神經(jīng)膠質(zhì)瘤化療藥物靶向控釋系統(tǒng)中的有機(jī)納米載體應(yīng)用進(jìn)展

王萍 ，孫榮欣，田杰，譚國鶴，劉斯佳

(1 廣西醫(yī)科大學(xué)，廣西南寧，530021；2 河南輕工職業(yè)學(xué)院)

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，約占顱內(nèi)腫瘤的60%左右，具有高發(fā)病率、低治愈率、高病死率等特點(diǎn)[1～3]。目前臨床尚無有效治療方法，患者5年生存率仍然低于5%。化療藥物無法有效血腦屏障(BBB)到達(dá)腫瘤組織內(nèi)發(fā)揮作用[4，5]。神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的BBB 完整性受損，形成存在微弱高通透性和滯留效應(yīng)[6]的血-腦瘤屏障(BBTB)，嚴(yán)重阻礙化療藥物的有效滲透。納米載體是連接原子或分子結(jié)構(gòu)與宏觀材料的有效橋梁，也是具有高度潛力的藥物遞釋系統(tǒng)之一。有機(jī)納米材料具有可控尺寸、比表面積較大、表面易被修飾、具有高通透性和滯留效應(yīng)、可生物降解以及生物相容性良好等優(yōu)點(diǎn)；既可攜帶親水或疏水的藥物，也可以包裹藥物分子使其免于降解以延長藥物代謝動力學(xué)時間，同時減少其毒副作用；此外，表面可進(jìn)行水化或類固醇修飾等各種修飾，進(jìn)而提高有機(jī)納米載體在血液循環(huán)中的半衰期[7]；或者在其表面修飾一些針對在血腦屏障特異性表達(dá)的受體的內(nèi)源性分子，如轉(zhuǎn)鐵蛋白、乳鐵蛋白或抗轉(zhuǎn)鐵蛋白受體抗體(OX26)，可顯著提高有機(jī)納米載體的血腦屏障通過率和腫瘤組織靶向性[8,9]。因此，有機(jī)納米材料是目前神經(jīng)膠質(zhì)瘤靶向控釋系統(tǒng)的理想藥物載體。脂質(zhì)體、聚合物膠束、納米乳、殼交聯(lián)納米顆粒、大分子共軛納米顆粒、基于蛋白質(zhì)及聚合物納米顆粒和基于脂質(zhì)復(fù)合物及人工合成的納米多聚物是常用的有機(jī)納米材料?，F(xiàn)將神經(jīng)膠質(zhì)瘤化療藥物靶向控釋系統(tǒng)中有機(jī)納米載體的應(yīng)用情況綜述如下。

1 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是由親脂-親水兩性分子形成的、與細(xì)胞膜類似的雙層結(jié)構(gòu)，直徑50 nm～5 μm，其雙層主要由天然或合成的膽固醇與磷脂組成，兩者比例的變動可調(diào)節(jié)其釋放動力學(xué)效應(yīng)。用脂質(zhì)體做為藥物載體進(jìn)行神經(jīng)膠質(zhì)瘤的治療，可提高藥物對BBB的滲透性和在腫瘤組織內(nèi)的積聚。其中最常被研究的藥物是化療藥物阿霉素(DOX)。Chen等[8]將阿霉素裝載在乳鐵蛋白修飾的脂質(zhì)體中制成阿霉素乳鐵蛋白-脂質(zhì)體(DOX-Lf-PCL)，發(fā)現(xiàn)其能明顯促進(jìn)阿霉素在膠質(zhì)瘤細(xì)胞C6中的積累，并能明顯延長患有神經(jīng)膠質(zhì)瘤大鼠的中位生存時間。Gao等[9]通過將裝載DOX的脂質(zhì)體與葉酸和轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合形成雙重靶向DOX脂質(zhì)體，體內(nèi)顯示其可以跨越BBB運(yùn)輸，主要分布在腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，顯示出良好的腫瘤抑制效果。

脂質(zhì)體還可包裹其他化療藥物或基因以用來治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤。Sun等[10]研發(fā)了一種用血管緊張素Ⅱ修飾的陽離子脂質(zhì)體(ANG-CLP), 將編碼人腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體的治療基因和紫杉醇共同遞送到神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，在降低對其它正常腦細(xì)胞的毒性的同時，可選擇性地誘導(dǎo)U87MG神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡。Charest等[11]也發(fā)現(xiàn)包裹在脂質(zhì)體的腫瘤化療藥物奧沙利鉑能特異性地在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中聚集，并具有較好的抗癌活性。

2 聚合物膠束

聚合物膠束是由水相中的兩親性二嵌段共聚物自發(fā)締合而產(chǎn)生的。它含有親水性的機(jī)構(gòu)，暴露在外面，而疏水部分隱藏在可溶解親脂性藥物的內(nèi)芯區(qū)域中，這可為疏水性藥物如洛莫司汀、替莫唑胺和5-氟尿嘧啶等提供天然的載體環(huán)境，同時外部親水殼可保護(hù)這些被包封的藥物，延長其在血液中的循環(huán)時間。聚合物膠束做為藥物載體，具有選擇靶向性、與宿主高度相容性、抑制P-糖蛋白等特性。

環(huán)狀精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(cRGD)多肽常用于靶向人神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤(U87MG)中過表達(dá)的受體分子。Zhan等[12]制備了封裝紫杉醇的環(huán)狀精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-聚乙二醇-嵌段-聚乳酸膠束，即c(RGDyK)-PEG-PLA-PTX，使用U87MG膠質(zhì)母細(xì)胞瘤裸鼠進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)靜脈給藥后c(RGDyK)-PEG-PLA組的PTX在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中藥物濃度分布更大，因而產(chǎn)生的抗膠質(zhì)瘤活性也更高。Miura等[13]通過使用帶有cRGD配體分子的鉑抗癌藥物聚合物膠束，在U87MG人成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的原位小鼠模型中，也實(shí)現(xiàn)了對U87MG腫瘤的高效藥物遞送，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該聚合膠束能更好地從血管滲透進(jìn)入腫瘤實(shí)質(zhì)內(nèi)，產(chǎn)生了更明顯的抗腫瘤效果。

除了cRGD肽，其它多肽或配體也常用于修飾聚合物膠束的靶向治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤實(shí)驗(yàn)。Wang等[7]成功制備了聚山梨醇酯80修飾的聚ε-己內(nèi)酯-聚乙二醇- 聚ε-己內(nèi)酯(PCEC)膠束將PTX向腦內(nèi)靶向遞送，發(fā)現(xiàn)可以使得腦內(nèi)紫杉醇濃度明顯升高，并對C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞呈現(xiàn)出明顯的抗腫瘤作用。

3 納米乳

納米乳是一種透明或半透明的油水均相分散體，主要由微小油滴(10～100 nm)均勻地分散在水溶液中形成.與不穩(wěn)定的分散體相比，納米乳具有更穩(wěn)定的熱動力性；與其它簡單的膠束相比，水油納米乳系統(tǒng)能將疏水性藥物與油相混合，從而提高藥物的溶解度、滲透性和穩(wěn)定性；此外，納米乳中的小油滴與腫瘤細(xì)胞具有更強(qiáng)的親和力，有利于把藥物靶向運(yùn)輸?shù)侥[瘤部位。具有靶向遞釋功能的納米乳可代替不穩(wěn)定的囊泡和脂質(zhì)體，用做研制納米粒膠囊的初始物。Gaoe等[14]用納米乳來包封多西紫杉醇制成多西紫杉醇納米乳劑(DNE),DNE可主動靶向神經(jīng)膠質(zhì)瘤生長部位，從而有效延長膠質(zhì)瘤小鼠的中位生存期。Amiji等[15]用PTX和凋亡信號分子C6-神經(jīng)酰胺制備了納米乳液制劑，通過聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)明顯增強(qiáng)對腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞毒性作用，促進(jìn)U-118細(xì)胞的凋亡。Najlah等[16]用20%的亞油酸和20%的脂肪乳劑作為載體輸送PTX，結(jié)果顯示它們都明顯降低了U87-MG細(xì)胞的存活率，而對正常神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞毒性則較小。

4 殼交聯(lián)納米顆粒

核殼結(jié)構(gòu)納米顆粒是一種由雙親嵌段共聚物在溶液中自組裝形成的球形核殼結(jié)構(gòu)納米顆粒，通過對納米顆粒的內(nèi)部或表面進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，模仿球形蛋白結(jié)構(gòu)，從而發(fā)揮更高穩(wěn)定性。而殼交聯(lián)納米顆粒是納米粒通過殼內(nèi)交聯(lián)和殼表面交聯(lián)形成的。由于這種納米顆粒的分子鏈間不存在化學(xué)鍵，在密度和流動性方面有很好的可塑性，可有助于提高滲透性，其殼表面通過交聯(lián)形成了類似膜一樣的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、并包裹著核，就產(chǎn)生了足夠的穩(wěn)定性，還可以提高藥物的負(fù)載量，因此在醫(yī)學(xué)方面尤其是在治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的藥物遞釋治療中有巨大的潛力。

Yu 等[17]用cRGD多肽配體通過生物共軛熱交聯(lián)到超順磁性氧化鐵納米粒子(TCL-SPION)表面，制成可裝載抗癌藥物DOX的殼交聯(lián)納米粒，與cRGD多肽配體的納米粒相比，殼交聯(lián)配體的納米粒對神經(jīng)膠質(zhì)瘤U87MG細(xì)胞顯示出更高的抑制效應(yīng)。Kumar等[18]通過原子轉(zhuǎn)移自由基聚合制備了ABC型(PEG-PHEMA-PCMA)結(jié)構(gòu)的共聚物，發(fā)現(xiàn)殼交聯(lián)PEG-PHEMA-PCMA膠束有良好的血液穩(wěn)定性和腫瘤靶向能力，也能特異性地在神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織中長時間地積累。Lee等[19]還通過聚離子絡(luò)合和京尼平交聯(lián)制備了二硫鍵可切割的殼交聯(lián)聚合物納米凝膠，提高了抑制U-87MG細(xì)胞增殖能力的作用。

5 大分子共軛納米顆粒

用于藥物靶向遞釋的大分子共軛納米顆粒通常由靶向配體、藥物和載體共軛連接而形成，與傳統(tǒng)的化療藥物相比，增強(qiáng)了藥物對腫瘤部位的靶向定位，減少了化療藥物的不良反應(yīng)，還能起到控釋作用，最終提高藥物的生物利用度。

Zhang等[20]用cRGD修飾的PEG化聚酰胺(PAMAM)樹狀聚合物與DOX通過酸敏感順式-丙酮連接共軛(RGD-PPCD)形成神經(jīng)膠質(zhì)瘤靶向治療的大分子共軛納米顆粒，顯示出顯著延長的藥物半衰期，更特異性地積聚在腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織中，最終有效地延長了小鼠的平均存活時間。Huang等[21]利用氯毒素(CTX)能選擇性地與神經(jīng)膠質(zhì)瘤特異性表達(dá)受體結(jié)合的特點(diǎn)，將PEG共價連接到PAMAM，從而研制出大分子共軛納米顆粒PAMAM-PEG-CTX。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與PAMAM和PAMAM-PEG相比，PAMAM-PEG-CTX結(jié)合C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞的能力顯著增強(qiáng)，能將外源基因更好地靶向遞釋到膠質(zhì)瘤組織中，大大延長了小鼠的存活時間。Laquintana等[22]構(gòu)建了轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(TSPO)修飾的聚乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)，將其裝載親水性抗腫瘤藥物5-氟尿嘧，制成腫瘤靶向納米給藥系統(tǒng)，觀察其C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞的體外毒性研究，結(jié)果表明，裝載5-FU的PLGA-TSPO大分子共軛納米顆粒顯著增強(qiáng)了對腫瘤細(xì)胞的毒性。

6 基于蛋白質(zhì)及聚合物的納米顆粒

基于蛋白質(zhì)及聚合物的納米粒子指具有剛性芯的膠體顆粒，主要由分散的聚合物或脂質(zhì)基質(zhì)制成，或由穩(wěn)定的藥物納米晶體制成。Kumari等[23]通過溶膠-油法制備了載有替莫唑胺(TMZ)的乳鐵蛋白(Lf)納米顆粒(TMZ-LfNPs)，研究發(fā)現(xiàn)，TMZ-LfNPs治療后，腫瘤體積明顯減少，腫瘤細(xì)胞凋亡明顯增加，神經(jīng)膠質(zhì)瘤小鼠模型的存活時間得到延長。Lin等[24]則以白蛋白納米顆粒為載體，表面修飾細(xì)胞穿透肽LMWP以增強(qiáng)血腦屏障的穿透性，核內(nèi)裝載疏水性藥物(如PTX和芬維A胺)構(gòu)成靶向神經(jīng)膠質(zhì)瘤藥物遞釋系統(tǒng)，同時白蛋白納米顆?？赏ㄟ^gp60介導(dǎo)的仿生運(yùn)輸機(jī)制，穿透BBB和靶向神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞，結(jié)果在皮下和顱內(nèi)膠質(zhì)瘤模型中都取得了良好的治療效果。

基于高分子聚合物的納米顆粒是由不同類型的、可生物降解的天然或合成高分子聚合物制備而成的納米粒子，粒徑1 ～1 000 nm。Sawyer等[25]用PLGA納米顆粒作為載體負(fù)載喜樹堿(CPT)發(fā)現(xiàn)通過對流增強(qiáng)遞送(CED)立體定向遞送的CPT-PLGA高分子聚合物納米顆粒明顯改善了顱內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤大鼠的存活時間。同樣，這類高分子聚合納米顆粒也可以作為基因治療的載體。Zhan等[26]成功制備了新的基因載體-聚乙二醇-聚乙烯亞胺(PEG-PEI), 能顯著提高其與U87的親和力，促進(jìn)治療基因靶向遞送到腦內(nèi)神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織中，延長顱內(nèi)荷瘤裸鼠的平均生存時間。

7 基于脂質(zhì)復(fù)合物和人工合成的納米多聚物

基于脂質(zhì)復(fù)合物和人工合成的納米多聚物是指核酸(DNA/RNA)和陽離子脂質(zhì)或聚合物之間的復(fù)合物，當(dāng)PEG化后分別稱為聚乙二醇化脂質(zhì)復(fù)合物和聚離子復(fù)合膠束，可用于腫瘤細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)染治療。da Cruz MTG等[27]用不同的陽離子脂質(zhì)體制劑通過改變與1,2-二油?；装繁榧谆蛩猁}( DOTAP)相關(guān)的輔助脂質(zhì)(二油酰磷脂酰乙醇胺和膽固醇)或二者混合物的性質(zhì)，將DNA轉(zhuǎn)移到C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞中，與普通脂質(zhì)復(fù)合物相比，其在神經(jīng)膠質(zhì)瘤內(nèi)的基因轉(zhuǎn)染率明顯增強(qiáng)。Driessen等[28]用磷脂共價連接肽類似物構(gòu)造了基于脂質(zhì)復(fù)合物的基因遞釋載體，靶向趨化因子受體CXCR4+細(xì)胞，使用表達(dá)CXCR4的轉(zhuǎn)化大鼠神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系(RG2)，觀察轉(zhuǎn)染活性，結(jié)果表明只有肽靶向的脂質(zhì)體復(fù)合物能使基因轉(zhuǎn)染成功。

聚離子復(fù)合膠束也常用作神經(jīng)膠質(zhì)瘤靶向遞藥系統(tǒng)的載體。Jeong等[29]合成甲氧基PEG(mPEG)移植的殼聚糖(CP)，以制備基于聚陽離子絡(luò)合物的包封全反式視黃酸(ATRA)的聚合膠束，發(fā)現(xiàn)其比單獨(dú)的ATRA能更有效地抑制腫瘤細(xì)胞的遷移作用。Liu等[30]開發(fā)了用環(huán)RGD修飾的聚離子復(fù)合納米膠束，即c(RGDfC)聚離子復(fù)合膠束，在體外可選擇性地黏附并抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖，在大鼠模型的體內(nèi)也能選擇性誘導(dǎo)神經(jīng)瘤細(xì)胞的凋亡。

綜上所述，有機(jī)納米材料在治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤中擁有獨(dú)特優(yōu)勢，可滲透BBB、BBTB，提高治療效果。脂質(zhì)體、聚合物膠束、納米乳、殼交聯(lián)納米顆粒、大分子共軛納米顆粒、基于蛋白質(zhì)及聚合物納米顆粒和基于脂質(zhì)復(fù)合物及人工合成的納米多聚物等是常用的經(jīng)膠質(zhì)瘤靶向控釋系統(tǒng)應(yīng)用的有機(jī)納米載體。但納米藥物仍存在腦靶向遞釋效率低、組織選擇性差、腦內(nèi)遞藥后在組織或細(xì)胞中的具體分布情況還不夠明確等問題。且有機(jī)納米材料負(fù)載藥物的同時要考慮其系統(tǒng)的抗稀釋性、抗溶血性和穩(wěn)定性等因素。

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