潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展

2018-03-19 12:25:13劉西洋梅浙川

實(shí)用中醫(yī)藥雜志 2018年7期

劉西洋，梅浙川

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)2014級在職碩士研究生，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400010）

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）又稱非特異性結(jié)腸炎，是一種主要累及結(jié)直腸的病因尚不十分清楚的慢性非特異性炎癥性疾病，病變部位主要在直腸或結(jié)腸的黏膜與黏膜下層。臨床以腹痛、腹瀉、黏液膿血便為主要表現(xiàn)，發(fā)病年齡主要為17～40歲［1］。發(fā)病與免疫系統(tǒng)紊亂、遺傳因素、環(huán)境因素、微生物感染因素相關(guān)?，F(xiàn)將近年來潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展綜述如下。

1 西醫(yī)發(fā)病機(jī)制

遺傳因素。國外學(xué)者［2］對于454例UC患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，10.1%患者存在有家族病史。另外，發(fā)現(xiàn)UC發(fā)病率與人種有關(guān)，如歐洲及北美白種人發(fā)病率較高，亞洲黃種人發(fā)病率較低［3］。UC遺傳基礎(chǔ)主要在于基因，基因與腸上皮細(xì)胞屏障功能、先天免疫應(yīng)答、細(xì)胞自噬和抗原識別有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)關(guān)系最為密切的是HLA-II類基因，UC患者結(jié)腸黏膜上皮細(xì)胞HLA-DR抗原表達(dá)增多［4］。也有研究發(fā)現(xiàn)miRNA（即microRNA）在UC發(fā)病中起重要作用，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)其中基因可影響腸上皮細(xì)胞異常凋亡，破壞腸粘膜完整性及腸道屏障，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加重［5］。然而，基因遺傳具體機(jī)制不明，主要是因UC遺傳基因具有多態(tài)性，主要表現(xiàn)為免疫相關(guān)基因多態(tài)性以及與炎癥相關(guān)因子白介素及白介素受體基因多態(tài)性。

免疫因素。腸道黏膜免疫系統(tǒng)在UC的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸過程中始終發(fā)揮重要作用；主要為腸道分泌細(xì)胞因子以及腸道免疫細(xì)胞。研究發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞（如淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等）和某些非免疫細(xì)胞（如血管內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞）經(jīng)刺激后可合成一類高活性、多功能的小分子多肽類或糖蛋白類物質(zhì)及細(xì)胞因子［6］。研究發(fā)現(xiàn)UC發(fā)生與這些細(xì)胞因子（包括促炎因子IL-6、IL-9、IL-12、INF，抗炎因子IL-2、IL-4、IL-19，脂肪組織分泌瘦素，脂肪細(xì)胞分泌脂聯(lián)素）密切相關(guān)。目前認(rèn)為UC患者的腸黏膜中抗炎細(xì)胞因子水平下降，促炎細(xì)胞因子水平升高，導(dǎo)致免疫調(diào)節(jié)失衡。此外UC的發(fā)病還與免疫細(xì)胞有關(guān)，如樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的功能紊亂可能促進(jìn)腸道炎癥反應(yīng)的發(fā)展［7］。

T淋巴細(xì)胞凋亡因素。T淋巴細(xì)胞凋亡的異常調(diào)節(jié)可導(dǎo)致UC的發(fā)生［8］。Bcl-2蛋白是一種具有抑制細(xì)胞凋亡作用的蛋白，可抑制CD4+T細(xì)胞凋亡。而CD4+T細(xì)胞在腸黏膜內(nèi)過度聚集，可釋放多種炎性因子和血管活性物質(zhì)，促進(jìn)并加重炎性反應(yīng)。

環(huán)境因素。在潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病過程中，環(huán)境因素也起到非常重要的作用。包括飲食，抗生素和非甾體類抗炎藥的使用，主要是改變了黏膜屏障的完整性，免疫應(yīng)答或腸腔內(nèi)的微環(huán)境，最終影響炎癥敏感性［9］。目前有研究發(fā)現(xiàn)過量攝入肉類、蛋奶類等食物，可增加UC的患病風(fēng)險(xiǎn)［10］。感染和非甾體類抗炎藥能暫時(shí)性啟動(dòng)非特異性炎癥，破壞黏膜屏障并激活先天性免疫反應(yīng)，在易感宿主體內(nèi)導(dǎo)致共生細(xì)菌抗原和佐劑的吸收增加，刺激持續(xù)性的T細(xì)胞介導(dǎo)的腸炎產(chǎn)生。

微生物影響。人體腸道內(nèi)存在結(jié)構(gòu)復(fù)雜、數(shù)量龐大的共生微生物群，其在人體腸道黏膜表面附著定植，構(gòu)成腸道黏膜的生物屏障。正常人體腸道菌群作為生物屏障，對腸道的非特異性防御及維持腸道正常生理功能具有重要作用?，F(xiàn)在多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腸道菌群失調(diào)與UC發(fā)病關(guān)系密切。有學(xué)者研究表明UC患者腸道內(nèi)的普通擬桿菌、脆弱擬桿菌和卵形擬桿菌屬細(xì)菌的比例和數(shù)量與正?；颊呦啾染黠@增加［11］，可造成腸道菌群的生態(tài)失衡，而腸道有益菌群的補(bǔ)充可恢復(fù)腸道菌群的生態(tài)平衡，降低腸道致病菌產(chǎn)生的腸源性毒素，促進(jìn)機(jī)體對營養(yǎng)物的消化，合成機(jī)體所需要的維生素，抑制病原菌的定植和侵襲。劉志威等［12］通過分析46例UC患者（活動(dòng)期26例，緩解期20例）和28例健康人糞便標(biāo)本中大腸桿菌、雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量，發(fā)現(xiàn)UC患者大腸桿菌數(shù)量顯著高于健康人。雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量顯著低于健康人；緩解期患者大腸桿菌數(shù)量顯著低于活動(dòng)期，雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量顯著高于活動(dòng)期。Nemoto H等［13］利用末端限制性片段長度多態(tài)性（T-RFLP）技術(shù)和實(shí)時(shí)熒光定量PCR分析48例UC患者的糞便標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)UC患者糞便微生物菌群多樣性明顯降低，主要表現(xiàn)為厭氧菌（擬桿菌和梭菌亞群XlVab）數(shù)量明顯低于健康人，腸球菌數(shù)量顯著高于健康人?？傊甎C患者腸道菌群失調(diào)主要表現(xiàn)為益生菌數(shù)量減少，病原微生物大量繁殖。

2 中醫(yī)病因病機(jī)

潰瘍性結(jié)腸屬中醫(yī)“下利”、“久瀉”、“久痢”、“腸癖”、“痢疾”等范疇?！毒霸廊珪酚涊d“凡病里急后重者，病在廣腸最下之處，而其病本則不在廣腸而在脾腎”。指出本虛為脾腎兩虛，標(biāo)實(shí)為濕、痰、熱、瘀、毒。周福生認(rèn)為病位在脾胃與大小腸，脾虛為發(fā)病之根本，濕熱為致病之標(biāo)，血瘀為局部病理變化，本虛標(biāo)實(shí)，寒熱錯(cuò)雜是其發(fā)病特點(diǎn)［14］。危北海等［15］認(rèn)為初起外邪留滯于大腸，郁熱破血致病。病變可涉及氣分與血分，初期多屬氣分，久病則在血分。焦君良等［16］認(rèn)為是因局部毒邪壅滯，產(chǎn)生包括各種致病因素的毒邪以及病理產(chǎn)物的毒邪，阻礙氣機(jī)，導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)阻塞，氣血凝滯。病延日久，必將毒瘀壅滯，進(jìn)而化瘀成癰，損及臟腑，耗傷正氣，而使病情反復(fù)發(fā)作遷延不愈。并提出了“從癰論治”。俞長榮認(rèn)為潰瘍性結(jié)腸炎屬“久瀉”、“腹痛”范疇，臨床多見氣血同病，多以腎陽虧虛為本、肝郁、濕熱、血瘀等為標(biāo)［17］?？偨Y(jié)素體脾氣虛弱是發(fā)病基礎(chǔ)，病因?yàn)楦惺芡庑?、飲食不?jié)（潔）、情志失調(diào)等。病位在大腸，與脾、肝、腎、肺諸臟的功能失調(diào)有關(guān)。病機(jī)為濕邪（熱）、瘀熱、熱毒、痰濁、氣滯、血瘀等，病理特征表現(xiàn)：活動(dòng)期多屬實(shí)證，主要病機(jī)為濕熱蘊(yùn)腸，氣血不調(diào)，而重度以熱毒、瘀熱為主，反復(fù)難愈者應(yīng)考慮痰濁血瘀的因素。緩解期多屬虛實(shí)夾雜，主要病機(jī)為脾虛濕戀，運(yùn)化失健?；蚩沙霈F(xiàn)肝郁、腎虛、肺虛、血虛、陰虛和陽虛的臨床證候［18］。

3 西醫(yī)治療

氨基水楊酸類藥物。目前臨床治療輕中度的UC患者首先選用氨基水楊酸類藥物治療，可小劑量長期維持治療。氨基水楊酸類主要包括柳氮磺胺吡啶、5-ASA類藥物的改進(jìn)劑型等。柳氮磺胺吡啶能在大腸還原生成5-ASA及磺胺嘧啶，主要通過5-ASA在炎性病變處發(fā)揮藥理作用而對UC產(chǎn)生治療作用。郎紅娟等［19］關(guān)于氨基水揚(yáng)酸治療潰瘍性結(jié)腸炎的臨床研究結(jié)果顯示，氨基水楊酸組治療總有效率為96.29%，常規(guī)治療組總有效率為83.2%。但是，柳氮磺胺吡啶治療潰瘍性結(jié)腸炎不良反應(yīng)較多，主要有皮疹、肝功能不全、血液系統(tǒng)等疾?。粍┝糠迷龃筮€會出現(xiàn)消化道不適、男性不育。美沙拉嗪是目前治療潰瘍性結(jié)腸炎常用藥物，有研究用美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎優(yōu)于柳氮磺胺吡啶，但在完全緩解率及復(fù)發(fā)率無明顯差異，而美沙拉嗪不良反應(yīng)要低于柳氮磺胺吡啶［20］。

糖皮質(zhì)激素。60多年來糖皮質(zhì)激素已經(jīng)成為治療潰瘍性結(jié)腸炎主要藥物，但是糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)較多，如短期不良反應(yīng)為痤瘡、水腫、糖耐量異常、消化道出血等，長期不良反應(yīng)為易感染、骨質(zhì)疏松、向心性肥胖、肌無力、兒童發(fā)育障礙等。因此，必須掌握糖皮質(zhì)激素治療潰瘍性結(jié)腸炎適應(yīng)征：①中重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎，口服糖皮質(zhì)激素作為一線治療［21］。對需住院的急性重度潰瘍性結(jié)腸炎靜脈使用糖皮質(zhì)激素作為首選［22］。劉洪倩［23］將40例重癥UC患者隨機(jī)分組，治療組用激素加氨基水楊酸治療，對照組單用氨基水楊酸治療。12周后提示治療組高于對照組，提示激素治療有效。也有學(xué)者通過系統(tǒng)分析1974年至2006年發(fā)表的糖皮質(zhì)激素治療ASUC的隨機(jī)對照研究，發(fā)現(xiàn)總有效率67%［24］。②輕中度廣泛活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎，5-氨基水楊酸類藥物治療4～8周無應(yīng)答者，口服糖皮質(zhì)激素作為二線治療誘導(dǎo)完全緩解［21］。③輕中度潰瘍性直腸炎或者病變局限在直腸及乙狀結(jié)腸的左半結(jié)腸炎，直腸局部應(yīng)用5-氨基水楊酸類藥物無應(yīng)答者，直腸局部使用糖皮質(zhì)激素作為二線治療誘導(dǎo)完全緩解［21］。為了克服傳統(tǒng)藥物的不良反應(yīng)，一些具有高度局部活性和肝臟首過效應(yīng)、低全身效應(yīng)的新型糖皮質(zhì)激素，如倍氯米松、布地奈德等成為藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。倍氯米松雙丙酸酯口服5mg/d或10mg/d治療廣泛或左半結(jié)腸炎均有良好效果，患者耐受性好，對下丘腦-垂體-腎上腺軸并無抑制作用［25］。另外，糖皮質(zhì)激素因?yàn)槠涓弊饔貌挥糜跐冃越Y(jié)腸炎維持治療。

免疫抑制劑。持續(xù)存在的腸黏膜免疫失調(diào)是UC發(fā)病的關(guān)鍵，免疫抑制劑發(fā)揮作用是通過不同機(jī)制抑制T淋巴細(xì)胞激活與增殖，降低細(xì)胞毒性T細(xì)胞的作用，從而抑制免疫反應(yīng)性炎癥。因此，免疫抑制劑主要應(yīng)用于激素治療無效或激素依賴的UC，免疫抑制劑是UC的二線藥物。目前常用于潰瘍性結(jié)腸炎免疫抑制有硫唑嘌呤、環(huán)孢素。王培龍等［26］對免疫抑制劑治療UC進(jìn)行研究，治療組給予硫唑嘌呤或甲氨蝶呤、重度的環(huán)孢素治療，對照組常規(guī)治療，提示中重度UC患者選擇免疫抑制劑治療效果較佳。但是，免疫抑制應(yīng)用于潰瘍性結(jié)腸炎治療不良反應(yīng)較多，發(fā)生率較高；如丁輝等［27］對AZA治療UC的不良反應(yīng)進(jìn)行分析，其中發(fā)生不良反應(yīng)共43次，1個(gè)月內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)占48%，因此必須密切監(jiān)測不良反應(yīng)。

生物制劑。生物制劑通過抑制免疫抑制途徑中的關(guān)鍵因子發(fā)揮作用，目前常見生物制劑有人源性抗TNF單克隆抗體如英夫利昔、阿達(dá)木單抗以及新的細(xì)胞因子抑制劑包括人類抗IL-12抗體、fontolizumab、選擇性細(xì)胞黏附分子抑制劑和抗CD3單克隆抗體。其中英夫利昔能加快腸道損傷的粘膜修復(fù)，減少激素用量。劉婧等［28］應(yīng)用英夫利昔治療中重度潰瘍性結(jié)腸炎29例，治療后1周腹瀉、腹痛及發(fā)熱癥狀均有好轉(zhuǎn)；第6周時(shí)癥狀緩解率72.4%、黏膜愈合率48.3%、臨床緩解率41.4%。阿達(dá)木單抗與英夫利昔的治療機(jī)制相同，但不良反應(yīng)較英夫利昔少，英夫利昔不能耐受的患者可考慮選用阿達(dá)木單抗。周正［29］對阿達(dá)木單抗治療UC，對照組以氨基酸水楊酸或激素治療，結(jié)果阿達(dá)木單抗治療總有效率更高。生物制劑是治療IBD的新的方法，但生物制劑的價(jià)錢昂貴，故國內(nèi)目前應(yīng)用生物制劑的治療不多。

微生物制劑。腸道細(xì)菌紊亂是腸道炎癥發(fā)生的始發(fā)因素［30］。微生態(tài)治療UC主要通過免疫、抑菌、加強(qiáng)腸道的抵抗等發(fā)揮作用。微生態(tài)療法是對人體的腸道的菌群的補(bǔ)充，使腸道功能恢復(fù)抵抗外來的病毒的侵蝕。益生菌制劑是指能促進(jìn)腸道內(nèi)菌群平衡、對宿主發(fā)揮有益作用的活性微生物制劑。常見益生菌包括乳酸桿菌、雙歧桿菌、酪酸梭菌、酵母菌、地衣芽孢桿菌、枯草桿菌等。谷繼偉等［31］應(yīng)用雙歧桿菌治療UC120例取得良好的療效。也有學(xué)者認(rèn)為阿泰寧（酪酸梭菌）在治療UC不僅與美沙拉嗪有協(xié)同作用［32］，而且能夠有效治療噁唑酮誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸炎［33］。朱偉清［34］用整腸生聯(lián)合美沙拉嗪緩釋顆粒治療UC，臨床療效優(yōu)于單用美沙拉嗪，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，表明整腸生聯(lián)合美沙拉嗪緩釋顆粒治療UC具有協(xié)同作用，兩藥聯(lián)用效果優(yōu)于單用美沙拉嗪緩釋顆粒，是臨床治療潰瘍性結(jié)腸炎的較好方法。

4 中醫(yī)治療

分型論治。脾胃病分會根據(jù)7個(gè)證型選用不同中藥湯劑：大腸濕熱證用芍藥湯加減，熱毒熾盛證用白頭翁湯，脾虛濕蘊(yùn)證選用參苓白術(shù)散加減，寒熱錯(cuò)雜證用烏梅丸加減，脾腎陽虛證用理中湯合四神丸加減，肝郁脾虛證用痛瀉藥方加減，陰血虧虛證用駐車丸加減［18］。張相安［35］脾虛夾濕型治以補(bǔ)氣健脾、和胃滲濕，濕熱蘊(yùn)結(jié)型治以清熱利濕、調(diào)氣化滯，血瘀腸絡(luò)型治以活血化瘀、理腸通絡(luò)，脾腎兩虛型治以溫補(bǔ)脾腎、澀腸止瀉，肝脾不和型治以疏肝健脾、調(diào)氣活血，氣血兩虛型治以補(bǔ)益氣血化滯。陳治水［36］分為6個(gè)證型論治：大腸濕熱證方用芍藥湯加減，脾胃氣虛證方用參苓白術(shù)散加減，脾腎陽虛證方用真人養(yǎng)臟湯加減，肝郁脾虛證方用痛瀉要方合四逆散加減，陰血虧虛證方用駐車丸合四君子加減，血瘀腸絡(luò)證方用少腹逐瘀湯加減。

分期論治。根據(jù)潰瘍性結(jié)腸炎的病情變化特點(diǎn)，通常將本病分為活動(dòng)期和緩解期。王志坤等［37］認(rèn)為活動(dòng)期多屬實(shí)證，以濕熱蘊(yùn)腸、氣血不調(diào)為主，治以清熱化濕、行氣導(dǎo)滯、涼血止血。緩解期多屬虛實(shí)夾雜證，以正虛邪戀、運(yùn)化失健為主，治以健脾補(bǔ)腎，調(diào)理氣血、兼清余邪。脾虛濕盛，濕熱蘊(yùn)結(jié)為潰瘍性結(jié)腸炎始終的主要病機(jī)，故應(yīng)在健運(yùn)脾胃，清熱化濕的基礎(chǔ)上隨癥加減。周滔等［38］治療53例輕、中度初發(fā)或復(fù)發(fā)型潰瘍性結(jié)腸炎患者，活動(dòng)期予清腸化濕方合灌腸方，緩解期予扶正清腸方。結(jié)果中藥組總有效率均優(yōu)于西藥組。

5 小結(jié)