結(jié)直腸癌相關(guān)腦梗死的研究進(jìn)展

覃奇雄，梁志堅(jiān)

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，南寧530021)

惡性腫瘤患者常伴有血液高凝狀態(tài)，動(dòng)靜脈血栓是其常見(jiàn)的并發(fā)癥。據(jù)報(bào)道，惡性腫瘤患者動(dòng)脈血栓形成的發(fā)生率高達(dá)25%[1]。腦梗死作為常見(jiàn)的動(dòng)脈血栓栓塞事件，在惡性腫瘤患者中并不少見(jiàn)。結(jié)直腸癌作為常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也可導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生[2]。Navi等[3]報(bào)道，活動(dòng)性結(jié)直腸癌患者6個(gè)月累積腦梗死的發(fā)生率是非惡性腫瘤患者的1.8倍。此外，部分結(jié)直腸癌合并腦梗死患者無(wú)高血壓、糖尿病等傳統(tǒng)腦卒中危險(xiǎn)因素，提示這部分患者腦梗死的發(fā)生可能與結(jié)直腸癌本身有關(guān)，即結(jié)直腸癌相關(guān)腦梗死。本文就結(jié)直腸癌相關(guān)腦梗死的臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、防治措施綜述如下。

1 結(jié)直腸癌相關(guān)腦梗死的臨床特點(diǎn)

研究表明，20%～40%的惡性腫瘤合并腦梗死患者缺乏傳統(tǒng)腦卒中危險(xiǎn)因素，提示這部分患者腦梗死的發(fā)生可能與惡性腫瘤本身有關(guān)，被稱為惡性腫瘤相關(guān)腦梗死[4]。惡性腫瘤相關(guān)腦梗死的臨床特點(diǎn)包括：反復(fù)發(fā)作性、血漿D-二聚體和C反應(yīng)蛋白水平升高、腦內(nèi)出現(xiàn)累及多動(dòng)脈供血區(qū)的多發(fā)性腦梗死灶等[4～6]。結(jié)直腸癌作為惡性腫瘤的一種類(lèi)型，結(jié)直腸癌相關(guān)腦梗死也應(yīng)該具有上述特點(diǎn)。

Mirza等[7]報(bào)道1例無(wú)傳統(tǒng)腦卒中危險(xiǎn)因素的反復(fù)發(fā)作性腦梗死合并結(jié)直腸癌患者，血漿CA125、癌胚抗原、C反應(yīng)蛋白均顯著升高，頭顱磁共振顯示累及多動(dòng)脈供血區(qū)的多灶性腦梗死。Lin等[2]報(bào)道1例活動(dòng)性結(jié)直腸癌患者，2個(gè)月內(nèi)反復(fù)出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損癥狀，腦內(nèi)出現(xiàn)多個(gè)新發(fā)栓塞性腦梗死灶。上述腦梗死特點(diǎn)與常見(jiàn)的腦梗死明顯不同，且缺少腦卒中常見(jiàn)危險(xiǎn)因素，所以該類(lèi)腦梗死的發(fā)生被懷疑與結(jié)直腸癌本身有關(guān)。葉彬等[8]回顧性分析36例結(jié)直腸癌合并腦梗死患者的資料，發(fā)現(xiàn)19例無(wú)常見(jiàn)腦卒中危險(xiǎn)因素，20例腦內(nèi)出現(xiàn)累及多個(gè)動(dòng)脈供血區(qū)的多發(fā)性腦梗死灶，且多數(shù)患者血漿D-二聚體、CEA、CA125、CA199水平明顯升高。

但癌相關(guān)抗原CEA、CA125、CA199水平升高并非結(jié)直腸癌相關(guān)腦梗死所特有。據(jù)報(bào)道，其在肺癌合并腦梗死患者也可不同程度升高[9]，且其他病因如房顫也可出現(xiàn)多發(fā)性腦梗死灶，因此目前臨床上仍難以準(zhǔn)確識(shí)別結(jié)直腸癌相關(guān)腦梗死，有待今后發(fā)掘更具有特異性的臨床特點(diǎn)。

2 結(jié)直腸癌相關(guān)腦梗死的發(fā)病機(jī)制

結(jié)直腸癌合并腦梗死患者中，部分患者存在傳統(tǒng)腦卒中危險(xiǎn)因素，其發(fā)病機(jī)制可能與傳統(tǒng)腦卒中發(fā)病機(jī)制相同或類(lèi)似；而另一部分缺乏傳統(tǒng)卒中危險(xiǎn)因素，提示該部分患者結(jié)直腸癌可能直接或間接導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生。結(jié)直腸癌相關(guān)腦梗死的發(fā)病機(jī)制可能與以下因素有關(guān)。

2.1 結(jié)直腸癌相關(guān)非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎栓子脫落 非細(xì)菌性血栓性心內(nèi)膜炎(NBTE)是涉及血小板和纖維蛋白原的復(fù)雜病理過(guò)程的、血培養(yǎng)陰性的非感染性心臟瓣膜病，最常見(jiàn)原因是潛在的惡性腫瘤，最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥是缺血性腦梗死。Ojeda等[10]在7例惡性腫瘤合并腦梗死患者的尸體解剖中發(fā)現(xiàn)，腦動(dòng)脈栓子成分與心臟栓子成分一致，首次證實(shí)惡性腫瘤相關(guān)NBTE栓子脫落直接導(dǎo)致惡性腫瘤相關(guān)腦梗死的發(fā)生。此后，隨著超聲及影像學(xué)的不斷發(fā)展，之前只有通過(guò)解剖才能確診的NBTE不斷被經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖、18F-FDG PET/CT等技術(shù)發(fā)現(xiàn)和診斷[11]，越來(lái)越多的結(jié)直腸癌相關(guān)NBTE合并腦梗死患者被確診。Vlachostergios等[12]報(bào)道1例進(jìn)展期結(jié)直腸癌患者，經(jīng)食管超聲檢查證實(shí)有右心房贅生物，經(jīng)反復(fù)細(xì)菌學(xué)及凝血功能檢查均陰性，該患者被確診為NBTE，且被懷疑與結(jié)直腸癌本身相關(guān)。Tsai等[13]報(bào)道1例反復(fù)發(fā)作腦梗死的結(jié)腸癌患者，腦內(nèi)多發(fā)性腦梗死灶，探測(cè)器計(jì)算機(jī)斷層掃描發(fā)現(xiàn)左心房后外側(cè)的血栓，反復(fù)細(xì)菌學(xué)檢查及血培養(yǎng)均為陰性，提示該患者反復(fù)發(fā)作的腦梗死可能與結(jié)直腸癌相關(guān)NBTE栓子脫落有關(guān)。此外，Singhal等[14]報(bào)道9例NBTE患者均合并惡性腫瘤(其中結(jié)腸癌1例)，均表現(xiàn)為累及多動(dòng)脈供血區(qū)的多發(fā)性腦梗死，提示惡性腫瘤(包括結(jié)腸癌)可能通過(guò)誘發(fā)NBTE，繼而導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生。然而，目前NBTE參與結(jié)直腸癌相關(guān)腦梗死的發(fā)生多為個(gè)案報(bào)道，仍需更多大樣本的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.2 結(jié)直腸癌相關(guān)高凝狀態(tài) 惡性腫瘤患者常存在凝血系統(tǒng)異常激活，而血液高凝狀態(tài)可促進(jìn)微小血栓形成，繼而導(dǎo)致腦梗死發(fā)生，因此惡性腫瘤相關(guān)高凝狀態(tài)被認(rèn)為是目前惡性腫瘤相關(guān)腦梗死最主要的發(fā)病機(jī)制[4～6]。結(jié)直腸癌作為惡性腫瘤的一種類(lèi)型，其相關(guān)的高凝狀態(tài)也可能參與結(jié)直腸癌相關(guān)腦梗死的發(fā)生。Akiyama等[15]報(bào)道1例多發(fā)肝轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌患者，腦內(nèi)出現(xiàn)多灶性腦梗死，給予抗凝治療后腦梗死癥狀仍反復(fù)出現(xiàn)，且腦梗死區(qū)域隨著結(jié)腸癌的進(jìn)展而擴(kuò)散，同時(shí)血漿D-二聚體和纖維蛋白原降解產(chǎn)物(PDF)水平隨著CEA水平的增高而持續(xù)升高，提示其腦梗死的發(fā)生可能與結(jié)直腸癌相關(guān)高凝狀態(tài)有關(guān)。Selvik等[5]分析1 646例腦梗死患者的資料，發(fā)現(xiàn)82例合并有活動(dòng)性惡性腫瘤(其中結(jié)腸癌13例)；與非惡性腫瘤腦梗死患者相比，惡性腫瘤合并腦梗死患者腦內(nèi)出現(xiàn)多發(fā)性腦梗死灶更常見(jiàn)，血漿D-二聚體和PDF水平顯著升高；表明血液高凝狀態(tài)可能參與惡性腫瘤(包括結(jié)直腸癌)相關(guān)腦梗死的發(fā)生。為了進(jìn)一步證實(shí)這一觀點(diǎn)，Seok等[6]應(yīng)用多普勒超聲前瞻性監(jiān)測(cè)74例惡性腫瘤合并腦梗死患者(其中結(jié)直腸癌11例)雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈的血流栓子信號(hào)，發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈血栓信號(hào)在缺乏傳統(tǒng)腦卒中危險(xiǎn)因素患者更常見(jiàn)，且血栓數(shù)目與血漿D-二聚體水平呈正相關(guān)，提示惡性腫瘤相關(guān)(包括結(jié)直腸癌)高凝狀態(tài)導(dǎo)致的血管內(nèi)微小栓子形成可能與腦梗死的發(fā)生有關(guān)。因此，結(jié)直腸癌相關(guān)高凝狀態(tài)可能是結(jié)直腸癌相關(guān)腦梗死的發(fā)病機(jī)制之一。

然而結(jié)直腸癌導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)的具體機(jī)制目前尚不明確。早在19世紀(jì)，Amico等[16]在6例黏液癌(結(jié)直腸癌2例)患者的尸體解剖中，發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)外動(dòng)靜脈血栓形成和多發(fā)性腦梗死灶的證據(jù)，血管內(nèi)廣泛存在黏蛋白，顯著升高的黏蛋白被認(rèn)為與血液高凝狀態(tài)相關(guān)，臨床上多表現(xiàn)為多發(fā)性腦梗死。Jovin等[17]回顧性分析4例轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤合并腦梗死患者，均無(wú)傳統(tǒng)腦梗死發(fā)病機(jī)制，外周血CA125顯著升高，認(rèn)為黏蛋白升高可通過(guò)直接高凝血作用或高黏滯性導(dǎo)致血栓形成和黏蛋白本身栓子可阻塞腦動(dòng)靜脈，繼而導(dǎo)致腦梗死。Yamashiro等[18]報(bào)道1例多發(fā)性腦梗死的子宮腺肌癥患者，其血漿D-二聚體、CA125均顯著升高，該患者無(wú)傳統(tǒng)腦梗死危險(xiǎn)因素和惡性腫瘤。該研究證實(shí)，即使在良性條件下，癌黏蛋白升高也可促進(jìn)高凝狀態(tài)，繼而導(dǎo)致腦梗死的發(fā)生。此后，具黏蛋白特性的CA199也被發(fā)現(xiàn)與CA125一樣可能與惡性腫瘤患者血栓形成有關(guān)[19]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，癌細(xì)胞分泌的癌黏蛋白可通過(guò)介導(dǎo)嗜中性粒細(xì)胞表面的L-選擇素、P-選擇素糖蛋白配體1和血小板表面的可溶性P-選擇素的雙向黏附依賴性，觸發(fā)血管內(nèi)富含血小板的微小血栓形成[20]。上述研究提示，癌細(xì)胞分泌的黏蛋白可以通過(guò)激活血小板、觸發(fā)血流內(nèi)微小血栓形成導(dǎo)致惡性腫瘤相關(guān)腦梗死的發(fā)生。結(jié)直腸癌的病理類(lèi)型以腺癌為主，富含癌黏蛋白，且具黏蛋白特性的CA125、CA199水平在結(jié)直腸癌相關(guān)腦梗死患者中明顯升高，提示結(jié)直腸癌分泌的癌黏蛋白也可能通過(guò)上述途徑導(dǎo)致高凝狀態(tài)，促進(jìn)血栓形成，最終導(dǎo)致結(jié)直腸癌相關(guān)腦梗死的發(fā)生。

此外，結(jié)直腸癌本身還可通過(guò)釋放大量組織因子(TF)及癌性促凝物，激活因子Ⅷ并引發(fā)凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致血液凝固性增高，使結(jié)直腸癌患者腦梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。近期研究發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞可通過(guò)誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞外誘導(dǎo)劑、細(xì)胞外囊泡等的釋放來(lái)促進(jìn)惡性腫瘤相關(guān)微動(dòng)脈血栓形成，增加栓塞性腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)，作為惡性腫瘤的一種特定類(lèi)型，結(jié)直腸癌相關(guān)腦梗死的發(fā)生也可能與上述因素相關(guān)。

2.3 結(jié)直腸癌治療相關(guān)不良反應(yīng)使腦梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加 放化療、手術(shù)等治療措施使惡性腫瘤患者的生存期顯著延長(zhǎng)，但這些治療手段也增加了腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)。既往研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用鉑類(lèi)化療和血管生成抑制劑的惡性腫瘤患者明顯增加了腦梗死和其他血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[21]。2009年Ozen等[22]首先報(bào)道1例肝臟及結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移的直腸腺癌患者，在接受貝伐單抗治療第3周期出現(xiàn)了昏迷及癲癇癥狀，檢查發(fā)現(xiàn)患者顱內(nèi)靜脈竇血栓形成，并懷疑其顱內(nèi)靜脈竇血栓形成可能與貝伐單抗治療相關(guān)。Tebbutt等[21]報(bào)道，在接受化療的結(jié)直腸癌患者中，接受貝伐單抗治療的患者動(dòng)脈血栓栓塞事件的發(fā)生率較未接受貝伐單抗化療的患者顯著增加，其中腦梗死占33.3%，提示使用貝伐單抗化療可能與結(jié)直腸癌患者腦梗死的發(fā)生有關(guān)。貝伐單抗是針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的IgG1抗體，該化療藥物可能通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和內(nèi)皮破壞，暴露血栓形成基底膜、激活血小板繼而導(dǎo)致血栓形成，并最終導(dǎo)致腦梗死發(fā)生。手術(shù)是早期軀體性惡性腫瘤常用治療手段，但術(shù)中對(duì)腫瘤組織的牽拉、擠壓等因素可導(dǎo)致腫瘤血管內(nèi)血栓脫落，惡性腫瘤栓子沿動(dòng)脈血流分布進(jìn)入血液循環(huán)，閉塞腦動(dòng)脈，導(dǎo)致缺血性腦梗死的發(fā)生。已有研究表明，接受手術(shù)治療的結(jié)直腸癌患者，結(jié)直腸癌相關(guān)腦梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。然而目前關(guān)于治療措施與結(jié)直腸癌相關(guān)腦梗死的相關(guān)性研究較少，其發(fā)病機(jī)制尚未闡明，仍需進(jìn)一步研究。

3 結(jié)直腸癌相關(guān)腦梗死的防治措施

由于結(jié)直腸癌相關(guān)腦梗死的發(fā)病機(jī)制尚不明確，其治療目前仍面臨著巨大的挑戰(zhàn)。結(jié)直腸癌相關(guān)腦梗死與血液高凝狀態(tài)密切相關(guān)，復(fù)發(fā)性血栓事件是其常見(jiàn)并發(fā)癥[15]，因此抗凝藥物、抗血小板藥物的使用可能使其獲益。Suenaga等[23]應(yīng)用多普勒超聲觀察正在接受貝伐單抗治療的結(jié)直腸癌患者的血栓栓塞情況，發(fā)現(xiàn)56例(70.9%)出現(xiàn)無(wú)癥狀血栓形成，其中11例接受了華法林抗凝治療，結(jié)果顯示患者的深靜脈微小血栓信號(hào)明顯減少。提示通過(guò)抗凝治療來(lái)預(yù)防和控制結(jié)直腸癌相關(guān)血栓形成是有效的?？寡“逯委熓谴蠖鄶?shù)腦梗死患者的主要治療手段，此外，血小板在腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中起重要作用，所以血小板抑制劑可能還有直接的抗腫瘤特性。據(jù)此推測(cè)，結(jié)直腸癌相關(guān)腦梗死患者應(yīng)用抗血小板藥物可能對(duì)于改善預(yù)后、減少?gòu)?fù)發(fā)有一定的作用。

靜脈溶栓是目前治療急性腦梗死的有效措施，惡性腫瘤相關(guān)腦梗死患者能否給予靜脈溶栓治療是一個(gè)值得探討的問(wèn)題。既往多項(xiàng)隊(duì)列研究表明，符合溶栓適應(yīng)證并排除轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤或出血等其他溶栓禁忌證后，靜脈溶栓并不增加當(dāng)前非轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤相關(guān)性腦梗死患者出血性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，其預(yù)后與非惡性腫瘤腦梗死患者相似，提示溶栓有可能成為治療惡性腫瘤相關(guān)腦梗死的一個(gè)可行方法[24，25]。但也有研究得出相反的結(jié)論[26]。因此，惡性腫瘤相關(guān)腦梗死靜脈溶栓治療的安全性和有效性仍有爭(zhēng)議。而結(jié)直腸癌相關(guān)腦梗死是否可進(jìn)行溶栓治療尚不明確，積極開(kāi)展針對(duì)這些治療方法的研究，對(duì)改善患者預(yù)后至關(guān)重要。

結(jié)直腸癌相關(guān)腦梗死具有與傳統(tǒng)腦梗死不同的臨床特點(diǎn)，但由于缺乏特異性，臨床上難以準(zhǔn)確識(shí)別這類(lèi)患者。目前臨床上尚無(wú)針對(duì)該病的特異治療方法，應(yīng)用抗凝、抗血小板藥物及溶栓治療可能對(duì)其有益，但其安全性及有效性仍有一定的爭(zhēng)議，仍需今后更多大樣本、前瞻性的研究進(jìn)一步證實(shí)。