老年原發(fā)性肝癌患者首次肝動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子變化在療效評(píng)估中的價(jià)值

張雪松 王魁陽(yáng) 王利菊 宋 磊

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院介入科，遼寧 大連 116027)

原發(fā)性肝癌主要累及中老年人群，由于原發(fā)性肝癌具有較強(qiáng)的侵襲力，早期即可突破肝血竇在肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，一些微小或處于癌前病變的腫瘤灶在CT或磁共振成像(MRI)等檢測(cè)顯像不明顯，且多由慢性乙肝病毒感染或肝硬化演變而來，患者5年生存率較低，預(yù)后較差〔1，2〕。原發(fā)性肝癌的診斷主要通過影像學(xué)和外周血甲胎蛋白(AFP)水平及持續(xù)時(shí)間來判斷，對(duì)于早期原發(fā)性肝癌的治療主要依賴以手術(shù)切除為主的綜合治療，但事實(shí)上由于患者早期缺乏典型的臨床特征，部分患者在就診時(shí)已失去了手術(shù)機(jī)會(huì)〔3〕。大多數(shù)的中晚期原發(fā)性肝癌等無(wú)法行手術(shù)切除的患者首選以介入療法為主的非手術(shù)方法，其中肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)技術(shù)相對(duì)成熟，在臨床的普及率較高，該手段成為一種有望控制腫瘤發(fā)展，延長(zhǎng)患者生命的有效治療方式之一〔4，5〕。目前影像學(xué)檢查是評(píng)估TACE效果的常用手段之一，但由于肝內(nèi)微小轉(zhuǎn)移灶或殘留病灶常難以在影像學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)，因而需要為TACE術(shù)后療效評(píng)估發(fā)掘新的指標(biāo)。臨床中通過檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物水平可間接地反映腫瘤細(xì)胞在分裂分化過程中各階段細(xì)胞的表型及基因型的內(nèi)在特征，從而預(yù)測(cè)患者的病情進(jìn)展，研究〔6〕顯示血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)在肝癌中高表達(dá)且與腫瘤負(fù)荷密切相關(guān)。本研究分析VEGF在評(píng)估原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)后療效中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1一般資料 2015年1月至2016年12月大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院首次接受TACE的老年原發(fā)性肝癌患者66例，均經(jīng)臨床、影像學(xué)及病理檢查明確診斷為原發(fā)性肝癌；未接受過手術(shù)治療；術(shù)前肝功能分級(jí)為Child A級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重肝腎功能障礙不能耐受手術(shù)；嚴(yán)重凝血功能障礙；合并活動(dòng)性感染；合并其他組織起源的惡性腫瘤；腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；免疫功能異常；使用免疫制劑或化療藥物；臨床資料缺失。所有患者術(shù)前經(jīng)影像學(xué)檢查及AFP診斷為肝癌，介入前病情評(píng)估及介入治療和介入后恢復(fù)調(diào)整均由同一組醫(yī)師評(píng)估和完成。依據(jù)TACE術(shù)后4 w影像學(xué)檢查結(jié)果分為觀察組(療效佳組)43例及對(duì)照組(療效不佳組)23例。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料的比較

1.2治療及檢測(cè) 兩組TACE術(shù)選擇右側(cè)股動(dòng)脈Seldinge技術(shù)穿刺，腹腔干造影后確定腫瘤位置，灌注碘油化療藥物混合液(奧沙利鉑200 mg、表阿霉素60 mg、超液態(tài)碘油乳劑15 ml)〔7〕。于治療前及治療后抽取外周血，檢測(cè)如下指標(biāo)：AFP、VEGF、糖類抗原(CA)199。治療前后均采用增強(qiáng)CT評(píng)估肝臟腫瘤：將腫瘤病灶區(qū)域碘油沉積均勻、呈致密狀，增強(qiáng)掃描后動(dòng)脈期未見明顯強(qiáng)化為療效佳；將治療后腫瘤病灶內(nèi)碘油散在分布，且夾雜軟組織影，增強(qiáng)后可見明顯強(qiáng)化定義為療效不佳。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t、χ2檢驗(yàn)，Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)；療效的評(píng)估價(jià)值使用受試者工作特征曲線(ROC)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后外周血腫瘤指標(biāo)的比較 治療前兩組各項(xiàng)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組VEGF及AFP均顯著降低(P<0.05)，且觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。兩組治療前后CA199水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后外周血腫瘤指標(biāo)的比較

與治療前比較：1)P<0.05；與對(duì)照組比較：2)P<0.05

2.2外周血指標(biāo)對(duì)TACE治療效果的判定價(jià)值 ROC分析顯示，以380.5 pg/ml為截點(diǎn)值，TACE術(shù)后VEGF水平判定TACE治療效果的敏感性、特異性、曲線下面積優(yōu)于AFP。見表3及圖1。

表3 外周血指標(biāo)對(duì)TACE治療效果的判定價(jià)值

圖1 外周血指標(biāo)對(duì)TACE治療效果的判定價(jià)值

2.3觀察組治療后外周血VEGF與AFP間的相關(guān)性 觀察組治療后VEGF水平與AFP呈正相關(guān)(P<0.01)。見圖2。

圖2 觀察組治療后外周血VEGF與AFP相關(guān)性

3 討 論

原發(fā)性肝癌起病較為隱匿，早期缺乏典型的臨床癥狀，因而該病的早期診斷率較低，首診時(shí)常常失去手術(shù)治療時(shí)機(jī)，預(yù)后較差〔8〕。在以往此類中晚期肝癌主要通過靜脈全身化療的方式救治，這種治療方法不僅效果不佳，且患者全身化療反應(yīng)較重，患者的耐受程度及依從性較差。由于腫瘤組織具有高代謝、高耗氧等特點(diǎn)，且主要營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)大多來源肝動(dòng)脈，當(dāng)阻斷肝動(dòng)脈血供時(shí)，對(duì)于腫瘤組織的代謝影響較大，直接切斷腫瘤供血供氧，大量的腫瘤細(xì)胞變性壞死，而正常肝臟細(xì)胞仍可通過門靜脈系統(tǒng)供血供氧正常代謝〔9〕。隨著微創(chuàng)介入在我國(guó)的迅速發(fā)展，TACE技術(shù)不斷成熟及普及〔10，11〕。TACE通過將碘油及化療藥物混合后注入腫瘤供血血管內(nèi)可達(dá)到化療藥物直接緩慢作用于腫瘤細(xì)胞，同時(shí)準(zhǔn)確地阻斷腫瘤供血血管。這種治療方式對(duì)于傳統(tǒng)全身化療更為精準(zhǔn)，既提高了腫瘤局部的藥物濃度又顯著降低化療藥物對(duì)患者全身的副作用〔12〕。由于肝癌最初多為肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，晚期易侵犯門靜脈系統(tǒng)并形成癌栓，腫瘤細(xì)胞脫落后在肝內(nèi)引起多發(fā)性轉(zhuǎn)移灶，此時(shí)轉(zhuǎn)移灶較小，在TACE前行數(shù)字減影血管造影(DSA)檢查時(shí)不能發(fā)現(xiàn)其病灶，會(huì)在治療中忽視〔13〕，使部分患者TACE治療效果并不十分理想，可能需要行多次TACE治療，因而術(shù)后行效果評(píng)估至關(guān)重要。

VEGF是一種能特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)因子，通過結(jié)合微血管內(nèi)皮細(xì)胞基底膜和小泡囊狀細(xì)胞器等，增加新生血管血管通透性，導(dǎo)致血管內(nèi)大分子物質(zhì)的滲出，加快供血組織的生長(zhǎng)及分化〔14〕。研究表明，原發(fā)性肝癌是一種嗜血性較強(qiáng)的實(shí)體腫瘤，其發(fā)生、發(fā)展很大程度上依賴于新生血管形成。VEGF能通過旁分泌形式特異性作用于腫瘤周邊血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖分化、增加血管通透性，以誘導(dǎo)腫瘤血管生成〔6，15〕。研究發(fā)現(xiàn)，VEGF在肝癌組織中表達(dá)水平高于癌旁肝組織，且VEGF在肝癌組織中的表達(dá)與靜脈侵襲有密切的相關(guān)性，當(dāng)腫瘤體積增大至1 mm3以上時(shí)即需要通過釋放VEGF促進(jìn)腫瘤內(nèi)血管生成，否則腫瘤靜止于休眠狀態(tài)且此時(shí)不會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移，一旦進(jìn)入血管生長(zhǎng)期腫瘤的快速生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移潛能即迅速出現(xiàn)〔16〕。VEGF高表達(dá)于肝癌患者體內(nèi)對(duì)于原發(fā)性肝癌的診斷及術(shù)后隨訪有重要的提示作用。目前臨床上評(píng)估TACE的主要無(wú)創(chuàng)方式為影像學(xué)檢查，但這種評(píng)估缺乏定量指標(biāo)，部分患者評(píng)估并不準(zhǔn)確。CA199在正常的胰腺、膽管系統(tǒng)，胃腸道等多處組織均可表達(dá)，在臨床中有較高的診斷價(jià)值和應(yīng)用最多的一種腫瘤標(biāo)記物，當(dāng)血清CA199水平增高時(shí)，應(yīng)考慮胰腺，膽道系統(tǒng)及胃和結(jié)直腸等處的腫瘤，原發(fā)性肝癌中由于腫瘤細(xì)胞的分化程度較低，大部分腫瘤細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生AFP，患者血清中AFP水平升高，在急慢性肝炎和肝硬化時(shí)，血清AFP水平也可升高，目前AFP是肝癌診斷的主要依賴指標(biāo)，AFP也被用于評(píng)估肝癌TACE術(shù)后的治療效果，但部分肝癌患者可出現(xiàn)AFP水平低下甚至陰性的情況〔17，18〕。故而依賴單一腫瘤指標(biāo)尚存在跟蹤盲區(qū)，臨床上仍然需要發(fā)掘新的用于定量評(píng)估TACE手術(shù)療效的指標(biāo)。

本研究提示VEGF及AFP兩個(gè)指標(biāo)可能對(duì)判斷原發(fā)性肝癌患者TACE療效均有一定價(jià)值。VEGF在實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)過程中扮演重要角色，其水平與腫瘤的大小及侵襲性生長(zhǎng)密切相關(guān)〔17，19，20〕。VEGF可促進(jìn)腫瘤血管的新生，是腫瘤微環(huán)境中的重要細(xì)胞因子〔20，21〕。本研究提示VEGF與AFP間存在密切內(nèi)在聯(lián)系，但具體機(jī)制尚需明確。本研究樣本量較小，屬單中心研究，研究雖得出一定的結(jié)論，但可能存在一定的誤差，仍需更大的研究數(shù)據(jù)加以驗(yàn)證。對(duì)于VEGF與AFP是否能預(yù)測(cè)原發(fā)性肝癌生存期等尚需進(jìn)一步檢驗(yàn)。

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