慢性丙型肝炎的治愈之路

紀(jì)　冬，陳國鳳

慢性HCV感染已成為備受全球關(guān)注的公共健康問題，全世界HCV感染率約為2.8%（1.85億例），年死亡約35萬例[1-4]。2011年統(tǒng)計(jì)資料顯示：我國1～59歲人群的HCV抗體陽性率為0.43%，男、女的HCV抗體陽性率分別為0.46%和0.40%[5]，考慮到高危人群和高發(fā)地區(qū)的感染者，估計(jì)中國慢性HCV的感染人數(shù)為1000萬人，并且其中大部分患者尚未得到診斷。目前預(yù)計(jì)診斷率不超過2%，并有超過10%的患者在確診時(shí)已患有肝硬化。因此，以緩解肝臟炎癥，減慢肝組織學(xué)纖維化進(jìn)展，最終改善生活質(zhì)量，提高生存時(shí)間為目的的抗HCV治療至關(guān)重要。近五年以來，小分子直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agent, DAA）的陸續(xù)開發(fā)及上市，使得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virological response, SVR）率提升至近100%，為慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C, CHC）患者帶來了治愈的希望，因此WHO與三大肝病學(xué)會(huì)（AASLD、EASL、APASL）相繼提出了2030年清除丙型肝炎（丙肝）的目標(biāo)[6-10]。本文就在CHC治愈之路上面臨的機(jī)遇與挑戰(zhàn)作一評(píng)述。

1　機(jī)　遇

DAA上市前，CHC患者的抗病毒方案主要為長效干擾素（聚乙二醇干擾素）聯(lián)合利巴韋林（ribavirin,RBV）治療，簡稱PR療法。但其有效率不理想，為60%～80%；患者耐受性不佳，一部分患者存在干擾素禁忌證而無法接受治療。另一方面，我國患者大多數(shù)為基因1b型（genotype 1b, GT1b），其引起的肝病進(jìn)展、肝癌發(fā)生率均高于其他基因型，屬于PR難治型CHC，療程較長，一般需要48周以上，甚至達(dá)到92周，應(yīng)答不佳及復(fù)發(fā)率均較高，因此患者的生理、心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)均較重，是我國傳染病防治領(lǐng)域中的重點(diǎn)與難點(diǎn)問題[11-13]。

隨著DAA在美國、歐洲以及亞洲國家相繼上市，丙肝治療領(lǐng)域發(fā)生了翻天覆地的變化，使得CHC被治愈的可能性大大提高。DAA根據(jù)其治療靶點(diǎn)而分為三類，分別是NS3/4A蛋白抑制劑（阿舒瑞韋、帕利瑞韋等）、NS5A抑制劑（達(dá)拉他韋、奧比他韋等）及NS5B抑制劑（索磷布韋、達(dá)塞布韋），針對(duì)中國CHC患者占比最多的GT1b型 HCV感染者（GT1b感染在中國患者中占56.8%），其治療策略包括NS3/4A抑制劑聯(lián)合NS5A抑制劑、NS5A抑制劑聯(lián)合NS5B抑制劑以及以上3個(gè)位點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用[14]。由于科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步以及治療經(jīng)驗(yàn)的積累，DAA領(lǐng)域的進(jìn)展日新月異，在保證高效的同時(shí)更加簡便，SVR率從90%上升至近100%，從基因型特異性治療（針對(duì)不同基因型制定不同的DAA組合）到泛基因型治療（對(duì)所有基因型采用相同的DAA藥物組合），療程從12周縮短至8周，從加用RBV到不用RBV，治療人群逐步擴(kuò)大（包括腎功能不全、HCV/HBV重疊感染、HCV/HIV重疊感染等），藥物相互作用信息趨于完善，都表明了CHC的治愈之路已經(jīng)啟程[15-22]。

2　挑　戰(zhàn)

自第一代DAA上市以來，短短數(shù)年時(shí)間，DAA的臨床隨機(jī)對(duì)照研究（randomized controlled trial, RCT）以及真實(shí)世界研究（real-world study,RWS）進(jìn)展迅猛，納入了世界范圍內(nèi)數(shù)以萬計(jì)的所有HCV基因型的患者，證實(shí)了其高效、安全的特點(diǎn)?；诳傮w人群的長期預(yù)期結(jié)果包括以下幾點(diǎn)：CHC進(jìn)展至肝硬化的比例以及須要肝移植的患者數(shù)量會(huì)大幅度下降；由于病毒感染慢性炎癥所致的肝癌的發(fā)生率也會(huì)明顯下降。然而近年內(nèi)，我們也必須清楚的意識(shí)到慢性HCV感染的清除并不能代表慢性HCV感染相關(guān)性肝病的治愈。當(dāng)HCV清除后，對(duì)于肝硬化患者而言，仍然需要全面的治療以延緩肝纖維化的持續(xù)進(jìn)展以及控制肝硬化并發(fā)癥。對(duì)于DAA新藥的臨床應(yīng)用，需要更長的時(shí)間來觀察它們的安全性以及致癌性。

2.1 療程的長短 由于DAA的價(jià)格昂貴，所以療程越短患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)越輕；另外從藥物不良反應(yīng)方面考慮，也應(yīng)該盡量縮短療程。目前的部分研究以縮短療程為目的，這一方面對(duì)于中國患者尤其重要，目前已明確中國人群的SVR率明顯高于歐美國家人群，Ji等[23]首次報(bào)道了DAA方案治療我國GT1b型 HCV感染經(jīng)治患者，研究人群中包括了失代償期肝硬化患者（Child-Pugh B級(jí)），均使用不含RBV的DAA方案（索非布韋+達(dá)拉他韋或Harvoni?），療程12周即可獲得滿意的SVR率，優(yōu)于既往研究提示的失代償期肝硬化患者須要加用RBV或延長療程的推薦。Wei等[24]的研究顯示中國患者接受索非布韋+RBV的方案，對(duì)于GT1、2、3、6型均可獲得滿意的SVR率（94%～100%），將索非布韋+RBV治療中國患者的適應(yīng)證從GT2、3型患者擴(kuò)展至更多基因型，同樣也提示中國患者療效好于歐美患者。宿主因素可能是這一現(xiàn)象的原因之一，如年齡、BMI、遺傳背景等的不同。在PR治療時(shí)代，中國GT1b型患者的有效率（70%～80%）明顯高于歐美患者（60%左右），經(jīng)過研究后才發(fā)現(xiàn)中國患者IL-28B的CC型所占比重明顯高于歐美患者，而CC型正是PR治療應(yīng)答率高的預(yù)測因素[25]。

基于以上分析，縮短療程是未來治療的發(fā)展方向，尤其是針對(duì)中國患者，如果只是簡單的遵循指南中的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行治療，可能會(huì)使一部分患者過度治療，臨床醫(yī)生可以嘗試應(yīng)用更短療程的DAA，開展大規(guī)模的研究以理解患者基線情況，包括遺傳背景、病毒特點(diǎn)等，以及對(duì)DAA治療反應(yīng)的影響，并研究出相應(yīng)的治療模式。

然而簡單的縮短療程會(huì)帶來復(fù)發(fā)率增高、耐藥突變機(jī)會(huì)加大的可能性，如何在保證高效率的前提下縮短療程，可以借鑒干擾素治療的兩種策略，基線指導(dǎo)治療（baseline guided therapy,BGT）以及應(yīng)答指導(dǎo)治療（response guided therapy, RGT）。一項(xiàng)名為HCV-target 的研究中，收集了2099例參與者的數(shù)據(jù)，研究顯示能夠預(yù)測高SVR率的因素包括高ALB水平（＞3.5 g/dl），低膽紅素水平（≤1.2 g/dl），無肝硬化，以及沒有應(yīng)用PPI制劑。除此之外，病情越輕，抗病毒治療后HCV RNA的下降速度快，SVR率就越高[26]。Welzel等[27]在2017年報(bào)道了GT1b型輕度至中度肝纖維化的初治患者，使用奧比帕利聯(lián)合達(dá)塞布韋鈉治療8周，總體SVR率高達(dá)99%，從而將8周療程更新入此藥的說明書中，為部分患者提供了更經(jīng)濟(jì)的治療選擇，也印證了BGT策略在臨床中的可行性。Lau等[28]的研究探索了3種靶點(diǎn)的DAA聯(lián)合治療（包括索非布韋+達(dá)拉他韋+阿舒瑞韋，索非布韋+來迪派韋+阿舒瑞韋，索非布韋+達(dá)拉他韋+西咪匹韋），若HCV RNA在治療第2 d下降至500 IU/ml以下，療程可縮短至3周，則是采用的RGT策略，也為今后的相關(guān)研究提出了方向。

2.2 HBV再激活 在PR治療時(shí)代，HBV/HCV合并感染的患者接受治療后鮮有出現(xiàn)嚴(yán)重的肝炎活動(dòng)、肝衰竭的病例，因?yàn)楦蓴_素具有同時(shí)抗HBV及HCV的作用，HBV再激活多發(fā)生在干擾素停藥后，且相關(guān)肝炎的發(fā)作較輕。而當(dāng)抗HCV治療轉(zhuǎn)到無干擾素的DAA時(shí)代后，陸續(xù)有病例報(bào)道HBV/HCV合并感染患者在接受DAA治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重的肝炎活動(dòng)，甚至是肝衰竭并最終接受肝移植手術(shù)。因此，HBV/HCV合并感染患者在接受DAA治療過程中及治療后的安全性較PR時(shí)代更應(yīng)受到醫(yī)生和患者的重視。

Wang等[29]的研究收錄了327例接受原研DAA治療的CHC患者，結(jié)果表明在327例CHC患者中，10例為HBsAg陽性，124例為隱匿性HBV感染。10例（3.1%）患者出現(xiàn)肝炎活動(dòng)，其中3例為乙型肝炎再激活相關(guān)的肝炎發(fā)作（表現(xiàn)為肝功能異常，1例為非黃疸型肝炎，1例為黃疸型肝炎，1例為肝衰竭），另外7例為其他原因引起的肝炎發(fā)作。與HBsAg陰性的患者相比，HBsAg陽性的患者發(fā)生肝炎發(fā)作的概率顯著性升高；HBsAg陽性是CHC患者在接受全口服抗丙肝藥物期間及停藥12周肝炎發(fā)作的重要預(yù)測因素。此研究結(jié)論與其他文獻(xiàn)的報(bào)道結(jié)果一致[30-33]。最新的體外研究表明，HBV和HCV可以在同一個(gè)肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，彼此之間互不干擾，提示HCV可能通過患者的免疫系統(tǒng)抑制HBV的復(fù)制。因此，當(dāng)HCV被強(qiáng)有力的口服抗病毒藥物清除后，減弱了針對(duì)HBV的免疫控制，從而導(dǎo)致乙型肝炎再激活。

根據(jù)以上得到的證據(jù)， FDA在2016年10月6日發(fā)出了黑框警告，在藥物說明書中警示，所有接受口服DAA治療的患者必須在治療前和治療過程中動(dòng)態(tài)隨訪HBV的相關(guān)檢查。這個(gè)黑框警示同時(shí)也被列入這類藥物指南的患者用藥手冊(cè)中。

在乙型肝炎高發(fā)地區(qū)，特別是中國，所有準(zhǔn)備接受口服DAA治療的CHC患者均須檢查HBV感染的標(biāo)志物，對(duì)于HBV感染陽性的患者，須在抗HCV治療前檢查HBV DNA載量，對(duì)于既往或現(xiàn)癥感染HBV的患者，在接受口服抗HCV治療及治療后，必須監(jiān)測HBV再激活以及相關(guān)肝炎的發(fā)生，若符合抗HBV指征，須立即開始抗病毒治療。只要能夠在治療前做好每一位患者HBV感染的篩查，并在整個(gè)DAA治療過程中及治療后做好對(duì)肝功能、HBV DNA的監(jiān)測，對(duì)出現(xiàn)乙型肝炎再激活相關(guān)肝炎的患者及時(shí)給予抗HBV治療， DAA治療的安全性是可以得到保證的。

2.3 HCV RNA陰轉(zhuǎn)后HCV相關(guān)肝硬化并發(fā)癥的轉(zhuǎn)歸與處理 DAA治療丙肝肝硬化患者具有更高的安全性，因?yàn)榈侥壳盀橹梗信R床研究中DAA治療發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的幾率微乎其微。一項(xiàng)納入失代償期丙肝肝硬化患者的安慰劑對(duì)照臨床研究中，試驗(yàn)組使用SOF/RBV治療，中位肝靜脈壓力梯度為17 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）（76%的患者＞12 mmHg），治療期間外周血的PLT、ALB計(jì)數(shù)得到了明顯的改善，腹水和肝性腦病有所緩解，而對(duì)照組沒有這樣的效果[33]。納入108例肝硬化患者（72%～100%患者的MELD評(píng)分在10～20之間）的研究以及SOLAR-1臨床研究（SOF/LVD/RBV，美國隊(duì)列）顯示，68%的Child-Pugh B級(jí)患者可獲得90%的SVR率，17%的Child-Pugh B級(jí)患者的MELD評(píng)分沒有惡化，而76%的Child-Pugh C級(jí)患者可獲得90%的SVR率，10%的Child-Pugh C級(jí)患者M(jìn)ELD評(píng)分沒有惡化。SOLAR-2研究（SOF/LVD/RBV，英國隊(duì)列）的數(shù)據(jù)證實(shí)了在進(jìn)展期丙肝肝硬化患者中使用全口服的DAA治療可以改善短期預(yù)后的臨床收益[34]。根據(jù)上述兩項(xiàng)的長期隨訪數(shù)據(jù)，有助于闡明DAA導(dǎo)致的遠(yuǎn)期潛在肝功能失代償?shù)臍堄囡L(fēng)險(xiǎn)，但此風(fēng)險(xiǎn)更多的是取決于肝臟本身的情況，而不是HCV感染的清除?？傊瑢?duì)于所有慢性HCV感染患者而言，任何抗病毒治療的首要目標(biāo)就是獲得病毒學(xué)治愈，因?yàn)椴《緦W(xué)治愈可以取得良好的預(yù)后。肝功能失代償?shù)臍堄囡L(fēng)險(xiǎn)仍然很低，并且在HCV清除之后，針對(duì)失代償期肝硬化患者的治療也會(huì)更加的容易。無論是否取得病毒學(xué)治愈，肝硬化患者的肝癌監(jiān)控仍然是最重要的。

2.4 肝癌的發(fā)生率 慢性肝炎、肝硬化、肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是慢性肝病的三步曲，HCC是慢性肝病發(fā)展的終末期，降低HCC發(fā)生率是所有慢性肝病治療的目的之一。從理論上講，HCV感染造成的持續(xù)肝細(xì)胞的炎癥、肝纖維化的進(jìn)展，均是HCC發(fā)生的基礎(chǔ)，那么HCV被清除后，HCC的發(fā)病率自然會(huì)下降。從臨床現(xiàn)象觀察，PR治療取得SVR后，患者的HCC發(fā)生率明顯降低，即使未取得SVR的患者，HCC發(fā)生率亦有所下降，說明清除病毒本身是HCC下降的最主要原因。同時(shí)，干擾素本身也可能有抗腫瘤、抗纖維化的作用。由此可見，即使在DAA時(shí)代，長效干擾素的治療也不是完全不可取的。

DAA可以更快、更好地清除HCV，在降低HCC發(fā)生率方面的作用似乎應(yīng)該更加明顯。2016年 Reig 等[36]發(fā)表的文章中，共隨訪了58例肝癌患者，經(jīng)過DAA治療，平均5.7個(gè)月的隨訪，共有16例（27.6%）患者肝癌復(fù)發(fā)，因此我們提出重視DAA治療增加肝癌復(fù)發(fā)率的問題，其他研究也有類似報(bào)道[37]。另有研究觀察31例中國患者，平均隨訪期為15個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)肝癌，研究強(qiáng)調(diào)了“對(duì)于DAA治療引起肝癌發(fā)生率增加”的問題，須要謹(jǐn)慎對(duì)待[38]。過去20年中的多項(xiàng)臨床研究已經(jīng)證實(shí)干擾素治療所取得的SVR能夠顯著降低HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，盡管有研究指出DAA抗HCV治療后HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)并沒有如理想中降低，但是目前此類研究的樣本量較小、隨訪時(shí)間較短，得出結(jié)果的論證強(qiáng)度不高。另外，大多數(shù)研究顯示：DAA治療取得SVR的患者與經(jīng)PR治療的患者在基線上有很大差別，DAA治療患者含重度肝纖維化、肝硬化、失代償肝硬化以及有肝硬化基礎(chǔ)的HCC患者，這部分人群為干擾素治療的禁忌證，因此既往幾乎沒有同等可比較的人群。對(duì)于DAA治療后肝癌發(fā)生率是否可以下降，目前尚無定論。干擾素與DAA在抗病毒治療并取得SVR的患者中HCC發(fā)生率的差別還有待更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，也期待更深入的基礎(chǔ)研究來解釋HCC發(fā)生率與DAA治療的關(guān)系[39-45]。

3　小　結(jié)

DAA領(lǐng)域的進(jìn)展日新月異。在追求更高SVR率的同時(shí)，治療方案的簡便性也越來越明顯。我們正行走在CHC治愈之路上，希望在不遠(yuǎn)的將來可以宣告成功。然而目前還有許多難題須要攻克，諸如藥物的有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性以及患者疾病進(jìn)展（包括肝纖維化的進(jìn)展和肝癌的發(fā)生率），這些問題仍然需要更多、更大樣本量的臨床研究提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，使更多的患者獲益。