苦參堿注射液輔助CAG方案治療兒童急性髓系白血病的臨床研究

黃 方 劉小輝

兒童急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)占整個兒童白血病的15%～20%，該病的臨床療效和預后受多種因素影響。近年伴隨生活環(huán)境和飲食結構的改變，AML兒童呈逐年上升趨勢，對兒童的生存帶來嚴重威脅。CAG方案治療AML能夠有效改善患者的臨床癥狀，療效較好，目前在臨床廣泛應用[1]。研究證實[2]，苦參堿注射液聯(lián)合化療可明顯緩解患者的癥狀，提高臨床療效，發(fā)揮增效減毒的效果。然而，將苦參堿注射液輔助CAG方案治療兒童AML的臨床療效尚未見報道。本研究觀察了苦參堿注射液輔助CAG方案治療兒童AML的臨床療效及其安全性，探討其對患兒體內細胞因子的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選擇本院2013年1月至2014年5月間收治的急性髓性白血病患兒78例為研究對象，隨機分為對照組39例和觀察組39例。對照組：男性25例，女性14例；年齡4～14歲，平均(9.15±1.85)歲；按FAB分型：M2 18例，M3 1例，M4 1例，M5 19例。觀察組：男性23例，女性16例；年齡3～14歲，平均(9.02±1.66)歲；按FAB分型：M2 17例，M3 1例，M4 2例，M5 19例。2組患兒間上述臨床資料分析差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。診斷標準：急性髓性白血病診斷根據《血液病診斷及療效標準》[3]制定：①應用經典方案化療行2個療程干預后未獲完全緩解。②在第1次疾病完全緩解后的6個月內復發(fā)。③合并2次及以上的復發(fā)患兒。納入標準：①符合復發(fā)難治型急性髓性白血病診斷患兒。②年齡3～14歲。③生存期預計>3個月。④近1個月未采用中成藥等相關制劑治療患兒。⑤患兒家屬知情，并簽署協(xié)議書。排除標準：①嚴重感染患兒；②早產兒；③精神病患兒；④體質過敏患兒；⑤伴心、肝、腎及內分泌系統(tǒng)等嚴重功能不全患兒。

1.2 治療方法

對照組：采取CAG方案治療。阿糖胞苷肌內注射(Pharmacia Italia SpA，批準文號H20090802)10 mg/m2，1次/12 h，持續(xù)14 周；阿克拉霉素(揚州奧賽康藥業(yè)有限公司，國藥準字H20060196)靜脈滴注，10 mg/m2，1 次/天，持續(xù)1周；粒細胞集落刺激因子(協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社，國藥準字S200100631)肌內注射，300 μg，1次/天，持續(xù)2周。觀察組：在對照組基礎上予苦參堿注射液(廣州白云山明興制藥有限公司，國藥準字H20041342)靜脈滴注，150 mg用10%葡萄糖注射液500 mL稀釋滴注，1次/天，持續(xù)2周。

所有患兒予對癥支持、輸血療法，出血傾向者予止血藥物，抗感染治療，并發(fā)癥處理，定期復查血常規(guī)及肝腎常規(guī)等。

1.3 觀察指標

①2組患兒的中醫(yī)證候評分：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[4]標準將患兒的常見癥狀口干、發(fā)熱、乏力、骨痛分4級計分(無癥狀為0分、輕度為1分、中度為2分和重度為3分)。②2組不良反應分析：記錄患兒治療過程中的不良反應發(fā)生情況，參見《現(xiàn)代腫瘤學診療手冊》[5]對不良反應進行分級評價。③2組血清中白細胞介素(IL)-2和IL-10的水平：所有患兒于治療前后次日晨起空腹下抽取外周血，分離血清保存在-20℃，采取酶聯(lián)免疫吸附法測定血清中IL-2和IL-10水平。

1.4 療效判定

根據《血液病診斷及療效標準》制定[3]，并結合治療前后患兒的免疫分型、遺傳學及分子生物學檢查進行療效評判為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、治療失敗(NR)；總有效率=(CR+PR)例數/總例數×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 2組中醫(yī)癥狀評分比較

治療后，對照組的發(fā)熱、骨痛評分顯著降低，觀察組各項指標評分顯著降低(P<0.01)。觀察組治療后患兒各指標評分顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表1。

表1 2組中醫(yī)癥狀評分比較分)

注：a為與本組治療前相比，P<0.01；b為與對照組治療后相比，P<0.01。

2.2 2組臨床療效比較

觀察組CR 21例、PR 10例、NR 8例，總有效率為79.49%；對照組CR 14例、PR 7例、NR 18例，總有效率為53.85%，2組有效率差異有統(tǒng)計學意義(χ2=2.684，P<0.05)。

2.3 2組不良反應比較

治療過程中觀察組患兒的不良反應發(fā)生率都低于對照組，其中厭食、肝損傷和中性粒細胞減少發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組不良反應比較/例

注：a為與對照組相比，P<0.05。

2.4 2組血清中IL-2和IL-10水平

治療后觀察組患者血清中IL-2顯著升高、IL-10顯著降低，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(表3)。

表3 2組血清中IL-2和IL-10水平比較

注：a為與本組治療前相比，P<0.01；b為與對照組治療后相比，P<0.01。

3 討論

臨床治療AML的模式是先誘導化療，獲得CR后再予鞏固、強化治療。臨床研究表明，白血病的治療以個體化為化療原則，包括患者的年齡、身體狀況、病情、是否有其它系統(tǒng)疾病及家屬意愿等，制定適合的總體治療方案[6]。CAG方案是臨床治療AML的常用療法，對兒童CAG也發(fā)揮了良好治療效果[5]。

CAG方案由阿糖胞苷、阿克拉霉素及粒細胞集落刺激因子組成。阿糖胞苷為抗代謝類抗腫瘤藥物，可抑制細胞DNA合成和干擾細胞增殖。粒細胞集落刺激因子提高AML患者細胞中DNA的合成率，促進AML患者細胞進入S期。阿克拉霉素為第2代蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，能迅速轉運進入細胞內，聯(lián)合粒細胞集落刺激因子可提高其干預效果。文獻報道稱將阿糖胞苷、阿克拉霉素及粒細胞集落刺激因子三者聯(lián)合應用能夠明顯誘導AML患者的細胞凋亡[6]。本研究以CAG方案干預對照組患兒，結果在改善患兒的臨床癥狀等方面取得較好療效，且安全性好。

AML在中醫(yī)學屬“溫病”、“癥瘕”、“血證”等疾病范疇，一般認為與正氣不足、邪氣入侵有關，源于先天稟賦不足、熱毒暗伏，濕、熱、痰等病理因素蓄積于體內，不能被化解，日久轉釀為毒，溫熱毒邪蘊伏在骨髓，從里向外蒸發(fā)，熱結、動血、耗血、瘀血等并存，雜至而導致AML發(fā)生。因此AML的病情發(fā)展、復發(fā)等的根源在于溫熱邪毒深伏骨髓，故臨床治療AML當以透發(fā)毒邪為先。苦參的主要化學成分是苦參堿、氧化苦參堿等，功用清熱利濕、利尿退黃、解毒?？鄥A注射液的主要成分從苦參中提取，對多種病毒發(fā)揮了抗病毒效應[7]。現(xiàn)代藥理學研究證實[8]，苦參堿注射液輔助CAG方案治療AML可顯著改善患者的臨床癥狀，提高臨床療效，增效減毒療效確切。

本研究對兒童AML采取苦參堿注射液輔助CAG方案治療，收效顯著。本組觀察顯示：與單純CAG方案治療比較，苦參堿注射液輔助CAG方案治療兒童AML可進一步改善患兒的口干、乏力、發(fā)熱、骨痛癥狀；療效統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，加用苦參堿注射液輔助治療患兒的總有效率為79.49%，顯著高于對照組(P<0.05)。加用苦參堿注射液治療兒童AML能夠減少厭食、肝損傷和中性粒細胞減少的發(fā)生。

IL-2是機體輔助性T細胞中的細胞因子之一，具有免疫調節(jié)作用，能刺激人體局部或全身性的免疫應答反應，參與細胞免疫。文獻報道體內IL-2含量異常與AML患者的腫瘤細胞逃避聯(lián)系密切，AML患者外周血中IL-2水平較正常情況下明顯減少[9]。IL-10也是輔助性T細胞因子之一，主要參與體液免疫，可激活相關抗腫瘤效應細胞，對腫瘤細胞發(fā)揮直接殺傷或間接抑制效果，文獻報道AML患者外周血IL-10含量較正常情況下異常提高[9]。本組觀察顯示，苦參堿注射液輔助CAG方案治療可進一步提高AML患者血清中IL-2水平，同時降低IL-10水平。

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[3] 張之南，沈 悌.血液病診斷及療效標準〔M〕.北京：科學出版社，2007：108-113.

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[9] 周 怡，蔣敬庭.細胞因子在CIK細胞抗腫瘤治療中的作用〔J〕.臨床檢驗雜志，2014，32(2)：115 -117.