向藥物治療，而復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤的治療方法更為復(fù)雜，通常需要幾種方法聯(lián)合治療。但即使治療后腫瘤得到局部控制，復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤患者總體生存率仍較低。因此，復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤的治療仍面臨巨大挑戰(zhàn)。本文結(jié)合文獻(xiàn)就復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤的治療進(jìn)展作一綜述。

1 手術(shù)治療

外科手術(shù)是治療原發(fā)性或復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤最主要的治療方式，通過外科手術(shù)切除方式能夠最大限度地延長患者術(shù)后生存時間，提高無病生存率。有研究發(fā)現(xiàn)，對原發(fā)性或復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤進(jìn)行R0切除(即手術(shù)切緣達(dá)到顯微技術(shù)下的無瘤細(xì)胞存在)，可明顯降低局部復(fù)發(fā)率[7]。而外科手術(shù)切除面臨的主要問題是如何獲得安全的手術(shù)切除邊緣，目前Enneking建立的手術(shù)分類方法已被接受并廣泛應(yīng)用，具體分類方法參照郭衛(wèi)所編的《中華骨科學(xué)：骨腫瘤卷》[8]。有研究認(rèn)為，手術(shù)切緣陽性是導(dǎo)致復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素[9,10]。因此，精準(zhǔn)的外科手術(shù)切除是阻止復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤再次復(fù)發(fā)的重要因素，也是解決患者痛苦最迅速、最直接的方法。King等[11]收集了117例手術(shù)切緣陰性的軟組織肉瘤患者，根據(jù)手術(shù)切緣距腫瘤邊緣距離分為<1、1～5、>5 mm，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，手術(shù)切緣距腫瘤邊緣距離>5 mm者術(shù)后復(fù)發(fā)率最低。表明足夠的手術(shù)切緣可減少復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤術(shù)后再次復(fù)發(fā)。在面對四肢較大的腫瘤(>10 cm)時，不可避免地考慮是否需行截肢從而達(dá)到安全的手術(shù)切緣。但有研究發(fā)現(xiàn)，截肢手術(shù)并不能降低惡性程度較高的復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤患者術(shù)后復(fù)發(fā)率和病死率。因此，軀干部腫瘤的手術(shù)切除范圍應(yīng)擴(kuò)大已達(dá)到安全的手術(shù)切緣，但對四肢較大、惡性程度較高的復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤需考慮患者術(shù)后預(yù)后情況和生活質(zhì)量，慎重選擇是否截肢。目前，國內(nèi)外學(xué)者一致認(rèn)為應(yīng)盡可能行保肢手術(shù)。有學(xué)者對復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤保肢或截肢手術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，截肢并不能很好地阻止軟組織肉瘤復(fù)發(fā)和患者死亡[6]。因此，通過手術(shù)將腫瘤完整切除是治療復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤最基本的方法，應(yīng)當(dāng)在充分衡量患者術(shù)后生存質(zhì)量和疾病進(jìn)展后，慎重選擇截肢手術(shù)[6,12,13]。

2 化學(xué)治療

化學(xué)治療是一種通過多種途徑給藥且作用于全身腫瘤細(xì)胞的治療手段，是某些有全身播散傾向腫瘤和各種中晚期惡性腫瘤的主要治療方法。軟組織肉瘤亞型較多，他們具有不同的遺傳學(xué)改變和臨床學(xué)行為，對化學(xué)治療的效果亦不相同。由于軟組織肉瘤的惡性程度較高，復(fù)發(fā)后大部分患者放棄治療，目前對其化學(xué)治療缺乏系統(tǒng)性治療經(jīng)驗。石遠(yuǎn)凱等[14]研究發(fā)現(xiàn)，對不同病理類型軟組織肉瘤實施不同的化療方案，可使患者獲得最大的生存收益。有研究發(fā)現(xiàn)，對高級別或復(fù)發(fā)性肢體軟組織肉瘤術(shù)后接受異環(huán)磷酰胺和蒽環(huán)類方案化療，可顯著提高患者無病生存期和總生存期[12]。提示術(shù)后應(yīng)用環(huán)磷酰胺、長春新堿、多柔比星和達(dá)卡巴嗪可顯著提高患者無病生存期，降低局部復(fù)發(fā)率。近年臨床研究證實，多西他賽與吉西他濱聯(lián)合應(yīng)用治療軟組織肉瘤效果良好。有研究采用多西他賽、吉西他濱以及靶向藥物貝伐單抗治療復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤20例，其中11例腫瘤得到穩(wěn)定控制，平均化療6個周期，中位總生存期為11個月，中位無進(jìn)展生存期為5個月[15]。雖然上述化療方案均未發(fā)現(xiàn)痊愈者，但可明顯延長復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤患者生存時間。另有研究認(rèn)為，吉西他濱聯(lián)合多西他賽是治療晚期軟組織肉瘤及復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤一個較好的選擇[16]。通過對軟組織肉瘤預(yù)后因素分析發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤腫瘤更小，位置更深，惡性程度更高，患者預(yù)后更差。在治療復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤時，是否可繼續(xù)沿用原發(fā)性軟組織肉瘤的治療方案存在一定分歧，而且大部分軟組織肉瘤患者術(shù)后需長期化療，對機(jī)體正常器官的損傷不容小覷。故有部分學(xué)者對化學(xué)治療能否提高復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤患者總體生存期產(chǎn)生懷疑[13]。總之，我們認(rèn)為化學(xué)治療對原發(fā)性或復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤均有一定治療效果，大量研究亦證實，全身性化學(xué)治療可明顯改善患者預(yù)后。但部分學(xué)者認(rèn)為，由于晚期軟組織肉瘤或復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤患者一般情況較差，在化學(xué)治療時應(yīng)充分衡量患者耐受性以及可能出現(xiàn)的耐藥性。目前主張對原發(fā)性或復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤患者實施個體化化學(xué)治療方案，這也提醒廣大醫(yī)師要重視化學(xué)治療藥物的配伍及其應(yīng)用劑量。

3 放射治療

放射治療是利用放射線治療腫瘤的一種局部治療方法，雖僅有幾十年的歷史，但其發(fā)展較快，已逐漸成為治療原發(fā)性或復(fù)發(fā)性腫瘤的重要手段。據(jù)統(tǒng)計，在美國每年大約有47萬人因腫瘤接受放射治療。在CT影像技術(shù)和計算機(jī)技術(shù)發(fā)展幫助下，現(xiàn)在的放射治療技術(shù)已由二維放射治療發(fā)展到三維、四維放射治療，放射治療劑量分配也由點(diǎn)劑量發(fā)展到體積劑量分配及體積劑量分配中的劑量調(diào)強(qiáng)[17]。2001年Gieschen等[18]臨床研究發(fā)現(xiàn)，某些放射治療敏感腫瘤術(shù)前給予一定量的放射治療，可縮小腫瘤體積，有效控制亞臨床病灶；在此基礎(chǔ)上進(jìn)行術(shù)中放射治療，可明顯提高患者總生存期和腫瘤局部控制率，還能減少術(shù)中種植和播散的可能性，從而在一定程度上遏制了軟組織肉瘤復(fù)發(fā)或復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤再次復(fù)發(fā)。有學(xué)者對復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，放射治療可明顯提高復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤患者的總體生存期，而且患者對放射治療的耐受性較好[19]。Falk等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在顯微鏡下無瘤手術(shù)切除的基礎(chǔ)上行術(shù)中或術(shù)后放射治療，可明顯提高復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤患者的總體生存期。Monbailliu等[21]的研究亦證實了這一結(jié)論。在軟組織肉瘤領(lǐng)域，放射治療的效果已逐漸得到廣大醫(yī)師認(rèn)可。目前可根據(jù)復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤患者M(jìn)RI或CT檢查結(jié)果進(jìn)行定位，從而對腫瘤進(jìn)行精準(zhǔn)的放射治療，能最大程度上減少患者不良反應(yīng)，提高患者耐受性。目前，對復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤可選擇術(shù)前新輔助放射治療、術(shù)中放射治療以及術(shù)后常規(guī)輔助放射治療。

4 靶向治療

靶向治療是在細(xì)胞分子水平上針對已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)，設(shè)計相應(yīng)的治療藥物，藥物進(jìn)入體內(nèi)會特異性地與致癌位點(diǎn)結(jié)合，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍正常細(xì)胞。靶向藥物可以單藥應(yīng)用，也可以與化學(xué)治療藥物聯(lián)用，其不良反應(yīng)較傳統(tǒng)化學(xué)治療少，患者耐受性較好。有研究報道，阿帕替尼靶向治療成功治愈1例腹膜后脂肪型軟組織肉瘤及1例前臂惡性纖維組織細(xì)胞瘤[22,23]。但目前尚未發(fā)現(xiàn)阿帕替尼及其他靶向藥物治愈復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤的報道。

5 腫瘤熱療

腫瘤熱療是泛指用熱能來治療腫瘤的一類治療方法，其基本原理是利用物理能量加熱人體全身或局部，使腫瘤組織溫度上升至有效治療溫度，并維持一定時間，利用正常組織和腫瘤細(xì)胞對溫度耐受能力的差異，達(dá)到既能使腫瘤細(xì)胞凋亡又不損傷正常細(xì)胞的目的。腫瘤熱療與化學(xué)治療聯(lián)用，不僅可提高腫瘤內(nèi)化療藥物濃度，增強(qiáng)抗腫瘤效果，還可降低化學(xué)治療藥物對未加熱正常組織的毒性作用。此外，二者聯(lián)用還可防止或延遲腫瘤耐藥性產(chǎn)生。位于腫瘤中心部分的腫瘤細(xì)胞處于缺氧狀態(tài)，對放射線不敏感，放射治療不能完全殺滅，往往成為腫瘤復(fù)發(fā)的根源，而這部分腫瘤細(xì)胞特別容易被腫瘤熱療的高熱量殺傷，尤其是對放射治療抗拒的S期細(xì)胞。因此，腫瘤熱療可以彌補(bǔ)放射治療的不足，二者聯(lián)用可提高治療效果。Aibaa等[24]評價了放射治療-腫瘤熱療-化學(xué)治療這一治療方式對復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤的治療效果，在統(tǒng)計的64例患者中，23例患者接受上述治療方式，平均隨訪112.3個月，5年生存率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率及局部控制率分別為86.4%、77.4%、86.7%，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤深度是影響患者總體生存率和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率的重要因素，而切緣陽性則是影響患者總體生存率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率和局部控制率的重要因素。有研究認(rèn)為，放射治療-化學(xué)治療-腫瘤熱療對復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤是一種有效的治療方式，并建議對首發(fā)患者實施這一治療方式；該研究指出，這一療法中化學(xué)治療藥物最常用的是多柔比星和異環(huán)磷酰胺；該研究還指出，術(shù)后放射治療總劑量大于60 Gy時，可明顯提高高級別軟組織肉瘤患者術(shù)后局部控制率，而術(shù)前放射治療總劑量45～50 Gy時易造成術(shù)后急性創(chuàng)傷愈合綜合征，但相對于其他術(shù)后輔助治療則可明顯改善患者遠(yuǎn)期并發(fā)癥，如纖維化、關(guān)節(jié)僵硬等[25]。Issels等[26]選擇329例高級別軟組織肉瘤患者，平均隨訪11.3年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單純化學(xué)治療比較，腫瘤熱療聯(lián)合化學(xué)治療可明顯提高復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤局部無進(jìn)展生存期，延長患者總體生存期，明顯降低軟組織肉瘤復(fù)發(fā)率。

目前，對復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤尚無特效治療方法，如何更好地治療復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤已成為世界性難題。雖然傳統(tǒng)治療軟組織肉瘤的方法，經(jīng)學(xué)者們不斷努力可用于治療復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤，但面臨的爭議頗多。我們認(rèn)為，針對復(fù)發(fā)性軟組織肉瘤施行個性化治療方案是基礎(chǔ)，通過多學(xué)科會診治療是必經(jīng)之路，結(jié)合外科手術(shù)、全身化療、局部放療及腫瘤熱療的綜合治療方式是未來發(fā)展趨勢。