細(xì)胞因子和血管活性物質(zhì)與心肌梗死預(yù)后相關(guān)性分析

許 濤，王慧瑩，徐愛(ài)茹，趙楚敏，宋月霞，李 莉

0 引言

急性心肌梗死(Acute myocardial infarction，AMI)是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，形成血栓或冠狀動(dòng)脈分支堵塞，從而造成部分心肌失去血液供應(yīng)或血供相對(duì)不足，導(dǎo)致心肌壞死的病癥[1]。隨著溶栓及介入治療的應(yīng)用，AMI患者住院病死率明顯降低。然而AMI患者病情不穩(wěn)定、進(jìn)展快、死亡率較高，易發(fā)生惡性心律失常、心力衰竭、低血壓和心源性休克等各種預(yù)后不良事件[2-3]。因此，若能早期對(duì)AMI患者進(jìn)行評(píng)估，對(duì)預(yù)后不良高危組進(jìn)行一級(jí)預(yù)防，并能有效及時(shí)給予相應(yīng)治療，可最大限度提高AMI患者的預(yù)后生存質(zhì)量及存活率，并能減輕患者家庭負(fù)擔(dān)。本文回顧性分析AMI患者的血清中細(xì)胞因子和血管活性物質(zhì)等指標(biāo)，細(xì)胞生長(zhǎng)因子選取血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子B (Vascular endothelial growth factor,VEGF-B)、白細(xì)胞介素-32 (Interleukin-32，IL-32)，血管活性物質(zhì)選取蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lipoprotein-associated Phospholipase A2，Lp-PLA2)、兒茶酚抑素(Catestatin，CST)，探討各指標(biāo)與心肌梗死預(yù)后相關(guān)性，為臨床心肌梗死患者預(yù)后評(píng)估提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取我院2015年5月1日至2016年4月30日以胸痛、胸悶并確診為急性心肌梗死患者189例。入選患者均符合歐美心臟病協(xié)會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]。同時(shí)選取同期于我院住院并確診為不穩(wěn)定型心絞痛(Unstable angina，UA)的患者105例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非新發(fā)AMI者；②患有嚴(yán)重肝腎功能不全者；③住院期間死亡患者。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，所有患者知情同意并書(shū)面簽署同意書(shū)。

1.2 研究方法

1.2.1 收集所有入選患者一般資料并進(jìn)行對(duì)比。

1.2.2 對(duì)所有患者入院后抽血，并送至檢驗(yàn)科，由我院檢驗(yàn)醫(yī)師嚴(yán)格按照各試劑盒說(shuō)明書(shū)分別測(cè)定血清VEGF-B、Lp-PLA2、CST、IL-32含量，并做相應(yīng)記錄，出院前再次抽血檢測(cè)上述4種生化因子并記錄，對(duì)2次結(jié)果進(jìn)行分析。

1.2.3 根據(jù)心功能將AMI患者分為KiliipⅠ、KiliipⅡ、KiliipⅢ、KiliipⅣ 4組，并對(duì)四組患者血清中上述4種生化因子進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.2.4 出院后，對(duì)患者進(jìn)行為期6個(gè)月的隨訪，隨訪形式為門(mén)診隨訪和電話回訪，觀察患者隨訪期間心臟主要不良事件(Major adverse cardiac events，MACE)的發(fā)生情況(MACE定義：心源性死亡、非致命性心力衰竭、再發(fā)非致命性心肌梗死和因嚴(yán)重心絞痛或心律失常而需要再次住院治療等)。根據(jù)隨訪期間是否發(fā)生MACE事件，將患者分為預(yù)后良好組和預(yù)后不良組，并對(duì)兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般情況比較 AMI組189例，男97例，女92例，年齡35～80歲；UA組105例，男53例，女52例，年齡33～82歲。兩組患者年齡、性別組成、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病病史、血膽固醇、血三酰甘油、血肌酐、血尿素氮等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般情況比較(例，%)

2.2 兩組患者血清生化因子比較 治療前兩組患者VEGF-B比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而AMI組患者Lp-PLA2、CST高于UA組(P<0.05)，而IL-32低于UA組(P<0.05)；治療后兩組患者血清各指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 不同心功能分級(jí)組別血清中相關(guān)因子情況 見(jiàn)表3。各組間VEGF-B比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而患者Lp-PLA2、CST水平隨著心功能惡化呈上升趨勢(shì)；IL-32含量隨心功能惡化逐漸降低。

2.4 隨訪中各指標(biāo)變化情況 根據(jù)隨訪情況將AMI患者分為預(yù)后良好組、預(yù)后不良組。預(yù)后良好組109例，預(yù)后不良組80例，其中發(fā)生非致命性心力衰竭23例，心源性死亡8例，再發(fā)非致命性心肌梗死15例，心肌梗死后心絞痛19例，惡性心律失常15例，總MACE發(fā)生率為42.33%。根據(jù)結(jié)果，預(yù)后不良組患者入院時(shí)血清VEGF-B、IL-32明顯低于預(yù)后良好組(P<0.05)，而Lp-PLA2、CST高于預(yù)后良好組(P<0.05)；治療后兩組患者各項(xiàng)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，兩組患者血清各指標(biāo)見(jiàn)表4。

3 討論

AMI是一種易損血管冠狀動(dòng)脈硬化斑塊破裂形成的血栓阻塞血管腔而導(dǎo)致的心肌細(xì)胞急性缺血、缺氧壞死[6]。細(xì)胞壞死后可引起炎癥反應(yīng)，壞死心肌會(huì)逐漸纖維化，最終導(dǎo)致心室重構(gòu)，而導(dǎo)致各種并發(fā)癥及心血管事件。IL-32是一種細(xì)胞炎性因子，有研究表明，其可促進(jìn)IL-6、IL-1β、TNF-α等炎性介質(zhì)的表達(dá)[7-8]。且IL-32與一些炎癥性疾病密切相關(guān)。此前相關(guān)研究認(rèn)為，IL-32與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)腫脹、大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、軟骨損傷等有關(guān)[9-11]。但I(xiàn)L-32與心肌梗死預(yù)后相關(guān)性仍無(wú)臨床證據(jù)。本研究顯示，IL-32水平升高提示預(yù)后較好，這與陳家林[12]的研究結(jié)果一致。

VEGF-B是促進(jìn)血管生成、營(yíng)養(yǎng)與保護(hù)神經(jīng)的一種細(xì)胞因子，且與脂質(zhì)代謝密切相關(guān)[13]。在AMI患者中，VEGF-B可影響一氧化氮合酶，從而促進(jìn)心肌血管內(nèi)皮增殖和新血管生成，對(duì)損傷心肌進(jìn)行微血管灌注、對(duì)梗死心肌細(xì)胞進(jìn)行修復(fù)并有效抑制左心室重構(gòu)[14]。因此，VEGF-B可以改善心肌梗死預(yù)后并減少M(fèi)ACE事件的發(fā)生。血兒茶酚胺分泌與交感神經(jīng)激活有關(guān)，兒茶酚胺毒性可導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡、促進(jìn)心肌間質(zhì)增生、心室重構(gòu)，進(jìn)而導(dǎo)致心臟擴(kuò)大、心力衰竭。

表2 兩組患者血清中4種生化因子水平對(duì)比

表3 四組患者血清中各生化指標(biāo)對(duì)比

表4 兩組患者血清中各生化因子水平對(duì)比

注：*與預(yù)后不良組比較，P<0.05；#與治療前比較，P<0.05

CST是一種由21個(gè)氨基酸殘基組成的內(nèi)源性多肽，可作用于神經(jīng)元煙酸乙酰膽堿受體，后者抑制細(xì)胞外Na+及Ca2+內(nèi)流介導(dǎo)過(guò)程，進(jìn)而減少兒茶酚胺分泌[15]。CST還具有保護(hù)心肌、改善缺血后左心室功能、減少缺血再灌注損傷的作用[16]，但本研究提示，患者血清CST升高與預(yù)后不良呈正相關(guān)，這可能由于心肌梗死患者血清CST分泌增多是血兒茶酚胺水平升高導(dǎo)致，而較高水平血清CST與血兒茶酚胺仍不平衡，或仍不能進(jìn)一步逆轉(zhuǎn)或改善交感神經(jīng)和兒茶酚胺毒性給機(jī)體帶來(lái)的損害，因此高水平CST患者預(yù)后MACE事件發(fā)生率高于低水平CST患者。

Lp-PLA2是由一種炎癥細(xì)胞分泌的不依賴鈣離子的磷脂酶類(lèi)，Lp-PLA2與LDL相結(jié)合形成Lp-PLA2復(fù)合物，是動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵原因，該復(fù)合物經(jīng)由血管壁進(jìn)入內(nèi)膜，LDL在內(nèi)膜被氧化，LDL上的卵磷脂變成氧化卵磷脂，氧化卵磷脂隨機(jī)被Lp-PLA2水解成溶血卵磷脂(Lysopho-sphatidyl choline，Lyso-PC)和氧化型游離脂肪酸(Oxidized free fattyacids，ox-FFA)[17]，這兩種水解生成物均為促炎介質(zhì)，可刺激黏附因子和趨化因子的產(chǎn)生，誘導(dǎo)炎癥因子的產(chǎn)生，從而促進(jìn)單核細(xì)胞由細(xì)胞管腔向內(nèi)膜聚集。單核細(xì)胞在內(nèi)膜聚集后衍生為巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞吞噬氧化型LDL變成泡沫細(xì)胞，而泡沫細(xì)胞聚集參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，此類(lèi)斑塊易發(fā)生破裂，進(jìn)而導(dǎo)致血栓形成和冠脈事件的發(fā)生[18-19]。因此，高水平Lp-PLA2是冠心病發(fā)生的重要因素之一，本研究提示，Lp-PLA2不僅是冠心病的重要危險(xiǎn)因素，也是AMI預(yù)后不良的因子，這與張振等[20]的研究結(jié)果一致。

AMI與UA會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺氧受損或死亡，患者體內(nèi)各種生化因子會(huì)發(fā)生不同變化。本研究表明，兩組患者血清VEGF-B比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，AMI患者Lp-PLA2、CST高于AMI組，IL-32低于UA組；治療后兩組患者血清各指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些不同變化，可能與應(yīng)激及炎癥反應(yīng)有關(guān)，隨著病情(Kiliip分級(jí))的變化，各指標(biāo)變化趨勢(shì)不同，VEGF-B在各組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Lp-PLA2、CST水平隨著心功能惡化呈上升趨勢(shì)，IL-32含量隨心功能惡化而降低，提示上述4種指標(biāo)對(duì)病情的輕重有一定指導(dǎo)意義。

綜上所述，IL-32、VEGF-B、Lp-PLA2、CST對(duì)評(píng)價(jià)急性心肌梗死的預(yù)后有一定的價(jià)值，IL-32、VEGF-B水平升高提示AMI患者預(yù)后較好，Lp-PLA2、CST水平升高則與預(yù)后不良有顯著關(guān)系。當(dāng)然，這些結(jié)果還要在大樣本中和不同的患者人群中進(jìn)一步確認(rèn)。

[1] 金捷.微處理器控制的植入式心臟起搏器專用電路研制[J].中國(guó)醫(yī)療器械信息,2003,9(5):11-13.

[2] Kirchberger I,Heier M,Kuch B,et al.Presenting symptoms of myocardial infarction predict short- and long-term mortality:the MONICA/KORA Myocardial Infarction Registry[J].Am Heart J,2012,164(6):856-861.

[3] Armas NB,Ortega YY,De la Noval R,et al.Acute myocardial infarction mortality in Cuba,1999-2008[J].MEDICC Rev,2012,14(4):19-25.

[4] Neumar RW,Otto CW,Link MS,et al.Part 8:adult advanced cardiovascular life support:2010 American Heart Association Guidelines for cardiopulmonary resuscitation and emergency cardiovascular care[J].Circulation,2010,122(18 Suppl 3):S729-S767.

[5] Erhardt L,Herlitz J,Bossaert L,et al.Task force on the management of chest pain[J].Eur Heart J,2002,23(15):1153-1176.

[6] Yao HC,Liu T,Meng XY,et al.Effect of basic fibroblast growth factor on the myocardial expression of hypoxia-inducible factor-1α and vascular endothelial growth factor following acute myocardial infarction[J].Heart Lung Circ,2013,22(11):946-951.

[7] Lee S,Kim JH,Kim H,et al.Activation of the interleukin-32 pro-inflammatory pathway in response to human papillomavirus infection and over-expression of interleukin-32 controls the expression of the human papillomavirus oncogene[J].Immunology,2011,132(3):410-420.

[8] Choi JD,Bae SY,Hong JW,et al.Identification of the most active interleukin-32 isoform[J].Immunology,2009,126(4):535-542.

[9] 安新,高利常,孫太起,等.IL-32、MMP-13及IL-10在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的表達(dá)及意義研究[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版),2013,7(20):9089.

[10]Moon YM,Yoon BY,Her YM,et al.IL-32 and IL-17 interact and have the potential to aggravate osteoclastogenesis in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Res Ther,2012,14(6):R246.

[11]寧長(zhǎng)青,馮偉,劉益杰,等.IL-17與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展[J].中國(guó)中醫(yī)骨傷科雜志,2013,21(9):67-69.

[12]陳家林.血清IL-32與急性心?；颊哳A(yù)后的相關(guān)性分析[J].安徽醫(yī)藥,2016,20(3):512-515.

[13]宋強(qiáng),雍海溟,張水華,等暢血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子B生物學(xué)功能的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào),2012,25(7):774-777.

[14]Devaux Y,Azuaje F,Vausort M,et al.Integrated protein network and microarray analysis to identify potential biomarkers after myocardial infarction[J].Funct Integr Genomics,2010,10(3):329-337.

[15]Mahapatra NR,Mahata M,Mahata SK,et al.The chromogranin A fragment catestatin:specificity,potency and mechanism to inhibit exocytotic secretion of multiple catecholamine storage vesicle co-transmitters[J].J Hypertens,2006,24(5):895-904.

[16]Theurl M,Schgoer W,Albrecht K,et al.The neuropeptide catestatin acts as a novel angiogenic cytokine via a basic fibroblast growth factor-dependent mechanism[J].Circ Res,2010,107(11):1326-1335.

[17]Lavi S,McConnell JP,Rihal CS,et al.Local production of lipoprotein-associated phospholipase A2and lysophosphatidylcholine in the coronary circulation:association with early coronary atherosclerosis and endothelial dysfunction in humans[J].Circulation,2007,115(21):2715-2721.

[18]Rosenson RS,Stafforini DM.Modulation of oxidative stress,inflammation,and atherosclerosis by lipoprotein-associated phospholipase A2[J].J Lipid Res,2012,53(9):1767-1782.

[19]Winkler K,Winkelmann BR,Scharnagl H,et al.Platelet-activating factor acetylhydrolase activity indicates angiographic coronary artery disease independently of systemic inflammation and other risk factors:the Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health Study[J].Circulation,2005,111(8):980-987.

[20]張振,王海斌,王國(guó)龍,等.Lp-PLA2預(yù)測(cè)急性心?；颊逷CI預(yù)后的價(jià)值[J].臨床心電學(xué)雜志,2015,24(6):410-415.