托伐普坦治療老年難治性心力衰竭的效果及對神經內分泌因子的影響

黃 琨 馬 威 鄭川燕 張靜怡 穆懷彬 李 斯 張 宇 孫淑嫻 吳 崢 張春來

(唐山工人醫(yī)院心內科 ，河北 唐山 063000)

難治性心力衰竭(RHF)是心力衰竭的終末階段，解除體內容量性超負荷、減輕體循環(huán)瘀血水腫仍是緩解病情的最有效措施。利尿劑是治療心力衰竭的基石，但長期應用常規(guī)利尿劑會造成血鈉(Na+)、血鉀(K+)濃度降低，且伴隨神經內分泌激活，機體對利尿劑反應性下降，利尿劑抵抗則進一步加重水鈉潴留。托伐普坦是非肽類精氨酸血管加壓素(VAP)V2受體(VRs)拮抗劑，能抑制腎集合管對水分的重吸收，增加排尿量且不會造成Na+、K+丟失〔1〕，對肝硬化〔2〕、抗利尿激素分泌異常綜合征〔3〕等療效顯著。本文旨在探討托伐普坦治療RHF的效果及對神經內分泌因子的影響。

1 資料與方法

1.1對象 見表1。研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。2014年7月至2016年6月收治的90例老年RHF患者，其中男48例，女42例，年齡60～79〔平均(69.0±5.8)〕歲；紐約心臟學會(NYHA)心功能分級均為Ⅳ級，基礎心臟?。喝毖孕募〔?5例、高血壓性心臟病30例、心瓣膜病13例、擴張性心臟病12例;合并2型糖尿病15例、低鈉血癥(血清Na+<135 mmol/L)12例。納入標準：60歲≤年齡<80歲，既往有慢性左心衰史并反復住院，左室射血分數(shù) (LVEF)<40%，NYHA心功能分級Ⅳ級，6 min步行距離(6MWD)<150 m，患者知情同意。排除標準：新近急性心肌梗死、室(房)顫、Ⅱ°及以上房室傳導阻滯、肥厚型心肌病、肺心病、已行起搏器植入/冠脈介入術/搭橋術者，合并癌癥、嚴重性低血壓、甲狀腺功能亢進、哮喘者，既往使用托伐普坦者。心力衰竭診斷標準依據(jù)中華醫(yī)學會心血管病學分會2014年修訂的《中國心力衰竭診斷和治療指南》〔2〕。根據(jù)隨機數(shù)字表分為觀察組(46例)和對照組(44例)，兩組基線特征差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 兩組基線特征比較〔n(%)〕

A：缺血性心肌病,B：高血壓性心臟病,C：心瓣膜病,D：擴張性心臟病;6MWD：6 min步行距離

1.2治療方案 對照組：予限水(<2 L/d)、限鹽(<2 g/d，入院低鈉血癥患者除外)、吸氧等一般處理，根據(jù)病情予袢利尿劑(呋塞米)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、改善心肌代謝類藥物等常規(guī)抗心力衰竭治療，正性肌力藥物用左西孟旦注射液，加用凍干重組人腦利鈉肽，對糖尿病、高血壓患者積極控制血糖、血壓。觀察組：在上述綜合治療基礎上，加服托伐普坦片(15 mg/片，浙江大冢制藥有限公司，國藥準字H20110115，批號140609S)，Na+濃度>135 mmol/L者，每次1片，1次/d；Na+濃度≤135 mmol/L者，首日1片，1次/d；第2日若Na+≤135 mmol/L，則加量至每次2片，1次/d；第3天Na+≤135 mmol/L，則加量至每次2片，2次/d，最大劑量不超過每日4片，自Na+濃度>135 mmol/L起每次2片，1次/d維持，療程共7 d。若Na+濃度>145 mmol/L或24 h升幅>12 mmol/L,則暫停次日服藥。

1.3觀察指標 治療前與治療第8天，采用西門子Sequoia 512型超聲心動圖測定患者左心室舒張末期內徑(LVEDD)、左心室收縮末期內徑(LVESD)、LVEF等參數(shù)；采用西門子centaur xp光化學發(fā)光免疫分析系統(tǒng)及配套試劑盒測定腎素(PRA)、醛固酮(ALD)、血清B型腦鈉肽(BNP)，日立7060型全自動生化分析儀測定Na+、K+、肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)及血清半乳糖凝集素(Gal)-3水平〔酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法，試劑盒購自美國Aviscera Bioscience〕；此外，記錄治療前后24 h尿量、靜息狀態(tài)下1 min心率(HR)、6MWD及藥物相關不良反應。

1.4統(tǒng)計學方法 應用SPSS19.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗及fisher精確概率法。

2 結 果

2.1兩組超聲心動圖參數(shù)比較 治療后兩組超聲心動圖參數(shù)均較治療前顯著改善(P<0.05)，觀察組治療后LVEDD顯著低于對照組，LVEF顯著高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.2兩組療效指標比較 治療后兩組呼吸困難、肺部啰音、下肢水腫等心力衰竭癥狀好轉，尿量增加、HR降低、運動耐力增強，未出現(xiàn)死亡病例；觀察組第8天24 h尿量、6 MWD均顯著高于對照組，1 min靜息HR顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

2.3電解質及神經內分泌因子比較 治療后觀察組Na+濃度顯著升高，7例低鈉血癥患者均得以糾正，對照組Na+濃度普遍下降，5例低鈉血癥患者有3例未明顯改善，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.045)，此3例患者療程結束后加服托伐普坦好轉；兩組ALD、BNP、Gal-3水平均較治療前顯著下降(P<0.05)。觀察組治療后Na+濃度顯著高于對照組，BUN、PRA、ALD、BNP、Gal-3水平顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表2 兩組超聲心動圖參數(shù)比較

與本組治療前比較：1)P<0.05，下表同

表3 兩組療效指標比較

表4 兩組血清Na+、K+濃度與神經內分泌因子比較

2.4兩組不良反應發(fā)生率比較 治療中，觀察組3例出現(xiàn)口渴，2例血Na+超過145 mmol/L，1例出現(xiàn)單核細胞減少，未見其他不良反應。對照組4例出現(xiàn)口渴，3例出現(xiàn)低血壓癥狀，2例腎小球濾過率(GFR)下降(GFR<70 ml/min)，1例出現(xiàn)室性心動過速(HR>100次/min)。兩組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

RHF仍以機體容量負荷增加與組織血液灌注不足為主要特征，心力衰竭患者通過啟動神經體液代償機制來維持心臟泵血功能，主要是通過興奮交感神經系統(tǒng)，提高HR與心排出量；同時，腎血流量減少則反饋性激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，刺激心肌膠原纖維的生成，增強心臟收縮力。RAAS激活會增強腎遠曲小管對水的重吸收增加，尿量減少，易引發(fā)體液潴留與稀釋性低鈉血癥的發(fā)生，體液潴留會加重心臟前負荷和心力衰竭癥狀，低鈉血癥在心力衰竭住院患者中發(fā)生率為 20%～30%〔4〕，會進一步激活RAAS，也是加重心力衰竭及全死因死亡的獨立影響因素〔5〕。目前，袢利尿劑仍是減輕容量負荷的一線藥物，但RHF患者可因代償性腎小管肥大、中心靜脈壓升高及多重用藥造成GFR進一步下降，誘發(fā)利尿劑抵抗〔6〕，同時長期使用利尿劑可導致低血鈉、低血鉀等電解質紊亂，誘發(fā)腦水腫或室性心動過速，加重心力衰竭治療難度〔7〕。

由下丘腦視上核和室旁核的神經細胞分泌的血管VAP是調節(jié)體內液體平衡的重要內分泌因子，VAP又稱為抗利尿激素，主要通過結合腎臟集合管主細胞基底側膜上VRs發(fā)揮滲透壓和血壓調節(jié)作用〔8〕。托伐普坦是競爭性VRs拮抗劑，可抑制VAP誘導的腎集合管對水的重吸收，增強腎臟處理水的能力，減輕心臟前負荷和心肌做功；同時并不影響Na+、Ka+、Cl-的代謝，不造成低鈉血癥等電解質紊亂的發(fā)生〔9〕；此外，該藥強大的利尿作用能迅速緩解腎瘀血、低灌注導致的腎損傷，改善腎臟對袢利尿劑的反應性〔10〕。有研究〔11〕對比了托伐普坦單藥(30 mg/d)、呋塞米單藥(80 mg/d)、托伐普坦聯(lián)合呋塞米(30 mg/d+80 mg/d)治療充血性心力衰竭的療效，治療7 d結果顯示，減輕體重、增加尿量效果均是托伐普坦單藥>聯(lián)合用藥>呋塞米單藥。本研究結果提示，托伐普坦加藥治療RHF能顯著增加患者尿量，糾正低鈉血癥。

RHF的發(fā)生發(fā)展伴有血流動力學改變和神經激素調節(jié)紊亂，患者體內Scr、BUN、PRA、ALD等神經內分泌因子與BNP、Gal-3等心力衰竭特異性生物標志物呈現(xiàn)不同程度的增高〔12〕。袢利尿劑(如呋塞米)加速排尿的不良反應之一便是進一步激活RAAS和交感神經系統(tǒng)，有上調體內PRA、ALD濃度，降低GFR的風險〔13〕。Jujo等〔14〕對急性充血性心力衰竭患者在常規(guī)治療基礎上分別給予40 mg/d呋塞米、7.5 mg/d托伐普坦治療5 d，結果兩組24 h尿量、體重減輕數(shù)量、血清BNP差異無統(tǒng)計學意義，但托伐普坦組Scr及BUN/Scr均較呋塞米組下降明顯。本研究亦說明RHF常規(guī)治療基礎上加用托伐普坦能平抑神經內分泌因子的激活，一定程度抵消袢利尿劑升高BUN、PRA、ALD的負作用；另外托伐普坦的應用較對照組進一步改善了心功能。

Na+升高過快存在誘發(fā)中樞神經脫髓鞘的風險〔15〕，故筆者認為用藥中應密切監(jiān)測Na+濃度，用藥遵循個體化原則，對低鈉血癥患者Na+糾正速度控制在6～12 h<8 mmol/L為宜，同時應注意患者有無昏睡、抽搐、痙攣等神經癥狀改變，必要時停藥處理。國外學者〔16〕將利尿劑抵抗提示托伐普坦具備較高的安全性。本研究結果認為除Na+上升風險外，托伐普坦不會產生肝腎損害，患者耐受性良好。

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