載脂蛋白E基因多態(tài)性與心血管疾病關系的研究進展

胡艷清，馬建群

(1濟南大學·山東省醫(yī)學科學院醫(yī)學與生命科學學院，濟南250029；2山東省醫(yī)學科學院附屬醫(yī)院)

心血管疾病是臨床常見疾病，近年來其發(fā)病率逐年升高。研究證實，多種內(nèi)在遺傳因子和外在環(huán)境因素及其兩者間的相互作用共同參與了心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。脂質(zhì)代謝紊亂是心血管疾病的重要危險因素,載脂蛋白E(ApoE)基因是研究較多的脂質(zhì)相關基因，其編碼的異構體與受體的親和性以及代謝速率影響個體間血脂水平[1]，在脂類代謝及維持膽固醇平衡等方面發(fā)揮著關鍵作用，同時參與動脈粥樣硬化(AS)、心肌梗死(MI)、高血壓、心力衰竭等心血管疾病的病理生理過程。現(xiàn)將ApoE基因多態(tài)性與心血管疾病的關系研究進展作一簡要綜述。

1 ApoE簡介

ApoE是由299個氨基酸組成分子量為34 kD的磷脂糖蛋白，主要存在于乳糜微粒及其殘骸、極低密度脂蛋白(VLDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)和部分高密度脂蛋白(HDL-C)表面，也有一部分在血液中與 ApoAⅡ形成復合體，65%～70% ApoE由肝臟合成，腦組織、腎臟、腎上腺、脾臟、性腺、皮膚以及巨噬細胞等也可少量合成[2]，可參與抗氧化、免疫調(diào)節(jié)，也可作為血管再生和腫瘤細胞增殖的調(diào)節(jié)因素，并對部分脂肪酶具有激活作用[3]。ApoE基因位于19號染色體長臂，由3 697個核苷酸組成，屬于常染色體顯性遺傳基因，且具備顯著遺傳多態(tài)性，含有3種等位基因(E2、E3、E4)，產(chǎn)生6種基因型：3 種純合子(E2/2、E3/3、E4/4)和 3 種雜合子(E2/3、E2/4、E3/4)，編碼三種異構體ApoE2(E2/2和E2/3)、ApoE3(E3/3和E2/4)、ApoE4(E3/4和E4/4)。研究發(fā)現(xiàn)，ApoE基因多態(tài)性存在種族、地域差異，但各人群均以E3/3基因型最常見，E3等位基因頻率最高[4]。ApoE 三種等位基因堿基序列的差異引起氨基酸排列順序及蛋白質(zhì)構象改變，使得三種異構體與受體的親和力不同，最終導致不同表型ApoE在脂質(zhì)代謝及心、腦、腎疾病中發(fā)揮不同的作用。

2 ApoE基因多態(tài)性與血脂

研究表明，ApoE作為受體及受體相關蛋白的配體參與調(diào)節(jié)細胞對脂蛋白的攝取，影響脂質(zhì)吸收、內(nèi)源性合成及轉運代謝過程，在膽固醇(TC)和甘油三酯(TG)的新陳代謝中發(fā)揮著重要作用[5]。劉國棟等[6]對血脂異?；颊叩难芯堪l(fā)現(xiàn)，E2組TG濃度均值較E3、E4組高，LDL-C濃度均值低于E3、E4組，E4組TC、LDL-C濃度均值較E2、E3高，而三組間TG、LDL-C濃度無差異，指出不同ApoE基因型間血脂水平存在差異。Zende等[2]報道動脈粥樣硬化患者中，E3/3和E4/4 攜帶者血清TC、LDL-C、VLDL-C、TG水平升高，HDL-C水平降低，E2/3和E3/4攜帶者血清TC、LDL-C水平升高，E2/4攜帶者血清HDL-C水平降低，E2/2攜帶者與血清脂質(zhì)水平無相關性。張東平等[7]對頸動脈斑塊的研究發(fā)現(xiàn)E4攜帶者血清TC和LDL-C濃度高于非E4者，指出ApoE基因多態(tài)性是個體間TC和LDL-C水平不同的遺傳因素。研究發(fā)現(xiàn)，男性冠心病患者中，相比E3/3 攜帶者，ApoE4者血漿TC、LDL-C濃度明顯升高，TG、HDL-C濃度以及ApoE2者血漿TC、TG、HDL-C、LDL-C濃度無明顯差異。Chaudhary等[8]發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者，ApoE4攜帶者血清VLDL-C、TG水平較E3/3者升高，而TC、LDL-C、HDL-C、non-HDL-C水平無變化。張強[9]發(fā)現(xiàn)含E2的人群TG水平較高，含E4的人群TC水平較高，指出E2在降低TC方面有保護作用，E4則與高膽固醇血癥存在正相關，得出ApoE基因多態(tài)性與血脂水平有相關性，且不同ApoE基因型人群血脂水平異常指標存在差異。文獻報道，超重或肥胖人群中不同基因型ApoE血清TC和HDL-C水平存在明顯差異，正常體重人群中則無不同。也有學者報道肥胖伴高脂血癥患者中，E3/3、E3/4攜帶者HDL-C含量低于E2 /E3者，LDL-CL含量高于E2/3 者，E3/4攜帶者TC、TG、LDL-C水平較E3/3者高，指出ApoE基因多態(tài)性與肥胖伴高脂血癥的發(fā)生存在明顯相關性，且攜帶E3/3基因型的肥胖人群罹患高脂血癥的風險更高。Scarabino等[10]證實，E2攜帶者血清LDL-C濃度降低，TG濃度升高，E4攜帶者血清LDL-C和TC濃度均升高。文獻報道，E2等位基因與Ⅲ型高脂血癥、家族性β脂蛋白血癥的發(fā)病有密切聯(lián)系，而E4等位基因主要與Ⅴ型高脂血癥相關。

3 ApoE基因多態(tài)性與心血管疾病

3.1 ApoE基因多態(tài)性與AS 大量研究證實，ApoE基因可作為一種遺傳因子參與AS的發(fā)生與發(fā)展，是AS早期及發(fā)展過程中個體差異的主要原因。張東平等[7]對頸動脈斑塊的研究發(fā)現(xiàn)，頸動脈斑塊的易損性與ApoE基因多態(tài)性有關，攜帶E4者更易出現(xiàn)易損斑塊，指出ApoE基因多態(tài)性是AS發(fā)生發(fā)展的內(nèi)在遺傳因素，E4等位基因是頸動脈AS的遺傳易患因子。也有學者發(fā)現(xiàn)，與E3攜帶者相比，E4攜帶者有更高的頸動脈內(nèi)膜厚度和動脈硬化指數(shù)，指出ApoE基因多態(tài)性與頸動脈和冠脈AS密切相關。研究表明，E4可影響血漿LDL-C和TC水平，對AS的發(fā)生發(fā)展是一個獨立的危險因素，Zende等[2]通過對AS患者的研究也得出了E4/4是AS發(fā)展的獨立危險因素，Matyar等[11]證實了E4增加AS的風險。也有學者指出血清TC水平的升高而導致的AS與ApoE基因多態(tài)性相關。研究表明，E4通過降低LDLR表達引起膽固醇升高以及減少血管內(nèi)皮細胞一氧化氮釋放激活炎癥反應的途徑來增加AS的發(fā)生，而E2通過上調(diào)LDLR表達引起膽固醇降低以及其高抗氧化活性和低膽固醇儲備能力對AS發(fā)揮保護作用。

3.2 ApoE基因多態(tài)性與MI 研究發(fā)現(xiàn)，MI的發(fā)生發(fā)展與ApoE基因關系密切，但不同基因型ApoE與MI的相關性存在差異。Tanguturi等[12]對印度南部202例MI患者研究發(fā)現(xiàn)，與正常人群相比，MI患者E3/4升高，E2/3降低，指出E4，尤其是E3/4與MI發(fā)病關系密切。Xu等[13]發(fā)現(xiàn)亞洲及高加索MI患者，E2等位基因頻率降低，E4等位基因頻率升高，E3等位基因與MI無顯著相關性，且E2/3較E3/3以及E2較E3更能降低 MI易感性，E3/4較E3/3、E4/4較E3/3以及E4較E3更能增加MI易感性，而E2/2、E2/4、E3/3與MI易感性無顯著相關性，指出E4是MI發(fā)病的危險因素，而E2對MI有保護作用，但亞洲人群的亞組研究僅發(fā)現(xiàn)E4是MI發(fā)病的危險因子，未發(fā)現(xiàn)E2與MI的發(fā)病有明顯相關性。Wang等[14]報道白種人和亞洲人群中，E4是MI發(fā)病的危險因素，E2對MI有明顯保護作用，E3對MI無明顯作用，且E2/3能降低MI的患病風險，而E3/4和E4/4可增加MI的患病風險。然而，Bolton等[15]發(fā)現(xiàn)ApoE的基因多態(tài)性與MI的發(fā)病風險有很小的相關性，科威特人群中ApoE的三個等位基因與 MI發(fā)病無顯著相關性，Zhong等[4]亦未發(fā)現(xiàn)攜帶E4或E2等位基因的雜合子與MI存在相關性。

3.3 ApoE基因多態(tài)性與高血壓 文獻報道，高血壓患者的E4等位基因頻率和E3/4基因型水平升高，且攜帶E3/4和E4/4的高血壓患者比攜帶E2/3和E3/3者收縮壓升高水平更顯著，指出ApoE基因多態(tài)性與高血壓的患病風險相關，且E4是收縮期高血壓的易感基因。也有學者報道原發(fā)性高血壓患者的E4等位基因頻率和E4/4基因型水平均增加，得出E4是與高血壓發(fā)病相關的內(nèi)在遺傳因子之一。容春莉等[16]發(fā)現(xiàn)與正常人群相比，血壓正常的原發(fā)性高血壓患者子代的E4等位基因頻率顯著升高，指出E4是原發(fā)性高血壓患者的子代罹患高血壓的易感因子。Stoumpos等[17]納入45項研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，鑒于E4等位基因的分布，亞洲人較高加索人罹患高血壓的風險增高，指出E4與高血壓的高患病風險相關。有學者對新疆維吾爾族144例長壽老人的研究發(fā)現(xiàn)，高血壓患者的E4等位基因頻率升高，且攜帶E3/4或E4/4的高血壓患者的收縮壓升高程度較E2/2、E2/3或E3/3者更明顯，而舒張壓與ApoE基因無關，得出ApoE基因多態(tài)性主要與長壽老人的收縮壓相關，和舒張壓則無相關性。溫如玉等[18]等指出不同基因型ApoE對妊娠期高血壓疾病(HDP)的影響不同，E3/4是HDP的高患病因素，E4等位基因是HDP的易感因子，E3等位基因對HDP有一定的保護作用。文獻報道，攜帶E4的高血壓患者較非E4攜帶者的靶器官損害程度更嚴重，且與血壓的水平相平行，指出E4與輕、中度高血壓患者的靶器官受損的程度有關。

3.4 ApoE基因多態(tài)性與心力衰竭 研究證實，心力衰竭的發(fā)生發(fā)展受多種基因的獨立或協(xié)同影響。文獻報道，慢性收縮性心力衰竭患者的E4等位基因頻率和ApoE4異構體水平顯著高于心功能正常者,指出E4與慢性心力衰竭的發(fā)生發(fā)展存在顯著相關性，ApoE4異構體是慢性心力衰竭進展的危險因子,當控制基礎心臟病后仍發(fā)現(xiàn)ApoE4對慢性心力衰竭存在獨立的作用，得出ApoE基因多態(tài)性通過影響基礎心臟病對慢性心力衰竭的進展起至關重要的作用。

4 ApoE 基因多態(tài)性與調(diào)脂藥物

ApoE不同基因型間血脂水平存在顯著差異，因此，臨床上可根據(jù)ApoE的基因型選擇敏感性和特異性均較高的調(diào)脂藥物。研究發(fā)現(xiàn)，E2為長壽基因，對他汀類敏感,首選他汀類藥物，E3攜帶者脂質(zhì)異常無明顯偏性，應用黃酮類藥物療效更好，E4使用他汀類調(diào)脂效果較E2、E3差，選用普羅布考或大劑量他汀類藥物治療[19]。研究表明，E2對他汀類藥物降TC、LDL-C反應最好，E3對他汀類藥物降TG療效最顯著，E2較E3升HDL-C效果更好，而他汀類藥物對E4的治療效果欠佳。鄭文武等[20]報道服用阿托伐他汀的冠心病患者中，E2/2+E2/3和E3/3組TC、LDL-C、HDL-C水平顯著低于E4/3+E4/4組，指出對攜帶E2/2+E2/3、E3/3的冠心病患者，阿托伐他汀表現(xiàn)出更好的降脂療效，而對E4/3+E4/4攜帶者的降脂作用不明確，指出ApoE基因多態(tài)性與冠心病患者的調(diào)脂療效密切相關。

綜上所述，ApoE是脂質(zhì)代謝和心血管疾病的決定因子，其基因多態(tài)性與血脂異常、AS、MI、高血壓、心力衰竭等心血管疾病的發(fā)生發(fā)展關系密切，可用于預測心血管疾病的發(fā)病風險，更好地識別高危患者，臨床上可針對高危基因型選擇敏感調(diào)脂藥物和進行早期飲食干預等個體化防治方案，以期更好地防治心血管疾病及減少病死率。

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