腦微出血的研究進展

王愛梅，殷梅

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，昆明650101)

腦微出血又稱點狀出血、腔隙性出血、靜息性腦微出血、陳舊性腦微出血，是腦小血管病最常見類型之一。其病因主要是由于腦小血管受損后，急性、亞急性或慢性血液滲出或含鐵血黃素沉積在血管間隙所致。磁共振檢查顯示，腦微出血在磁敏感加權(quán)成像和T2加權(quán)梯度回波序列下表現(xiàn)為直徑2～5 mm的信號缺失或低信號圓點狀影，周圍無水腫，T1、T2序列上不表現(xiàn)為高信號。研究顯示，人群中腦微出血的檢出率高達30%[1]，既往患有高血壓和缺血性卒中患者腦微出血的發(fā)生率高達60%，在80歲以上老年人群中的檢出率達36%[2]。但腦微出血早期不出現(xiàn)確切的臨床癥狀和體征，且常規(guī)核磁無法實現(xiàn)相關(guān)檢測，所以早年未引起學(xué)者們的關(guān)注。近年來隨著神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展，腦微出血檢出率的提高，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，腦微出血與認知功能障礙、情緒改變、腦卒中、腦梗死后出血轉(zhuǎn)化都密切相關(guān)。現(xiàn)將腦微出血的危險因素、臨床表現(xiàn)、治療方法、預(yù)防措施等方面的研究進展綜述如下。

1 腦微出血的危險因素

腦微出血的病因至今尚未明確，目前研究較多的危險因素包括高齡、高血壓、腦淀粉樣血管病(CAA)以及一些不常見因素。

1.1 高齡 隨著年齡的增長，機體各個系統(tǒng)的功能均下降。高齡是許多臨床疾病的危險因素，腦微出血也不例外。Hilal等[3]報道，高齡是腦微出血發(fā)生的高危預(yù)警之一，隨著年齡增加，腦微出血發(fā)生的風險增加，這種現(xiàn)象可能是由于老年人血管硬化，彈性減低，小血管易出現(xiàn)缺血性改變使血管內(nèi)皮受損所致。

1.2 高血壓 高血壓是腦微出血的重要危險因素。Lee等[4]研究表明，高血壓是腦微出血的獨立危險因素，顱內(nèi)小血管在長期高血壓的影響下發(fā)生玻璃樣變，血管平滑肌被纖維組織取代，極易破裂出血形成腦微出血。Jia等[5]觀察了高血壓對腦微出血發(fā)生部位的影響，發(fā)現(xiàn)高血壓明顯增加了大腦后動脈區(qū)域以及幕下部位的微出血風險。Liu等[6]認為，在大腦深部和幕下區(qū)域，供血動脈直接從大腦后動脈和大腦中動脈產(chǎn)生，其保護微循環(huán)的近端血管段比其他腦區(qū)短，該解剖特性使這些血管供應(yīng)區(qū)域更容易受到血壓突然變化的影響而受損，進而發(fā)生腦微出血。

1.3 CAA CAA是一種常見于老年人的腦小血管病，是由β淀粉樣肽(Aβ)沉積在腦皮質(zhì)、皮質(zhì)下及軟腦膜動脈導(dǎo)致的，主要累及中小動脈，臨床上以反復(fù)性多發(fā)性腦葉出血、認知功能減退等為主要表現(xiàn)。Aβ蛋白大量沉積會引起炎性因子釋放、血管內(nèi)皮細胞損傷、血管功能障礙，最終導(dǎo)致神經(jīng)細胞損傷、血管壁發(fā)生纖維素樣壞死，小血管破裂而發(fā)生腦微出血。Poels等[7]研究證實，伴有大面積腦白質(zhì)病變的CAA患者發(fā)生腦微出血風險更高，建議可將腦微出血出現(xiàn)作為CAA血管病變進展的標記物。Dierksen等[8]研究發(fā)現(xiàn)，腦微出血病灶首先在Aβ蛋白沉積區(qū)域出現(xiàn)，并提出可嘗試通過減少血管淀粉樣蛋白的沉積來防治腦微出血。

1.4 其他 研究顯示，可逆性后部白質(zhì)腦病可通過高血壓、血管調(diào)節(jié)功能紊亂導(dǎo)致腦微出血發(fā)生[9]。而腦部放射治療所致的細胞毒性和血管源性水腫則會引起血管內(nèi)皮細胞損傷，通透性增加而發(fā)生腦微出血。曾有研究報道，接受腦部放射治療的患者腦微出血的發(fā)生率高達47%[10]。此外，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAHS)也會引起腦微出血的發(fā)生。最近有研究報道，腦微出血患者的呼吸暫停低通氣指數(shù)明顯高于無腦微出血的患者，可將中度至重度OSAHS作為腦微出血發(fā)生的預(yù)測因子[11]。一項456例HIV感染者和154例健康對照者參與的研究顯示，HIV感染者發(fā)生包括腦微出血在內(nèi)的腦小血管病的概率在60歲以上人群中高達69%，是健康對照者的2倍，其原因可能是由于HIV患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫穩(wěn)態(tài)破壞，血管內(nèi)皮細胞衰竭，星形膠質(zhì)細胞增生，小膠質(zhì)細胞活化，神經(jīng)血管單位功能障礙所致[12]。

2 腦微出血的臨床表現(xiàn)

腦微出血早期缺乏確切的臨床癥狀和體征。近年研究發(fā)現(xiàn)，腦微出血與認知功能障礙、腦卒中、精神障礙、步態(tài)障礙等密切相關(guān)。

2.1 認知功能障礙 認知功能障礙是目前研究最多的腦微出血臨床表現(xiàn)。Romero等[13]報道，腦微出血可作為癡呆發(fā)生的早期預(yù)測因素之一，特別是位于腦組織深部的多發(fā)腦微出血。Bergeron等[14]報道，與正常小鼠相比，腦微出血小鼠的學(xué)習能力、視覺記憶力、空間記憶力均明顯下降；腦組織解剖發(fā)現(xiàn)，腦微出血小鼠的皮質(zhì)、紋狀體和齒狀回的代謝明顯受損。Li等[15]的薈萃分析顯示，腦微出血患者認知功能障礙的發(fā)生率高于非腦微出血患者，尤其是在定向力、注意力、計算力、記憶力、執(zhí)行功能和信息處理速度方面下降較明顯。Ding等[16]報道，CAA所致的3個以上的腦葉位置微出血，與處理速度的快速下降密切相關(guān)；而高血壓性血管病變引起的深部腦組織或多個部位的混合型腦微出血則與認知功能的各個方面均密切相關(guān)，當病灶數(shù)量超過3個時，受影響最明顯的是視覺記憶能力。研究者猜測，腦微出血致認知功能損傷的機制可能與腦代謝的改變、神經(jīng)纖維完整性的破壞以及淀粉樣蛋白的過負荷有關(guān)。

2.2 腦卒中 腦微出血主要是由于腦小血管受損后血液滲出沉積所致，屬于腦小血管病變的一種，必然與腦卒中密不可分。Benedictus等[17]報道，腦微出血與卒中發(fā)生風險以及卒中相關(guān)死亡風險增加均密切相關(guān)，特別是腦葉位置的腦微出血。Akhtar等[18]報道，在各種腦小血管病中，無癥狀性卒中主要與缺血性腦中風相關(guān)，腦微出血則與腦出血關(guān)系更密切。薈萃分析表明，在既往有缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作的患者中，腦微出血的存在使得后期患者腦出血發(fā)生風險增加了4倍，缺血性卒中發(fā)生風險增加了2倍[19]。Lau等[20]研究發(fā)現(xiàn)，腦微出血明顯增加了腦出血的風險，而且腦微出血病灶數(shù)量與腦出血風險呈正相關(guān)，但腦微出血與缺血性卒中發(fā)生風險的增加則無統(tǒng)計學(xué)意義。Charidimou等[21]的薈萃分析顯示，既往腦出血患者腦微出血病灶的出現(xiàn)明顯增加了再發(fā)腦出血的風險，特別是腦微出血病灶大于10個時，其中單一微出血病灶與腦出血復(fù)發(fā)無明顯相關(guān)性；認為可將腦微出血作為臨床上預(yù)測患者再發(fā)腦出血風險的依據(jù)。Charidimou等[22]研究認為，急性缺血性卒中患者溶栓治療后3～6個月的預(yù)后與腦微出血的存在與否密切相關(guān)，5個及以上的腦微出血病灶將導(dǎo)致急性缺血性卒中患者溶栓治療后3～6個月的預(yù)后變差。

2.3 精神障礙 臨床觀察發(fā)現(xiàn)，腦微出血患者大部分會出現(xiàn)焦慮、抑郁、淡漠、睡眠障礙、飲食習慣改變等神經(jīng)精神障礙。一項針對亞洲社區(qū)老年人的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，腦微出血是患者出現(xiàn)神經(jīng)精神障礙的獨立危險因素[23]。在該研究中，腦微出血患者神經(jīng)精神量表評分明顯高于無腦微出血者，單個腦微出血病灶者主要表現(xiàn)為淡漠和食欲改變，多發(fā)腦微出血者主要表現(xiàn)為抑郁和去抑制。至于腦微出血部位與神經(jīng)精神障礙的關(guān)系，該研究顯示，腦皮質(zhì)部位的病灶主要引起抑郁和去抑制，腦組織深部的病灶主要表現(xiàn)為抑郁。Tang等[24]報道，腦微出血的出現(xiàn)與卒中后抑郁發(fā)病率密切相關(guān)，建議將腦微出血作為卒中后抑郁的獨立預(yù)測因子。Tang等[25]的另一項研究顯示，有自殺傾向的患者腦微出血發(fā)生率明顯高于無自殺傾向者，且病灶主要集中在腦皮質(zhì)和丘腦部位。

3 腦微出血的治療方法

腦微出血與出血性腦血管疾病和缺血性腦血管疾病均密切相關(guān)，因此臨床診療過程中最關(guān)心是腦微出血患者的抗凝治療和抗血小板治療問題。目前，關(guān)于該類患者是否需行抗凝治療和抗血小板治療以及治療的劑量尚無定論。

Orken等[26]對需要使用華法林抗凝治療的缺血性腦卒中患者隨訪2年，發(fā)現(xiàn)與無腦微出血者相比，腦微出血患者使用華法林治療后出現(xiàn)新增微出血病灶的風險更大。van Etten等[27]認為，華法林的使用是腦微出血者后期出現(xiàn)腦出血的獨立預(yù)測因子。Charidimou等[28]的薈萃分析顯示，伴有房顫的缺血性腦卒中患者在使用華法林抗凝治療過程中，若患者同時伴有腦微出血，其后期發(fā)生出血性腦血管疾病的風險較無腦微出血者增加4倍。因此，當腦微出血者需要使用華法林抗凝治療時，我們必須綜合評估其出血風險。

Vernooij等[29]報道，腦微出血在長期使用抗血栓藥物的患者中發(fā)病率更高，與使用卡巴匹林鈣劑者相比，阿司匹林使用者更容易出現(xiàn)腦葉部位的微出血。Naka等[30]發(fā)布的關(guān)于腦血管疾病(包括缺血性和出血性)后抗血小板聚集藥物(包括阿司匹林、氯吡格雷、西洛他唑和噻氯匹定)的使用與腦微出血關(guān)系的研究則認為，抗血小板聚集藥物(主要是阿司匹林)的使用使腦出血患者腦微出血病灶增加，主要是腦組織深部的病灶，在缺血性腦血管疾病患者中則缺乏統(tǒng)計學(xué)意義，單一抗血小板藥物的使用則不受腦微出血的影響。雖然目前研究均顯示抗血小板治療會增加腦微出血發(fā)生率及其出血風險，但我們不能否認阿司匹林等藥物在缺血性心腦血管疾病防治中的地位，因此我們必須綜合權(quán)衡利弊后做出相應(yīng)的醫(yī)療決策。

4 腦微出血的預(yù)防

腦微出血與認知功能障礙、腦卒中、神經(jīng)精神障礙、步態(tài)障礙密切相關(guān)，腦微出血患者后期在很大程度上會發(fā)展成為癡呆、中風、精神行為異常，嚴重影響患者的生活質(zhì)量，因此腦微出血的防治相當重要。目前臨床研究比較成熟的都是針對大血管疾病的預(yù)防和治療，抗血栓形成藥物、控制血壓、調(diào)節(jié)血脂等這些常規(guī)治療手段是否適用于腦微出血目前尚未可知。從控制腦微出血的危險因素來說，年齡作為首要危險因素，我們無法避免；至于高血壓，長期規(guī)律服用降壓藥控制血壓平穩(wěn)且在臨界值以下是必要的,目前已有最新指南推薦，高血壓界定臨界值由原來的140/90 mmHg改為130/80 mmHg。此外，從已知的腦微出血發(fā)病機制來說，針對血管內(nèi)皮細胞、神經(jīng)細胞毒性水腫、神經(jīng)系統(tǒng)免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的治療方案可作為未來腦微出血治療的研究方向。

腦微出血病因復(fù)雜多樣，發(fā)病機制尚未明確，但其不斷進展所帶來的臨床后果卻嚴重威脅著人類健康。目前對腦微出血的關(guān)注不斷深入，相關(guān)研究也越來越多，但針對腦微出血發(fā)病機制及治療方案的研究成果相對較少。在接下來的研究中，探索腦微出血發(fā)病機制，明確抗血栓形成、控制血壓、調(diào)節(jié)血脂等藥物在腦微出血患者中的使用及劑量關(guān)系，找到有效的預(yù)防治療手段是重點，有待研究者們的積極參與。