重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對遺忘性輕度認(rèn)知功能障礙患者認(rèn)知功能及長程功能性連接的影響

隆世宇 王曉明 羅 成 劉 新 楊 飛 何 蘇 何 林

(南充市第五人民醫(yī)院神經(jīng)科,四川 南充 637000)

輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)是一種介于正常老年與老年性癡呆之間的臨界狀態(tài)，MCI向阿爾茨海默病(AD)的轉(zhuǎn)化率遠(yuǎn)高于普通人，新近報(bào)道中國60歲以上的社區(qū)人口中MCI發(fā)病率為20%〔1〕。Petersen等〔2〕調(diào)查發(fā)現(xiàn)，MCI向AD的平均年轉(zhuǎn)化率約為12.0%，明顯高于正常人群。以記憶力減退為主的遺忘型MCI(aMCI)較易發(fā)展為AD。處于這種狀態(tài)的個(gè)體表現(xiàn)出的記憶障礙與其年齡、受教育程度不符，但其他認(rèn)知能力及社會功能仍保持良好，未達(dá)到癡呆的嚴(yán)重程度。美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)和新的《中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南》 至今未推薦任何藥物或非藥物療法用于對MCI的防治，而重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)技術(shù)對認(rèn)知功能的改善作用已逐漸得到認(rèn)可〔3,4〕。靜息態(tài)血氧水平依賴性功能磁共振(BOLD-fMRI)是目前研究aMCI功能性腦網(wǎng)絡(luò)的重要手段，研究表明在MCI進(jìn)展為AD的臨床癥狀出現(xiàn)前，BOLD-fMRI就能檢測到腦功能改變〔5〕，aMCI患者的大腦默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(DMN)連接性降低，而這些區(qū)域與淀粉樣病變、結(jié)構(gòu)萎縮、葡萄糖代謝的異常區(qū)域有明顯重疊〔6〕。本研究探討rTMS對aMCI認(rèn)知功能的干預(yù)機(jī)制。

1 資料與方法

1.1一般資料 2013年12月至2014年10月在川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、南充市第二人民醫(yī)院及南充市第五人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診及住院aMCI患者30例，入選標(biāo)準(zhǔn)：aMCI參照Petersen的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2〕：①有記憶力下降的主訴。②病程>3個(gè)月。③量表評估：全面衰退量表(GDS)2～3級。臨床癡呆評估量表(CDR)0.5分，記憶測查分值在年齡和教育匹配對照組1.5標(biāo)準(zhǔn)差(s)以下，且中文版簡易智能狀態(tài)檢查(MMSE)評分：文盲18～21分，小學(xué)文化程度21～24分，中學(xué)文化程度25～27分。日常生活能力(ADL)量表低于26分。④以記憶損害為主，其他認(rèn)知領(lǐng)域相對保持完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>90歲；②嚴(yán)重的視力或聽力障礙，重度失語或癱瘓患者；③以非漢語為母語，經(jīng)中國人利手評定量表評定為非右利手;④MRI檢查禁忌，如假體植入、帶有心臟起搏器、體內(nèi)有金屬異物，及有幽閉恐懼癥者；⑤近期有服用可能影響fMRI檢查的藥物史；⑥實(shí)驗(yàn)室檢查提示甲狀腺功能減低，維生素B1，維生素B12缺乏，煙酸缺乏，低血鈣，神經(jīng)梅毒，人類免疫缺陷病毒(HIV)感染等系統(tǒng)性情況；⑦頭顱影像學(xué)提示硬膜下血腫，正常顱壓性腦積水，腦瘤等；⑧既往有重度抑郁，精神分裂癥等精神障礙，漢密爾頓抑郁量表(HDRS)評分<10分；帕金森病或亨廷頓病史；⑨精神發(fā)育遲滯或藥源性智能損害的患者，某些物質(zhì)所致的癡呆；⑩譫妄；拒絕簽署知情同意書者。其中，男14例，女16例。隨機(jī)分為真刺激組男8例，女7例，平均年齡(68.27±9.85)歲，平均受教育年限(6.60±4.40)年，平均發(fā)病時(shí)間(2.23±0.84)年；假刺激組男6例，女9例，平均年齡(65.63±9.36)歲，平均受教育年限(6.30±4.70)年，平均發(fā)病時(shí)間(1.96±1.23)年。兩組性別、年齡及教育年限差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2實(shí)驗(yàn)儀器 經(jīng)顱磁刺激儀：丹麥Medtronic公司，型號：Magpro R30，最大輸出強(qiáng)度為 4.2 T;真刺激組予以MCF-B65型蝶形線圈刺激。假刺激組采用與上述型號相匹配的MCF-PB65型線圈。肌電/誘發(fā)電位儀：丹麥Medtronic公司，型號Keypoint。神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)：意大利SofTaxic公司，型號EMS，系統(tǒng)采用美國NDI公司的Polaris Vicra光學(xué)監(jiān)測系統(tǒng)，記錄空間位置。MRI系統(tǒng)：美國GE公司3.0 Tesla超導(dǎo)型MRI系統(tǒng)。

1.3神經(jīng)心理學(xué)量表 ①蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA):包括視結(jié)構(gòu)技能、記憶、注意、語言、抽象思維、運(yùn)算、定向、執(zhí)行等方面的認(rèn)知評估，共30分，若受試者受教育年限少于12年，則在測試結(jié)果加1分，校正受教育程度的偏倚。評分≥26分為正常。②臨床記憶量表(CMS)包括各個(gè)年齡段的三組常模及甲乙兩套平行測試，可用于治療前后對照使用，每套量表包括5項(xiàng)記憶分測驗(yàn):指向記憶、聯(lián)想學(xué)習(xí)、圖像自由回憶、無意義圖形再認(rèn)及人像特點(diǎn)聯(lián)系回憶。匯同分測分?jǐn)?shù)按受教育年限、年齡換算成記憶商(MQ)，MQ<100 分為異常。③MMSE：常作為癡呆篩選初步工具，滿分為30分。5～10 min完成，癡呆敏感度為80%～90%，特異性70%～80%〔7〕。一般而言，在有文化的人群中以MMSE≥24分作為MCI的篩查標(biāo)準(zhǔn)。④GDS分為7個(gè)等級，由主試者與受試者或其照料者訪談得來。本研究3級為aMCI。⑤CDR:對于癡呆嚴(yán)重程度的評定，目前臨床最常使用該量表，主要針對癡呆患者認(rèn)知水平及日常社會功能損害的嚴(yán)重程度進(jìn)行臨床分級。評定標(biāo)準(zhǔn)為:CDR 0分無癡呆，0.5分為 可疑癡呆，1分為輕度癡呆，2分為中度癡呆，3分為重度癡呆，本研究0.5分為aMCI。⑥HDRS:是世界上應(yīng)用最廣泛的抑郁狀態(tài)評定量表。一般項(xiàng)目采用0～4 分的5級評分法，評分≥11分診斷為抑郁狀態(tài)。本研究所有受試者HDRS評分均低于10分。⑦ADL:常用以評價(jià)老年人軀體及社會功能狀況的量表，國內(nèi)常用的ADL量表共20項(xiàng)，本研究受試者該評分均<26分。

1.4研究方法 均經(jīng)過 MMSE、GDS、CDR、HDRS測試，排除癡呆、 精神癥狀等可影響認(rèn)知功能的疾病。經(jīng)簡要介紹測查內(nèi)容后，依次進(jìn)行MoCA、CMS測試，真刺激組進(jìn)行fMRI掃描(安靜狀態(tài)下)，假刺激組采集sMRI；然后各組給予rTMS治療；2個(gè)療程結(jié)束后再次進(jìn)行MoCA、CMS測試，并對真刺激組進(jìn)行fMRI掃描(安靜狀態(tài)下)。

rTMS刺激方案：治療前測定運(yùn)動誘發(fā)電位刺激閾值；刺激點(diǎn):選擇Brodmann (BA)46區(qū)左側(cè)額葉背外側(cè)皮質(zhì)(dlPFC)為刺激位點(diǎn)(采用國際EEG10/20 標(biāo)準(zhǔn)的F3點(diǎn))。刺激強(qiáng)度：靜息態(tài)運(yùn)動閾值(RMT)的90%，刺激頻率：15 Hz，序列均為 50 次/序列，每天 20個(gè)序列，間隔時(shí)間25 s，5 d為1療程，間隔2 d，連續(xù)治療2個(gè)療程。

fMRI數(shù)據(jù)處理：(1)高分辨率T1結(jié)構(gòu)像(sMRI)采集參數(shù)：采用T1-SPGR 序列，重復(fù)時(shí)間(TR)=8.5 ms，回波時(shí)間(TE)=3.4 ms，翻轉(zhuǎn)角度=12°，矩陣=512×512，層厚1 mm，空間分辨率(FOV)=24 cm×24 cm，全腦無間距掃描共156層。(2)靜息態(tài)fMRI數(shù)據(jù)采集：fMRI采用快速梯度回波(EPI)序列，TR=2 000 ms，TE=30 ms，F(xiàn)OV=24 cm×24 cm，翻轉(zhuǎn)角度=90°，矩陣=64×64，層厚5 mm，全腦無間距掃描30層，205體積成像。為保證MRI磁場的穩(wěn)定性，在對fMRI處理過程中舍棄了前五幅的全腦圖像，即fMRI處理過程中使用200個(gè)volumes。使用磁共振圖像處理軟件SPM8對fMRI進(jìn)行預(yù)處理分析：選擇左側(cè)dlPFC內(nèi)一個(gè)球形區(qū)域(半徑為6 mm)作為(ROI)，中心坐標(biāo)確定為(Tailarach，-31，5，60)；然后從ROI中提取平均的BOLD時(shí)間序列；最后去除信號中可能的偽跡信號。將所有的相關(guān)系數(shù)進(jìn)行Feisherr-to-z變換，完成Z分?jǐn)?shù)化過程，因此對每一個(gè)被試都生成了一個(gè)全腦的Z分?jǐn)?shù)映射圖像。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)。對長程功能連接密度連接性分析首先采用長程功能連接的圖像做空間8 mm的半高斯平滑(FWHM)，然后使用SPM8對平滑后的圖像進(jìn)行雙樣本t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1神經(jīng)心理量表評定結(jié)果比較 治療前兩組MoCA、MQ、指向記憶、聯(lián)想學(xué)習(xí)、圖像自由回憶、無意義圖形再認(rèn)、人像特點(diǎn)聯(lián)系回憶評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組MoCA及指向記憶評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。真刺激組治療后較治療前MoCA、MQ、指向記憶、聯(lián)想學(xué)習(xí)、圖像自由回憶、無意義圖形再認(rèn)評分升高，其中MoCA及指向記憶神經(jīng)心理量評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。假刺激組治療后與治療前MOCA、MQ、指向記憶、聯(lián)想學(xué)習(xí)、圖像自由回憶、無意義圖形再認(rèn)、人像特點(diǎn)聯(lián)系回憶評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.2fMRI數(shù)據(jù)分析結(jié)果 真刺激組治療前后長距離功能性連接密度可以看出，長距離功能性連接增強(qiáng)區(qū)域主要涉及雙側(cè)小腦、雙側(cè)島蓋部額下回、右側(cè)頂上回、右側(cè)楔前葉、左側(cè)中央溝蓋、右側(cè)緣上回、右側(cè)丘腦及右側(cè)顳極；連接降低的腦區(qū)包括：雙側(cè)角回、雙側(cè)扣帶回后部(PCC)、左側(cè)眶部額中下回及雙側(cè)顳中回，密度較高的腦區(qū)表示該腦區(qū)在腦網(wǎng)絡(luò)中起重要作用，即網(wǎng)絡(luò)的中心節(jié)點(diǎn)，見表2，圖1。

2.3不良反應(yīng) 真刺激組在治療過程中沒有受試者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)退出，均表現(xiàn)出良好的耐受性。僅有1例rTMS首次治療后訴感輕微頭暈，可忍受，癥狀在1 h內(nèi)緩解，之后再未出現(xiàn)。此外，無其他不適反應(yīng)。

表1 真刺激組、假刺激組治療前后神經(jīng)心理量表評定結(jié)果對比分，n=15)

P1：真刺激組治療前后，P2：假刺激組治療前后

表2 真刺激組治療前后長距離功能連接密度性組間對比

藍(lán)綠色代表功能連接降低的腦區(qū)，紅色區(qū)域?yàn)楣δ苓B接增強(qiáng)的腦區(qū)；Z代表坐標(biāo)值；Y代表坐標(biāo)值圖1 真刺激組治療前后軸位(TRA)、冠狀位(COR)長距離功能連接性

3 討 論

對皮層進(jìn)行rTMS所產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)涉及多種神經(jīng)遞質(zhì)、局部腦血流和糖、氧代謝的影響及部分基因表達(dá)的調(diào)控等方面。rTMS可通過多種刺激方案反復(fù)、持續(xù)的磁脈沖刺激大腦皮層，調(diào)節(jié)刺激區(qū)域及相關(guān)聯(lián)皮層的興奮性，并以此達(dá)到對兩側(cè)半球間的皮層興奮性的平衡調(diào)節(jié)〔8,9〕。rTMS不僅能影響局部皮層的興奮性，還能對功能相關(guān)的較遠(yuǎn)皮層功能進(jìn)行調(diào)控，并實(shí)現(xiàn)對區(qū)域性皮層功能重建，和腦網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的重塑。而且通過長時(shí)間增強(qiáng)/抑制可使其效果維持到刺激停止后一段時(shí)間。如通過BOLD-fMRI技術(shù)，便可直觀了解到執(zhí)行某項(xiàng)認(rèn)知任務(wù)時(shí)，某部分腦區(qū)的血氧代謝比例發(fā)生變化，如視覺研究中常發(fā)現(xiàn)頂葉皮層的興奮性增加，但這并不能說明這個(gè)腦區(qū)就是因?yàn)檫@項(xiàng)任務(wù)而活躍，只能說明該腦區(qū)與該認(rèn)知任務(wù)相關(guān)。

rTMS能夠影響刺激局部和功能相關(guān)的遠(yuǎn)隔皮層功能，實(shí)現(xiàn)大腦皮層網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)功能區(qū)域性重塑，而且對解剖位置較遠(yuǎn)腦區(qū)同樣有調(diào)控作用。rTMS不但能增加左側(cè)dlPFC附近皮質(zhì)的興奮性、影響腦血流及代謝、增強(qiáng)工作記憶(WM)和維持注意力；rTMS的調(diào)控作用影響了包括神經(jīng)遞質(zhì)在內(nèi)的多種體素改變，從而影響了丘腦的功能〔10〕。根據(jù)Thomann等〔11〕研究，AD的小腦體積較正常人明顯更小，而小腦的萎縮與AD患者較差的認(rèn)知表現(xiàn)密切相關(guān)，國內(nèi)的fMRI研究也發(fā)現(xiàn)aMCI患者小腦的連接性明顯下降〔12〕。本研究結(jié)果顯示：通過rTMS干預(yù)增強(qiáng)了小腦的連接性，這可能是rTMS改善認(rèn)知水平的機(jī)制之一。對DMN的研究發(fā)現(xiàn)：aMCI較正常人在包括內(nèi)側(cè)前額葉(包括島蓋部)，右側(cè)頂葉，楔前葉，海馬旁回(顳極)的多個(gè)節(jié)點(diǎn)功能性連接增強(qiáng)，提示了DMN的損傷和自我代償〔13〕。這些腦區(qū)與外界和自我內(nèi)省狀態(tài)的監(jiān)控、情景記憶的提取密切相關(guān)。本研究結(jié)果顯示發(fā)現(xiàn)以上區(qū)域在rTMS的調(diào)控后連接性得到進(jìn)一步增強(qiáng)，這進(jìn)一步證實(shí)了前面所提到的rTMS對dlPFC的高頻刺激可能對DMN有修復(fù)作用，從而改善了認(rèn)知能力。值得注意的是連接增強(qiáng)區(qū)域不僅包括左側(cè)額葉附近區(qū)域，而且大多集中在右側(cè)半球，而右腦在自我認(rèn)知中發(fā)揮著主導(dǎo)作用，這可能體現(xiàn)了rTMS對自我認(rèn)知能力的調(diào)控及雙側(cè)半球興奮性的平衡性調(diào)節(jié)。大腦角回連接視覺，聽覺，和體感皮質(zhì)區(qū)，它與左側(cè)額下回皮質(zhì)能夠綜合處理不同表征形式的語言信息，而大腦的語言機(jī)制是一種涉及多個(gè)腦區(qū)和多種表征形式的高級認(rèn)知系統(tǒng)。特別是左側(cè)角回和左側(cè)額下回皮質(zhì)通過組織協(xié)調(diào)不同語言信息，并使其轉(zhuǎn)變?yōu)榫C合語言活動〔14〕。而顳中回的功能則在于詞匯的加工。本研究結(jié)果顯示：角回、左側(cè)眶部額中下回及顳中回在治療后出現(xiàn)了連接降低，有趣的是神經(jīng)心理量表測試，并沒有出現(xiàn)語言功能的下降，其原因可能在于rTMS能有效改善語言功能。Devlin等〔15〕對雙側(cè)半球語言區(qū)障礙造成的失語癥患者的左側(cè)dlPFC進(jìn)行rTMS，發(fā)現(xiàn)刺激后在語言組織、易感性等方面獲得改善，表明rTMS有助于語言能力的恢復(fù)、提高了語言學(xué)習(xí)運(yùn)用能力，并造成了以上腦區(qū)在功能上的競爭性抑制。PCC是監(jiān)控感覺、立體定位、情緒控制及記憶作用的組織，是DMN的重要節(jié)點(diǎn)之一，aMCI患者在PCC出現(xiàn)連接增強(qiáng)〔13〕，本實(shí)驗(yàn)在rTMS干預(yù)后出現(xiàn)連接性的降低也可能與其對DMN的修復(fù)有關(guān)。

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