高同型半胱氨酸與高血壓和心房顫動關系的研究進展

黃惠娟，何燕

(廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，南寧530021)

高血壓是臨床常見慢性病，心房顫動是常見心律失常。心房顫動和高血壓并存不僅是因為動脈血壓升高增加了心房顫動的發(fā)生率，還因為二者有共同的發(fā)病風險因素和條件，如吸煙、糖尿病和飲酒等。高同型半胱氨酸血癥是高血壓最常見的危險因素，伴有高同型半胱氨酸的高血壓稱之為H型高血壓。本文就高同型半胱氨酸與高血壓和心房顫動的關系作一綜述。

1 高同型半胱氨酸與高血壓的關系

同型半胱氨酸是蛋氨酸代謝的中間產物，我國高血壓患者中約3/4伴有高同型半胱氨酸血癥。高同型半胱氨酸血癥不僅是高血壓病最常見的危險因素，可用于高血壓的危險分層[1]，且高血壓與高同型半胱氨酸血癥在腦卒中發(fā)病風險上倍增效應明顯。一項巢式病例對照研究結果提示，H型高血壓是血管疾病發(fā)生和患者死亡的主要危險因素，H型高血壓患者特別受益于同型半胱氨酸降低治療以及抗高血壓治療，同時患者同型半胱氨酸濃度升高可使短期和長期抗高血壓治療的療效顯著降低[2]。

1.1 高同型半胱氨酸介導高血壓的發(fā)生 同動脈粥樣硬化一樣，目前高血壓被認為是一種炎癥性疾病。有研究者采用高同型半胱氨酸大鼠模型探究同型半胱氨酸對大鼠血壓的影響，發(fā)現(xiàn)高同型半胱氨酸血癥激活血管緊張素轉換酶后誘導內質網發(fā)生變化和氧化應激產生，導致收縮壓升高[3]。臨床和動物研究觀察已經確定同型半胱氨酸發(fā)揮其破壞作用的靶點包括血管內皮細胞、血管平滑肌細胞、結締組織、血小板、凝血因子、脂質和一氧化氮(NO)信號轉導分子等。目前，同型半胱氨酸介導高血壓的主要病理機制可能為：①氧化應激：高血壓本身可導致氧化應激，氧化應激水平越高，高血壓所致的動脈硬化越嚴重[4]；②內皮功能失調：同型半胱氨酸通過使自由基及氧化還原失衡，增強免疫和炎癥反應，擾亂NO / NO合酶系統(tǒng)的平衡，使凝血和纖溶系統(tǒng)紊亂，影響脂質代謝而致血管損傷；③血管重塑：同型半胱氨酸能激活金屬蛋白酶，在病理狀態(tài)下導致細胞骨架的排列和細胞重構；為了補償這種結構改變，心臟負荷進一步增加，產生不利的心臟重塑[5]；不僅如此，同型半胱氨酸代謝不良還和基質重塑有關。

1.2 高同型半胱氨酸與血壓變異性 血壓變異性是血壓在一段時間內波動程度的量化指標，能反映老年高血壓患者靶器官損害的程度。程小兵等[6]報道，患者同型半胱氨酸水平與血壓變異性呈正相關，且同型半胱氨酸三分位數(shù)與血壓變異性的相關性由于高血壓危險分層的增加而增強。同型半胱氨酸濃度升高可能降低血管緊張素轉換酶抑制劑在高血壓患者中的抗高血壓作用[2]，而同型半胱氨酸與血壓變異性之間的機制目前尚不清楚。

1.3 高同型半胱氨酸與腎功能 腎功能與高血壓關系密切，而腎功能對同型半胱氨酸清除至關重要，腎功能衰竭患者的血清同型半胱氨酸水平常常升高。一項對未經治療的高血壓患者的研究表明，血清同型半胱氨酸>15 μmol/ L與微量白蛋白尿呈正相關(微量白蛋白尿是高血壓早期腎損害的重要標志物)[7]，高同型半胱氨酸增加了高血壓的風險。高血壓致腎損傷后，腎功能衰竭患者血清同型半胱氨酸水平頻繁升高，同型半胱氨酸可能在高血壓誘發(fā)的腎損傷發(fā)展中起關鍵作用。未經治療的伴有血清同型半胱氨酸水平升高的高血壓患者，依那普利長期或短期的降壓治療作用均顯著降低。

2 高同型半胱氨酸與心房顫動的關系

2.1 高同型半胱氨酸與心房顫動復發(fā) Snezhitsky 等選擇75例血清同型半胱氨酸水平升高的高血壓伴心房顫動患者和無血清同型半胱氨酸水平升高的19例高血壓和心房顫動患者進行對照研究。隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，血清同型半胱氨酸水平>11.2 μmol / L與心房顫動復發(fā)率有關。另有文獻則顯示，血清同型半胱氨酸水平≥16 μmol/L對心房顫動復發(fā)的預測價值較高(受試者工作特征曲線下面積為0.807)[8，9]。而且，血清同型半胱氨酸水平升高不僅能預測心房顫動治療后的晚期復發(fā)，對心房顫動治療后早期(3個月內)復發(fā)也有良好的預測效果[10]。

2.2 高同型半胱氨酸與心房顫動持續(xù)時間 有研究者將高血壓合并心房顫動的患者分為持續(xù)性心房顫動、永久性心房顫動、陣發(fā)性心房顫動三組，并選取同期入院的高血壓未合并心房顫動的竇性心律患者作對照。結果顯示持續(xù)性、永久性、陣發(fā)性心房顫動組血清同型半胱氨酸水平分別為(25.52±4.73)、(26.11±5.06)、(17.66±4.81)μmol/L。持續(xù)性心房顫動組、永久性心房顫動組同型半胱氨酸水平均高于陣發(fā)性心房顫動組，持續(xù)性心房顫動組和永久性心房顫動組間同型半胱氨酸水平無統(tǒng)計學差異。提示心房顫動的形成有炎癥參與，炎癥的持續(xù)存在引起心肌重構，促進了心房顫動呈持續(xù)性發(fā)生，證明同型半胱氨酸水平可能與心房顫動的持續(xù)時間有關[11]。

2.3 高同型半胱氨酸與心房血栓 有研究顯示，同型半胱氨酸預測左心房或左心耳血栓的最佳分界點為13.5 μmol / L(敏感性67%、特異性65%)。血清同型半胱氨酸水平升高被認為是心房顫動患者行華法林預防缺血性事件失敗的主要原因。一項對859例患者在口服抗凝藥治療期間進行隨訪顯示，有缺血性并發(fā)癥的患者血清同型半胱氨酸水平高于沒有缺血性并發(fā)癥的患者[12]；且隨著年齡增長，血清同型半胱氨酸升高患者其血栓的發(fā)生率也同步升高。代謝性維生素B12缺乏癥和維生素B降低患者血清同型半胱氨酸水平升高，對其進行相應治療可以降低患者約30%的中風風險。

2.4 高同型半胱氨酸與心房重構 心房顫動的發(fā)生、發(fā)展涉及心房結構重構和電重構，其中包括成纖維細胞的活化和細胞外I型膠原的形成。有研究表明，血清同型半胱氨酸水平與CITP水平(CITP為I型膠原降解的標志，與心房顫動的發(fā)生和維持有關)呈正相關。在各種細胞中，ERK-MMP-9信號軸的激活可導致高同型半胱氨酸血癥，引起細胞外基質(ECM)重塑[13]。從ECM提取出來的肽類物質可抑制肌肉生長抑制素的活性，使心肌細胞增大。病理狀態(tài)下，ECM過度增生、沉積是心肌纖維化的重要原因[14]。此外，同型半胱氨酸升高可引起人心房肌細胞離子通道電重構，包括鈉電流增加、內向整流鉀增多、超速鉀減少、瞬時外向鉀電流減少、鈉電流異常激活和失活[15]。因此，同型半胱氨酸可能會影響伴隨心房顫動的病理性心房重構的程度。

3 H型高血壓與心房顫動

伴同型半胱氨酸升高的高血壓被特指為H型高血壓。葉酸缺乏和(或)同型半胱氨酸葉酸代謝途徑中關鍵酶的缺陷或基因突變是導致血清同型半胱氨酸水平升高的主要原因[16]。然而目前為止，國內外對于高同型半胱氨酸診斷標準意見不一。WTO的高同型半胱氨酸診斷標準為 >15 μmol/L；美國醫(yī)學會的二級預防指南和2010年我國高血壓防治指南提出同型半胱氨酸水平>10 μmol/L為高同型半胱氨酸。

一項對20 702例成年人的全國調查顯示，H型高血壓患者占全部高血壓患者的80.3%[17]。另一項較新數(shù)據(jù)顯示，北京老年人H型高血壓患者占全部高血壓的比例為50.2%(男性為55.2% ，女性為45.7%)。H型高血壓不僅發(fā)生率高，而且與其他心血管件相關聯(lián)。Lau等[18]大樣本流行病學研究證明，H型高血壓患者心血管事件發(fā)生率較單純高血壓患者高出約5倍，較正常人高出25～30倍，且H型高血壓與動脈粥樣斑塊和中風獨立相關。雖然對H型高血壓采取降低同型半胱氨酸水平的治療，但患者缺血性卒中的早期功能恢復并沒有改善。H型高血壓可加劇內皮功能損害，其內皮功能受損越嚴重，其血壓變異性越大；而且收縮壓變異性升高是老年原發(fā)性高血壓患者新發(fā)心房顫動的獨立危險因素，H型高血壓可能比一般高血壓發(fā)生心房顫動的概率更高。從基因角度看，MTHFR 基因 677C / T純合突變TT基因型可能是H型高血壓的重要遺傳因素，而對于心房顫動患者,CC基因型頻率顯著高于對照組。

目前，心房顫動的病理生理學尚不完全清楚，有關H型高血壓和心房顫動的關系還需進行更加深入的基礎和臨床探索。解釋心房顫動發(fā)生的其中一個假設是，患者心臟存在異位灶或觸發(fā)器，這些異位灶或觸發(fā)器迅速發(fā)生纖維性傳導，導致心房顫動發(fā)生。心房顫動可導致結構和電重構以及自主神經系統(tǒng)功能的改變。高血壓導致的心房基質異常在不同的實驗模型中已經證實，包括心房纖維化、傳導減慢、傳導異質性增加、連接蛋白43表達減少以及ERP變化不同。在自發(fā)性高血壓大鼠中也發(fā)現(xiàn)了Ca2+處理的多種變化，包括L型Ca2+通道α1c亞單位、2型蘭尼堿受體和Na+/ Ca2+交換體表達以及細胞內Ca2+負載和交替鈣電流降低。

總之，高同型半胱氨酸血癥與高血壓和心房顫動關系密切，三者聯(lián)動的高發(fā)率和重要性日益引起人們的重視。血清高同型半胱氨酸水平與心房顫動和高血壓的發(fā)生、發(fā)展和預后相關，治療高同型半胱氨酸對高血壓及心房顫動的治療有協(xié)同效應。