多沙唑嗪在住院前列腺增生患者中的心血管安全性

張青霞，王瑞麗

0 引言

前列腺增生是男性常見(jiàn)疾病，發(fā)病率隨年齡的增長(zhǎng)而增加，最初通常發(fā)生在40歲以上，到60歲時(shí)發(fā)病率高于50%，80歲時(shí)發(fā)病率約為83%[1]；老年前列腺增生患者常并存心血管、腎臟、內(nèi)分泌、呼吸等系統(tǒng)疾病[2]。

α1受體阻滯劑因其起效快，療效好，不良事件發(fā)生率和嚴(yán)重程度低的特點(diǎn)，目前被推薦為前列腺增生患者的一線用藥[3]，也用于使用利尿劑、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑等足量后，血壓仍不能滿意控制的高血壓患者[4]。目前臨床主要使用的α1受體阻滯劑如下：多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿呋唑嗪、坦索羅辛、賽洛多辛。

甲磺酸多沙唑嗪緩釋片說(shuō)明書(shū)(2014年9月24日修訂)指出：上市后報(bào)道，有些高血壓患者用藥后，出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩、心動(dòng)過(guò)速、心悸、胸痛、心絞痛、心肌梗死、心律失常等不良事件，并且在禁忌證項(xiàng)明確指出，近期發(fā)生心肌梗死患者禁用，已接受多沙唑嗪治療者如發(fā)生心肌梗死，應(yīng)針對(duì)個(gè)體情況決定其梗死后的治療。ALLHAT研究也指出，多沙唑嗪會(huì)增加心臟相關(guān)的不良反應(yīng)[5]，該研究由于多沙唑嗪引起心衰而提前終止[6]。其他文獻(xiàn)也指出，多沙唑嗪可導(dǎo)致血壓下降(1.7%～10%)、體位性低血壓(0.3%～2.2%)、心悸(1.2%～10%)外，在高血壓患者的應(yīng)用中還存在心絞痛(<0.5%)、心肌梗死(<0.5%)、心律失常(1%)，以及增加心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[7-8]，但關(guān)于多沙唑嗪是否增加前列腺增生患者心絞痛、心肌梗死、心律失常及心力衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)還沒(méi)有相關(guān)的研究。臨床中關(guān)于前列腺增生患者出現(xiàn)急性心肌梗死時(shí)是否應(yīng)該繼續(xù)多沙唑嗪治療，醫(yī)生和臨床藥師之間存在很大爭(zhēng)議。高選擇性α1受體阻滯劑如坦索羅辛在心血管方面的不良反應(yīng)較少[9-10]。

本文旨在回顧性分析我院2016年使用甲磺酸多沙唑嗪緩釋片和鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊的住院前列腺增生患者的心血管安全性，為臨床安全用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：2016年首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院診斷為前列腺增生住院患者，并且使用甲磺酸多沙唑嗪緩釋片或鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不完整。

1.2 分組 研究組(多沙唑嗪組)：應(yīng)用甲磺酸多沙唑嗪緩釋片的前列腺增生患者；對(duì)照組(坦索羅辛組)：應(yīng)用鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊的前列腺增生患者。

1.3 方法 回顧性分析研究組和對(duì)照組中新發(fā)生的心血管事件發(fā)生情況：通過(guò)兩組患者的住院病歷號(hào)查閱患者的基本資料，分析兩組患者在使用研究藥物后發(fā)生心絞痛、急性心肌梗死、心律失常、心力衰竭等心血管事件的發(fā)生、分布情況，以及用藥前的心血管危險(xiǎn)度分布情況。

研究中安全性評(píng)估資料主要包括下列信息：人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料，既往病史，相關(guān)的個(gè)人生活史，有意義的實(shí)驗(yàn)室檢查，入院診斷，以及使用2種藥物后發(fā)生的心絞痛、急性心肌梗死、心律失常、心力衰竭等心血管事件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。計(jì)量資料用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，組間比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水平設(shè)定為a=0.05。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基本情況比較 共有80例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中，多沙唑嗪組(甲磺酸多沙唑嗪緩釋片，商品名：可多華，規(guī)格：4 mg/片)51例(63.75%)，坦索羅辛組(坦索羅辛緩釋膠囊，商品名：哈樂(lè)，規(guī)格：0.2 mg/片)29例(36.25%)。兩組受試者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、既往病史、相關(guān)的個(gè)人生活史、有意義的實(shí)驗(yàn)室檢查等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1、表2。

表1 兩組患者一般資料及相關(guān)檢查結(jié)果比較(M，IQR)

注：BMI：體重指數(shù)，Scr：血肌酐，Ccr：肌酐清除率，TC：總膽固醇，SBP：收縮壓，DBP：舒張壓

表2 兩組患者吸煙、飲酒及既往史比較(例，%)

2.2 兩組心血管事件發(fā)生情況 應(yīng)用2種藥物后發(fā)生心血管事件13例(16.25%)，多沙唑嗪組12例(23.5%)，坦索羅辛組1例(3.4%)，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.043)。見(jiàn)表3。多沙唑嗪組發(fā)生心絞痛6例，急性心肌梗死3例，心律失常6例，心力衰竭3例，其中同時(shí)發(fā)生急性心肌梗死、心律失常1例，同時(shí)發(fā)生心絞痛、心律失常1例，同時(shí)發(fā)生心絞痛、心律失常、心力衰竭2例。坦索羅辛組心絞痛1例。心律失常類型：室性早搏4例，房室傳導(dǎo)阻滯、房顫各2例，房性早搏、房速、室速各1例，其中同時(shí)發(fā)生房室傳導(dǎo)阻滯、室性早搏1例，同時(shí)發(fā)生室性早搏、房顫、室顫1例，同時(shí)發(fā)生室性早搏、房性早搏、房速1例，同時(shí)發(fā)生室性早搏、室速1例。

表3 兩組患者使用藥物后發(fā)生的心血管事件比較(例，%)

2.3 用藥后新出現(xiàn)心血管事件患者用藥前的心血管危險(xiǎn)水平分布情況 由于是回顧性分析，無(wú)法獲得患者較為詳細(xì)的數(shù)據(jù)，所以采用半定量危險(xiǎn)分層的方法對(duì)患者的心血管危險(xiǎn)水平進(jìn)行評(píng)估[11]。結(jié)果顯示，多沙唑嗪組患者使用多沙唑嗪后，出現(xiàn)心絞痛、急性心肌梗死、心律失常、心力衰竭等心血管事件12例，患者使用多沙唑嗪前的心血管危險(xiǎn)度如下：很高危8例(66.7%)，高危3例(25.0%)，中危1例(8.3%)。坦索羅辛組使用坦索羅辛后出現(xiàn)心絞痛(1例)的患者，心血管危險(xiǎn)水平為很高危。

3 討論

α1受體阻滯劑通過(guò)阻滯前列腺和膀胱平滑肌上廣泛分布的腎上腺素能受體，使平滑肌張力降低，從而使患者下尿路刺激的癥狀得以緩解[2,12]，是前列腺增生的一線用藥。

α1受體亞型主要有α1A、α1B、α1D，其中α1A主要調(diào)節(jié)前列腺膀胱頸部分的平滑肌張力，α1B主要通過(guò)松弛動(dòng)脈平滑肌調(diào)節(jié)血壓，α1D主要和膀胱肌收縮及骶神經(jīng)支配相關(guān)[9,12-14]，不同藥物由于其受體選擇性差異導(dǎo)致安全性差異；特拉唑嗪和多沙唑嗪是選擇性α1受體阻滯劑(對(duì)3種受體的選擇沒(méi)有明顯區(qū)別)，而坦索羅辛和賽洛多辛是高選擇性α1受體阻滯劑(α1A>α1D>α1B)[2,10,15]，特拉唑嗪和多沙唑嗪導(dǎo)致的血管舒張相關(guān)的不良反應(yīng)多于坦索羅辛[9-10]。

關(guān)于多沙唑嗪增加心臟相關(guān)的不良事件的機(jī)制主要有2種解釋：α1受體阻滯劑能夠降低體內(nèi)的熱休克蛋白的水平，導(dǎo)致在一些病理過(guò)程(如：缺血、高血壓、氧化和炎性反應(yīng))中使心血管系統(tǒng)更易受到打擊[16]；多沙唑嗪半衰期長(zhǎng)，引起持續(xù)的血壓降低；舒張壓降低可導(dǎo)致冠脈血流灌注不足，從而引起易感患者的心肌缺血，尤其是老年患者[17]。

在本研究中，兩組患者發(fā)生心絞痛、急性心肌梗死、心律失常、心力衰竭等心血管事件發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(多沙唑嗪組∶坦索羅辛組=23.5%∶3.4%，P=0.043)。有報(bào)道，高血壓患者使用多沙唑嗪出現(xiàn)心律失常的發(fā)生率為1%，急性心肌梗死和心絞痛的發(fā)生率均<0.5%，可見(jiàn)使用多沙唑嗪的前列腺增生患者的心血管事件發(fā)生率高于高血壓患者。原因分析如下：文獻(xiàn)報(bào)道中的研究人群均為高血壓患者，而本研究的研究對(duì)象為前列腺增生患者，絕大多數(shù)為老年人，合并冠心病(29.4%)、心律失常(11.8%)、糖尿病(39.4%)、腎臟(19.6%)等疾病。

進(jìn)一步對(duì)多沙唑嗪組用藥后出現(xiàn)心血管事件的12例患者進(jìn)行心血管危險(xiǎn)度評(píng)估，患者服藥前均為中高危人群。

綜上所述，多沙唑嗪增加前列腺患者發(fā)生心絞痛、急性心肌梗死、心律失常、心力衰竭等心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是心血管危險(xiǎn)分層較高的患者；建議前列腺增生患者選用多沙唑嗪前進(jìn)行心血管危險(xiǎn)分層，對(duì)于心血管危險(xiǎn)分層為中高危的患者，建議選擇高選擇性的α1受體阻滯劑。由于本文的研究對(duì)象為住院患者，樣本量較少，能否推廣到所有前列腺患者還需要進(jìn)一步研究。

[1] Na Yanqun YZSY.The guideline of diagnosis and treatment of Chinese urological disease[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2014:1-628.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)分會(huì),中華老年醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會(huì).老年人良性前列腺增生癥/下尿路癥狀藥物治療共識(shí)(2015)[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2015,34(12):1380-1387.

[3] Gratzke C,Bachmann A,Descazeaud A,et al.EAU guidelines on the assessment of non-neurogenic male lower urinary tract symptoms including benign prostatic obstruction[J].Eur Urol,2015,67(6):1099-1109.

[4] 國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委合理用藥專家委員會(huì),中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì).高血壓合理用藥指南[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版),2015,(6):22-64.

[5] Chapman N,Chen CY,Fujita T,et al.Time to re-appraise the role of alpha-1 adrenoceptor antagonists in the management of hypertension[J].J Hypertens,2010,28(9):1796-1803.

[6] Doggrell SA.After ALLHAT:doxazosin for the treatment of benign prostatic hyperplasia[J].Expert Opin Pharmacother,2004,5(9):1957-1964.

[7] Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone:the antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT).ALLHAT Collaborative Research Group[J].JAMA,2000,283(15):1967-1975.

[8] Inc P.Product Information:CARDURA(R) oral tablets,doxazosin mesylate oral tablets.New York,2009.

[9] Nickel JC,Sander S,Moon TD.A meta-analysis of the vascular-related safety profile and efficacy of alpha-adrenergic blockers for symptoms related to benign prostatic hyperplasia[J].Int J Clin Pract,2008,62(10):1547-1559.

[10]Oelke M,Gericke A,Michel MC.Cardiovascular and ocular safety of α1-adrenoceptor antagonists in the treatment of male lower urinary tract symptoms[J].Expert Opin Drug Saf,2014,13(9):1187-1197.

[11]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì).中國(guó)心血管病預(yù)防指南[J].中華心血管病雜志,2011,39(1):3-22.

[12]Schwinn DA,Roehrborn CG.Alpha1-adrenoceptor subtypes and lower urinary tract symptoms[J].Int J Urol,2008,15(3):193-199.

[13]Kaplan SA.Current role of alpha-blockers in the treatment of benign prostatic hyperplasia[J].BJU Int,2008,102(Suppl 2):3-7.

[14]Mathur RP,Nayak S,Sivaramakrishnan R,et al.Role of alpha blockers in hypertension with benign prostatic hyperplasia[J].J Assoc Physicians India,2014,62(Suppl 9):40-44.

[15]Homma Y,Gotoh M,Yokoyama O,et al.Outline of JUA clinical guidelines for benign prostatic hyperplasia[J].Int J Urol,2011,18(11):741-756.

[16]Hooper PL.Hypothesis to explain poor outcomes in the ALLHAT and V-HeFT trials:decreased expression of heat shock proteins[J].Curr Control Trials Cardiovasc Med,2001,2(6):251-253.

[17]Wolak T,Toledano R,Novack V,et al.Doxazosin to treat hypertension:it′s time to take it personally-a retrospective analysis of 19,495 patients[J].J Hypertens,2014,32(5):1132-1137.