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    伊立替康致過敏反應(yīng)及急性膽堿能綜合征患者的用藥監(jiān)護(hù)

    2018-03-18 09:50:40姜開杰曹曉孚
    實用醫(yī)藥雜志 2018年11期
    關(guān)鍵詞:伊立膽堿能皮疹

    馮 蕾,孫 謙,姜開杰,曹曉孚

    伊立替康(irinotecan,CPT-11)是喜樹堿的半合成衍生物,是選擇性拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑。該藥及其體內(nèi)代謝物SN-38可誘導(dǎo)單鏈DNA損傷,從而阻斷DNA復(fù)制,產(chǎn)生細(xì)胞毒作用。伊立替康主要用于大腸癌、肺癌等的治療,近年來隨著研究不斷深入,其在臨床應(yīng)用越來越廣,臨床用量不斷增加。其主要不良反應(yīng)為遲發(fā)性腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、惡心嘔吐、急性膽堿能綜合征和脫發(fā)、肝損害等,過敏反應(yīng)的報道較少見。筆者通過對1例伊立替康誘發(fā)過敏反應(yīng)及急性膽堿能綜合征患者進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)的案例分享,為臨床對該類患者的處理提供參考。

    1 病例資料

    患者,女,51 歲。于 2017-12-16 以“結(jié)腸癌術(shù)后1年余,肺轉(zhuǎn)移瘤化療后14 d”入院。患者在2015年行腸鏡檢查示乙狀結(jié)腸癌,于2016-06-21行乙狀結(jié)腸癌根治術(shù),術(shù)后病理:(1)乙狀結(jié)腸(潰瘍型中分化腺癌,腫物大小1 cm×2.5 cm×2.5 cm,癌達(dá)漿膜);(2)切緣未見癌;(3)腸周淋巴結(jié)(4/6)查見轉(zhuǎn)移癌。術(shù)后行“奧沙利鉑150 mg d1+替加氟1.0 g d1~5”方案化療 6周期,末次化療時間 2016-12-01。 患者定期復(fù)查,于2017-09-03復(fù)查提示雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移。遂于2017-09-21開始在筆者所在醫(yī)院行貝伐珠單抗(300 mg靜脈滴注d0)聯(lián)合FOLFIRI(伊立替康240 mg靜脈滴注d1+亞葉酸鈣300 mg靜脈滴注d1+5-FU 0.5 g靜脈滴注 d1+5-FU 3.5 g泵入 46 h,14 d為一周期)方案化療5周期,期間胃腸道反應(yīng)Ⅰ度,無其他不適反應(yīng)。末次化療后于2017-12-06出院。既往20年前曾行“子宮肌瘤切除術(shù)”(具體不詳)。無高血壓、冠心病、糖尿病病史,無食物、藥物過敏史。無家族遺傳病史,無不良嗜好。入院查體:身高 150 cm,體重65 kg,體溫 36.3℃,心率82次/min,呼吸 20 次/min,血壓 109/79 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。入院查血常規(guī)、凝血常規(guī)、血鈣、肝腎功無明顯異常,CA199 23.08 U/ml,CEA 6.07 ng/ml;總膽固醇6.73 mmol/L,低密度脂蛋白4.32 mmol/L。心電圖大致正常。入院診斷:結(jié)腸癌術(shù)后(pT3N2aM0,ⅢB期)、肺轉(zhuǎn)移瘤(rT0N0M1Ⅳ期)、化療后。

    入院各項輔助檢查未見化療禁忌,于2017-12-17開始繼續(xù)給予第6周期貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案化療。PM 1:45開始給予貝伐珠單抗,用藥過程順利,未出現(xiàn)不適反應(yīng)。2017-12-18上午常規(guī)給予硫普羅寧(0.2 g靜脈滴注qd)、泮托拉唑(60 mg靜脈滴注qd)用藥,化療前20 min左右給予鹽酸昂丹司瓊8 mg靜脈推注,12:50開始給予伊立替康(齊魯制藥海南有限公司,規(guī)格40 mg,批號CB1E7006)化療,醫(yī)囑設(shè)定伊立替康240 mg加入250 ml 0.9%氯化鈉注射液中,用微量泵設(shè)置1.5 h泵入給藥,并設(shè)定伊立替康用藥后給予亞葉酸鈣、氟尿嘧啶化療。 2017-12-18 PM 1:46 左右,即伊立替康用藥約1 h患者出現(xiàn)雙手瘙癢不適,隨即出現(xiàn)雙上肢、雙足瘙癢,伴有麻木、腫脹感,無明顯皮疹。嘔吐1次,嘔吐物為胃內(nèi)容物??紤]為藥物過敏反應(yīng),給予立即停藥,并給予地塞米松5 mg靜脈推注、甲氧氯普胺10 mg肌肉注射對癥處理。用藥后患者瘙癢癥狀略緩解,但仍惡心不適,并出現(xiàn)腹部絞痛,NRS評分7分,伴有排軟便1次,排便后略緩解。稍后疼痛逐漸加重,以上腹部絞痛為主,NRS評分10分,伴有大汗、面部皮膚潮紅、眼結(jié)膜充血,考慮可能為伊立替康所致急性膽堿能綜合征,立即給予消旋山莨菪堿注射液10 mg肌肉注射,用藥約10 min后患者疼痛減輕,30min后疼痛消失?;颊呶丛倮^續(xù)應(yīng)用伊立替康余藥,給予0.9%氯化鈉注射液100 ml沖管后于 2017-12-18 PM 3:00 左右繼續(xù)給予亞葉酸鈣、氟尿嘧啶化療,患者未再出現(xiàn)不適反應(yīng),化療結(jié)束后于2017-12-21出院。

    2017-12-30患者再次來院就診, 于 PM 2:02給予貝伐珠單抗治療,患者未述不適反應(yīng)。擬于2017-12-31繼續(xù)給予伊立替康(齊魯制藥海南有限公司,規(guī)格 40 mg,批號 CB1E7006)240 mg靜脈滴注化療。結(jié)合患者第6次化療出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況,臨床藥師與醫(yī)師共同討論患者本次治療方案,最終將治療方案調(diào)整如下:化療前給予地塞米松5 mg靜脈推注、苯海拉明20 mg肌肉注射預(yù)處理;伊立替康先給予小劑量 (40 mg加入50 ml 0.9%氯化鈉注射液中泵入30 min)觀察,如無特殊反應(yīng)再用大劑量;用藥前給予阿托品預(yù)處理。2017-12-31上午常規(guī)給予硫普羅寧 (0.2 g靜脈滴注,1次/d)、泮托拉唑(60 mg靜脈滴注,1次/d)用藥,化療前30 min左右依次給予硫酸阿托品0.25 mg皮下注射、地塞米松5 mg靜脈推注、苯海拉明20 mg肌肉注射以及鹽酸昂丹司瓊8 mg靜脈推注,12:45開始給予小劑量伊立替康(40 mg加入50 ml 0.9%氯化鈉注射液中泵入30 min)化療。PM 1:10左右即伊立替康用藥快結(jié)束時(用藥約25 min),患者出現(xiàn)雙膝蓋瘙癢不適,伴有少量散在粟粒樣紅色皮疹。稍后出現(xiàn)雙手、雙上肢瘙癢,然后蔓延致全身,伴有多發(fā)粟粒樣紅色皮疹。惡心,返酸,嘔出少許黏液,伴有輕度上腹部疼痛,NRS評分2~3分。立即停藥,并給予地塞米松5 mg靜脈推注處理。用藥約30 min后瘙癢消失,但皮疹未消退,仍有惡心不適,給予加用氯雷他定片10 mg口服,1次/d、泮托拉唑增加給藥頻次為2次/d處理。未再采用伊立替康化療,給予0.9%氯化鈉注射液100 ml沖管后于2017-12-31 PM 2:20左右繼續(xù)行亞葉酸鈣、氟尿嘧啶化療,無不適。 次日清晨(2018-01-01)患者皮疹消退,仍有惡心,但較前減輕。考慮為伊立替康所致過敏反應(yīng),且用藥前給予地塞米松預(yù)處理療效不佳,后續(xù)僅給予貝伐珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶化療?;颊吆罄m(xù)用藥過程順利,未再出現(xiàn)皮疹、腹痛等不適反應(yīng)。

    2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

    臨床藥師監(jiān)護(hù)患者整個治療過程,通過詳細(xì)詢問患者不良反應(yīng)的表現(xiàn)并查閱文獻(xiàn),判定為藥物不良反應(yīng),積極向臨床醫(yī)師提出用藥方案調(diào)整建議,并協(xié)助臨床醫(yī)師對患者進(jìn)行用藥指導(dǎo),提高患者用藥依從性,保障患者用藥安全順利。

    2.1 藥品不良反應(yīng)判定與監(jiān)護(hù)患者在第6次應(yīng)用伊立替康的過程中出現(xiàn)了皮膚瘙癢以及較典型的上腹部絞痛、大汗、結(jié)膜炎等急性膽堿能癥狀,后續(xù)治療未再給予伊立替康,未再出現(xiàn)上述不適反應(yīng),因此從用藥時間關(guān)聯(lián)性上分析該不良反應(yīng)與應(yīng)用伊立替康有關(guān)。另外遵醫(yī)囑應(yīng)用0.9%氯化鈉注射液與伊立替康配伍合理,滴速正常,同時患者體表面積1.65 m2,計算伊立替康理論給藥劑量為297 mg,患者用藥240 mg屬未超量,因此上述不良反應(yīng)為伊立替康所致藥品不良反應(yīng)。經(jīng)查閱伊立替康藥品說明書及國內(nèi)外的文獻(xiàn)報道,均提及該藥可導(dǎo)致輕度皮膚反應(yīng)及輕度變態(tài)反應(yīng)[1-6],但發(fā)生率較罕見,而急性膽堿能綜合征是伊立替康較常見的特有不良反應(yīng)。該患者的臨床表現(xiàn)與文獻(xiàn)報道相符,且經(jīng)停藥并應(yīng)用地塞米松、山莨菪堿等對癥處理后癥狀緩解,而該患者所患疾病本身不會引起類似反應(yīng),因此最終判定為患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)很可能是伊立替康所致的過敏反應(yīng)及急性膽堿能綜合征。

    患者在第7次應(yīng)用小劑量伊立替康的過程中再次出現(xiàn)了皮膚瘙癢、全身皮疹等不適,經(jīng)及時停藥并給予地塞米松等對癥處理后逐漸好轉(zhuǎn)。結(jié)合患者第6次應(yīng)用伊立替康的反應(yīng)情況,該次判定為肯定是伊立替康所致的過敏反應(yīng)。另外,患者第7次應(yīng)用伊立替康前應(yīng)用阿托品預(yù)處理,患者未再出現(xiàn)急性膽堿能綜合征表現(xiàn),符合伊立替康所致急性膽堿能綜合征的臨床特點(diǎn),因此最終將患者出現(xiàn)的上述不良反應(yīng)判定為伊立替康所致過敏反應(yīng)及急性膽堿能綜合征。臨床藥師監(jiān)護(hù)患者整個治療過程,對患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)及時給予處置用藥建議,并協(xié)助臨床醫(yī)師調(diào)整后續(xù)治療方案。

    2.2 患者治療方案監(jiān)護(hù)患者結(jié)腸癌診斷明確,術(shù)后行奧沙利鉑聯(lián)合替加氟方案化療后不足10月即出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移,依據(jù)結(jié)腸癌NCCN臨床實踐指南(2017.V2),患者需要更換伊立替康方案化療以控制病情?;颊咭岩?guī)律行5周期貝伐珠單抗聯(lián)合FOLFIRI方案化療,期間復(fù)查評估病情控制穩(wěn)定,且不存在患者無法耐受的不良反應(yīng),因此有繼續(xù)化療的指征?;颊咴诘?周期伊立替康化療過程中出現(xiàn)了以皮膚瘙癢為主的過敏反應(yīng)以及較典型的急性膽堿能癥狀,后續(xù)治療能否繼續(xù)應(yīng)用伊立替康成為臨床藥師關(guān)注的重點(diǎn)。

    臨床藥師參與患者治療方案討論,分析一方面患者有明確繼續(xù)應(yīng)用伊立替康指征,依據(jù)目前的用藥指南尚無可替代用藥的方案;另一方面患者過敏反應(yīng)較輕微,主要表現(xiàn)為皮膚瘙癢及麻木、腫脹感,無明顯皮疹,無憋喘、胸悶等表現(xiàn),并非用藥禁忌,且經(jīng)查閱藥品說明書及相關(guān)文獻(xiàn)[1-8],伊立替康過敏反應(yīng)尤其是過敏性休克較罕見,參考紫杉醇等藥物過敏反應(yīng)預(yù)處理措施[7,8],制定下步在給予一定預(yù)防措施及嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下可以繼續(xù)用藥。另外對于出現(xiàn)急性膽堿能綜合征的患者在下次用藥時預(yù)防性使用阿托品可預(yù)防或減輕癥狀發(fā)生。最終臨床藥師給出如下用藥建議:(1)伊立替康化療前給予地塞米松、苯海拉明預(yù)處理預(yù)防過敏反應(yīng);(2)伊立替康先給予小劑量(如:40 mg加入50 ml 0.9%氯化鈉注射液中,泵入30 min)觀察,如無特殊反應(yīng)再用大劑量;(3)伊立替康用藥前給予阿托品預(yù)處理;(4)對患者進(jìn)行充分用藥告知,并嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者用藥過程。醫(yī)師已接受建議并執(zhí)行。但患者在第7次應(yīng)用伊立替康時再次出現(xiàn)過敏反應(yīng),且較上次反應(yīng)重,出現(xiàn)全身性皮疹,同時用藥前給予地塞米松等預(yù)處理療效不佳,因此后續(xù)治療不建議再繼續(xù)應(yīng)用伊立替康。醫(yī)師綜合患者病情及治療意愿,后續(xù)治療僅給予貝伐珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶化療,治療方案合理。

    2.3 患者用藥指導(dǎo)患者在經(jīng)歷第6周期化療出現(xiàn)的不良反應(yīng)后,對繼續(xù)用藥出現(xiàn)抵抗情緒,臨床藥師協(xié)助醫(yī)師對患者進(jìn)行用藥指導(dǎo)。首先,充分告知患者及其家屬目前的病情及治療意義,告知繼續(xù)用藥的必要性。第二,臨床藥師將藥品說明書及查閱的有關(guān)文獻(xiàn)資料與患者及其家屬共享,告知該藥物臨床應(yīng)用的情況,讓其充分了解該藥目前出現(xiàn)不良反應(yīng)的報道情況及處理措施,幫助其正確面對藥品不良反應(yīng)。最后告知患者下步治療采取的預(yù)防措施及應(yīng)對辦法,讓其對下步用藥樹立信心。最終患者同意繼續(xù)用藥。在第7次治療過程中患者積極配合,對出現(xiàn)的不適反應(yīng)及時向醫(yī)務(wù)人員反應(yīng)。同時對后續(xù)治療方案的調(diào)整也給予更多的理解與配合。

    3 討論

    3.1 伊立替康致過敏反應(yīng)的機(jī)制與防治伊立替康藥品說明書中提到該藥可導(dǎo)致輕度皮膚反應(yīng)及輕度變態(tài)反應(yīng),過敏反應(yīng)較罕見。查閱國內(nèi)外文獻(xiàn),國內(nèi)曾有1例文獻(xiàn)報道伊立替康致過敏性休克[1],有1例報道伊立替康引發(fā)皮膚瘙癢伴風(fēng)團(tuán)[2]。國外有個別文獻(xiàn)提到伊立替康可導(dǎo)致皮疹[3,4],有 2 篇個案報道提到伊立替康可致Ⅰ型超敏反應(yīng)[5,6]。由于大都為個案報道,無明顯規(guī)律性,也未提及伊立替康導(dǎo)致過敏的發(fā)生機(jī)制。該例患者在第6次應(yīng)用伊立替康過程中出現(xiàn)了皮膚瘙癢,第7次用藥再次出現(xiàn)瘙癢及全身性皮疹,經(jīng)給予激素及抗過敏藥物治療后好轉(zhuǎn),考慮為伊立替康致Ⅰ型超敏反應(yīng)。推測伊立替康作為外源性致敏原,由于多次用藥在患者體內(nèi)致使特異性抗體積累到一定數(shù)量,當(dāng)患者再次接觸到這種抗原時,特異性抗體便會與其相結(jié)合,使機(jī)體介質(zhì)細(xì)胞脫顆粒,釋放多種介質(zhì),從而產(chǎn)生一系列過敏癥狀。

    對于出現(xiàn)瘙癢、皮疹等較輕微過敏反應(yīng)的患者可給予激素、抗過敏藥物對癥處理。有文獻(xiàn)報道[7,8]對于出現(xiàn)輕度過敏反應(yīng)的患者,在給予地塞米松、苯海拉明等抗組胺藥物預(yù)處理后可以繼續(xù)用藥。但如出現(xiàn)喉頭水腫、過敏性休克等應(yīng)立即給予腎上腺素及腎上腺皮質(zhì)激素、吸氧、補(bǔ)液等搶救治療,且一般不建議再繼續(xù)用藥。該例患者在第6次應(yīng)用伊立替康后出現(xiàn)皮膚瘙癢、麻木、腫脹感,無明顯皮疹,無憋喘、胸悶等表現(xiàn),過敏反應(yīng)較輕微,因此可以在給予一定預(yù)處理措施及嚴(yán)密監(jiān)護(hù)下繼續(xù)用藥。但在第7次用藥后患者出現(xiàn)了除瘙癢外還有全身性皮疹的過敏反應(yīng),呈現(xiàn)逐漸加重的趨勢,同時用藥前給予地塞米松等預(yù)處理效果不佳,因此后續(xù)治療不建議再繼續(xù)應(yīng)用伊立替康。國外曾有2篇文獻(xiàn)報道了通過脫敏治療[5,6]后繼續(xù)給予伊立替康化療的案例,但脫敏治療也同樣存在導(dǎo)致過敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險,且國內(nèi)尚未見化療藥物脫敏治療的指南或共識,缺乏相關(guān)經(jīng)驗。綜合考慮,最終決定后續(xù)僅給予患者貝伐珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶治療。

    3.2 伊立替康致膽堿能綜合征的機(jī)制與防治急性膽堿能綜合征是伊立替康較常見的特有不良反應(yīng)。伊立替康是乙酰膽堿酯酶的抑制劑,乙酰膽堿酯酶的生理效應(yīng)是將作為神經(jīng)傳導(dǎo)遞質(zhì)的乙酰膽堿滅活。應(yīng)用伊立替康后,在膽堿能神經(jīng)及神經(jīng)肌肉突觸間的乙酰膽堿濃度升高,就有可能造成嚴(yán)重的膽堿能中毒[9]。有資料表明,應(yīng)用伊立替康治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者,膽堿能綜合征發(fā)生率可高達(dá)59.6%[10]。文獻(xiàn)報道伊立替康所致膽堿能綜合征主要與以下因素有關(guān):藥物的代謝清除、乙酰膽堿酯酶含量、給藥速度和途徑[11]。而對于該例患者,系51歲中年女性,無肝損傷的表現(xiàn),給藥劑量、速度與途徑均符合藥品說明書的用藥要求,與文獻(xiàn)報道的伊立替康致膽堿能綜合征影響因素不符。但該患者既往應(yīng)用伊立替康化療5周期,伊立替康在患者體內(nèi)蓄積致使其抑制膽堿酯酶活性增強(qiáng),從而誘發(fā)急性膽堿能癥狀的可能不除外。同時也不能排除由于伊立替康導(dǎo)致的過敏進(jìn)而激發(fā)急性膽堿能反應(yīng)的可能。

    膽堿能綜合征沒有生命危險,但會讓患者產(chǎn)生嚴(yán)重不適的感覺,因而患者需要藥學(xué)監(jiān)護(hù)。對于既往無青光眼病史患者,在發(fā)生嚴(yán)重急性膽堿能綜合征時可立即給予阿托品0.25 mg皮下注射,并在嚴(yán)密觀察下減慢伊立替康的滴注速度,只要謹(jǐn)慎使用,一般患者均可耐受[12]。同時,在后續(xù)使用伊立替康前給予患者阿托品類藥物[13]預(yù)處理,可預(yù)防或減輕膽堿能癥狀。該例患者在發(fā)生急性膽堿能綜合征時醫(yī)師及時給予消旋山莨菪堿注射液肌肉注射,緩解患者不適癥狀。臨床藥師及時提醒醫(yī)師在下次用藥時給予阿托品預(yù)處理,患者未再出現(xiàn)急性膽堿能綜合征。在此提醒廣大醫(yī)務(wù)人員,對于發(fā)生急性、嚴(yán)重的膽堿能綜合征患者,下次用藥時應(yīng)預(yù)防性使用阿托品類藥物以避免或減輕嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生,進(jìn)一步提高患者的用藥依從性、安全性及有效性。

    綜上所述,急性膽堿能綜合征是伊立替康較常見的特有不良反應(yīng),經(jīng)及時給予阿托品類藥物對癥處理,并在下次給藥時及時進(jìn)行預(yù)處理,一般可緩解。過敏反應(yīng)是伊立替康較罕見的不良反應(yīng),文獻(xiàn)報道對于出現(xiàn)輕度過敏反應(yīng)的患者,在給予地塞米松、苯海拉明等抗組胺藥物預(yù)處理后可以繼續(xù)用藥,但需要密切監(jiān)護(hù)患者用藥過程,一旦患者再次出現(xiàn)過敏反應(yīng)甚或加重需要終止用藥。

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