他汀類藥物在2型糖尿病腎病中作用的研究近況＊

房傳文，王露潔，高 燕

2010年糖尿病的患病率占世界總?cè)丝诘?．6%，有專家預(yù)測(cè)，到2030糖尿病患者人數(shù)將上升到43 800萬(wàn)。而其中1/3的糖尿病患者最終會(huì)發(fā)展成糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）［1，2］。糖尿病人群多存在血脂異常，因此，脂類代謝在DN的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中都起著至關(guān)重要的作用。我國(guó)2016年成人血脂異常防治指南中也指出：對(duì)年齡≥40歲的糖尿病患者，只要低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）≥1．8 mmol/L即屬于動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）高危人群，應(yīng)該啟用他汀類藥物治療［3］。遵循這個(gè)指南，我國(guó)糖尿病人群中將有大量的患者長(zhǎng)期使用該藥。而他汀類藥物的長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)DN的發(fā)病起何作用，值得探討。該文就脂類代謝對(duì)DN影響、他汀類藥物可能影響DN的機(jī)制及其相關(guān)的臨床試驗(yàn)等方面做一綜述，以期對(duì)DN的治療提供新的思路。

1 脂類代謝在DN發(fā)病機(jī)制中的作用

流行病學(xué)研究表明DN患者多伴有脂類代謝異常。糖尿病血脂異常的典型特征是LDL-C和三酰甘油 （TG）水平升高以及高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低［4］。 多項(xiàng)研究也發(fā)現(xiàn)血脂異常又是DN發(fā)生與發(fā)展的危險(xiǎn)因素［5］。

脂質(zhì)異常主要是由于脂肪酶功能異常所致。它導(dǎo)致高TG和低HDL-C血癥。高TG血癥導(dǎo)致HDL-C和LDL-C大小和組成的變化，并使VLDLC（極低密度脂蛋白膽固醇）從肝臟分泌增加，從而激活膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白 （CETP）。 CETP將TG轉(zhuǎn)移至LDL-C和HDL-C，導(dǎo)致富含TG的LDL-C和HDL-C的形成。肝臟TG脂肪酶再水解HDL-C和LDL-C顆粒的TG，導(dǎo)致形成LDL-C和HDL-C亞型。小密度LDL-C（sd LDL-C）對(duì)LDL-C受體具有低親和力，可以容易地穿透動(dòng)脈壁，更容易被氧化并促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化［6］，從而導(dǎo)致腎血管病變，導(dǎo)致腎損傷。來(lái)自腎小球疾病患者的腎活檢也表明脂蛋白積聚在腎小球系膜細(xì)胞和系膜基質(zhì)內(nèi)，腎臟疾病患者活檢標(biāo)本中同樣發(fā)現(xiàn)氧化脂質(zhì)［7］。

羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制藥已被證明可降低腎臟疾病進(jìn)展，具體的機(jī)制及可能存在的潛在保護(hù)作用也是近年的研究熱點(diǎn)［8］。

2 他汀類藥物對(duì)DN影響的機(jī)制

許多研究顯示他汀類藥物在調(diào)脂治療的同時(shí)，對(duì)DN起著較好的保護(hù)作用，且不完全依賴它的調(diào)脂作用。

2.1 降低膽固醇及LDL-C，延緩腎動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程 糖尿病血脂異常的特征為L(zhǎng)DL-C、總膽固醇（TC）、TG、載脂蛋白 B（ApoB）及血清脂蛋白 a［Lp（a）］濃度升高，HDL-C濃度降低，即 “動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異?！?，其結(jié)局為管腔狹窄甚至閉塞［4］。他汀類藥物通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戌酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面 （主要為肝細(xì)胞）LDL-C受體數(shù)量和活性增加，使血清膽固醇清除增加、水平降低。他汀類藥物還可抑制肝臟合成ApoB，從而減少TG、脂蛋白的合成和分泌。臨床研究表明瑞舒伐他汀的降脂療效最好，而阿托伐他汀護(hù)腎功能最為顯著［9-11］。

2.2 保護(hù)腎小球系膜細(xì)胞 骨橋蛋白（OPN）可能是導(dǎo)致DN患者疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。骨橋蛋白是一種分泌的酸性磷酸蛋白，其結(jié)合細(xì)胞表面整聯(lián)蛋白結(jié)合基序并參與許多炎癥和免疫調(diào)節(jié)。OPN蛋白在1型和2型糖尿病患者血管壁、腎臟（主要存在腎小球系膜細(xì)胞）、血清中均升高。血糖水平升高可通過(guò)p38 MAPK（p38 MAPK是絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）中的一員）通路介導(dǎo)OPN表達(dá)。阿托伐他汀通過(guò)抑制p38 MAPK通路，降低OPN表達(dá)，起到了保護(hù)腎小球系膜細(xì)胞的作用［12］。

2.3 抗炎、抗氧化應(yīng)激 DN是糖尿病的主要并發(fā)癥，也是終末期腎病的主要病因之一。瘦素和C反應(yīng)蛋白 （CRP）作為炎癥標(biāo)記物參與DN發(fā)病及進(jìn)展。瘦素誘導(dǎo)腫瘤生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）的過(guò)度表達(dá)，促進(jìn)IV型膠原增多，導(dǎo)致蛋白尿，這是糖尿病腎小球病變的第一步；內(nèi)皮細(xì)胞增殖和腎小球系膜細(xì)胞擴(kuò)張是第二步；研究表明，他汀類藥物通過(guò)非降脂性（多效性）降低CRP和瘦素，增加轉(zhuǎn)鐵蛋白和白蛋白水平，改善DN患者的抗氧化防御機(jī)制［13］。

2.4 降低血尿酸 研究表明，高尿酸血癥（HUA）是增加2型DN患者的主要風(fēng)險(xiǎn)之一。血尿酸濃度與2型DN和亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)。HUA通過(guò)抑制內(nèi)皮一氧化氮合成酶和引起腎素—血管緊張素系統(tǒng)的活化來(lái)導(dǎo)致微血管損傷，從而引起腎臟微小動(dòng)脈病變［14］。但在DN發(fā)展中尿酸還未能引起足夠重視。最近，有研究通過(guò)測(cè)定微量白蛋白尿和尿酸，發(fā)現(xiàn)尿酸與DN和微量白蛋白尿之間有密切的關(guān)系，HMG-CoA還原酶抑制藥（尤其是阿托伐他汀和瑞舒伐他?。┏私档脱膺€有降尿酸作用，從而起到保護(hù)腎臟的作用［15］。

2.5 抑制晚期糖基化終產(chǎn)物 葡萄糖與蛋白質(zhì)的自由氨基酸組之間發(fā)生非酶促反應(yīng)，先是形成可逆的希夫堿和糖-氨基酸復(fù)合物，接著經(jīng)歷進(jìn)一步的復(fù)雜反應(yīng)，形成不可逆的晚期糖基化終產(chǎn)物（AGEs）。AGEs在腎小球基底膜、腎小球足突細(xì)胞和腎小管細(xì)胞沉積，通過(guò)多種途徑破壞了細(xì)胞外基質(zhì)復(fù)合物的形成與降解之間的平衡，導(dǎo)致腎小球肥大、基底膜增厚、系膜外基質(zhì)膨脹并且加重蛋白尿。研究表明：普伐他汀可以抑制AGEs誘導(dǎo)的AGEs受體mRNA水平上調(diào)、ROS（活性氧自由基）生成和腎小管上皮細(xì)胞凋亡［16］。

3 他汀類藥物與DN相關(guān)的臨床試驗(yàn)

3.1 他汀類藥物可降低蛋白尿 一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可減少DN患者蛋白尿［17］。但不同他汀之間對(duì)腎功能的影響不同。阿托伐他?。?0 mg/d）顯著降低蛋白尿，但不改善腎功能；而瑞舒伐他?。?．5 mg/d）不能降低中度蛋白尿患者的蛋白尿，但可能使2型糖尿病患者腎功能下降［18］。長(zhǎng)期辛伐他汀治療可降低血壓正常患者的蛋白尿排泄率，具體機(jī)制可能與抑制早期DN時(shí)期的RhoA/ROCK1信號(hào)傳導(dǎo)，緩解閉合蛋白/緊密連接蛋白的調(diào)節(jié)異常，這項(xiàng)研究為預(yù)防DN早期白蛋白尿發(fā)病提供了潛在的治療策略［19］。

3.2 他汀類藥物可增強(qiáng)GFR 16項(xiàng)臨床試驗(yàn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)：阿托伐他汀和瑞舒伐他汀可以預(yù)防、延緩甚至逆轉(zhuǎn)GFR下降，而阿托伐他汀能更有效地減少蛋白尿［17］。阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀且能降低糖尿病患者的血清半胱氨酸蛋白酶抑制藥C （Cystatin C）水平，Cystatin C是一種測(cè)定GFR的內(nèi)源性標(biāo)志物，血液中的Cystatin C濃度升高，提示腎功能受損，GFR 下降［20-23］。

3.3 他汀類藥物可降低血肌酐 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，普伐他汀增加肌酐清除率和血漿轉(zhuǎn)鐵蛋白，并降低尿ACR（尿微量白蛋白肌酐比值）、糖化血紅蛋白、腫瘤壞死因子-α （TNF-α），細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）和血清過(guò)氧化脂質(zhì)水平。普伐他汀與羅格列酮聯(lián)合應(yīng)用，對(duì)延緩DN的進(jìn)展優(yōu)于單獨(dú)用藥。匹伐他汀和阿托伐他汀均能顯著改善DN患者的血肌酐水平［24，25］。

3.4 降低瘦素及血清CRP 瘦素和CRP作為炎癥標(biāo)記物可反映DN的進(jìn)展程度，其在糖尿病患者腎小球硬化和腎損傷發(fā)展中起作用，病理生理學(xué)研究表明，瘦素水平上升誘導(dǎo)腎小球內(nèi)皮細(xì)胞增殖，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1和Ⅳ型膠原產(chǎn)生過(guò)量以及腎小球膜過(guò)度擴(kuò)張。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中阿托伐他汀2．5 mg/kg·d，可降低瘦素mRNA表達(dá)，降低血清瘦素水平。洛伐他汀也可顯著降低血清CRP和瘦素水平［13］。

綜上所述，不同種類他汀對(duì)DN的影響不同，阿托伐他汀降低蛋白尿效果顯著；普伐他汀增加肌酐清除率和血漿轉(zhuǎn)鐵蛋白；洛伐他汀降低瘦素和CRP；辛伐他汀治療降低正常血壓患者的微量白蛋白尿的白蛋白排泄率；瑞舒伐他汀通過(guò)改善血糖控制和減輕腎組織氧化應(yīng)激損傷對(duì)腎臟起到保護(hù)作用。

血脂異常在DN的發(fā)病過(guò)程中起著推波助瀾的作用，因此，他汀類藥物在DN患者中作用也日益引起人們重視。但目前仍存在以下幾點(diǎn)，亟待進(jìn)一步研究，（1）不同種類的他汀對(duì)DN患者腎小球和腎小管功能的影響；（2）不同劑量的他汀對(duì)DN的影響；（3）在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的治療中，他汀類藥物越早應(yīng)用越受益，但在糖尿病患者中，越早應(yīng)用是否能延緩DN的發(fā)生，還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

參考文獻(xiàn)

［1］ MEETOO D，MCGOVERN P，SAFADI R．An epidemiological overview of diabetes across the world ［J］．British Journal of Nursing（Mark Allen Publishing），2007，16（16）：1002-1007．

［2］ DHATARIYA K．Perioperative management of adults with diabetes：why do we need guidance?［J］．British journal of hospital medicine（London，England：2005），2012，73（7）：366-367．

［3］高潤(rùn)霖，諸駿仁．中國(guó)成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）［J］．中國(guó)循環(huán)雜志，2016，31（10）：937-939．

［4］ CHEHADE JM，GLADYSZ M，MOORADIAN AD．Dyslipidemia in type 2 diabetes：prevalence，pathophysiology，and management［J］．Drugs，2013，73（4）：327-339．

［5］ TOYAMA T，SHIMIZU M，F(xiàn)URUICHI K，et al．Treatment and impactof dyslipidemia in diabetic nephropathy［J］．Clinical and Experimental Nephrology，2014，18（2）：201-205．

［6］ MILLER M，STONE NJ，BALLANTYNE C，et al．Triglycerides and cardi-ovascular disease：a scientific statement from the American Heart Association ［J］．Circulation，2011，123（20）：2292-2333．

［7］ PHUKAN RR．Unusual Dyslipidemia in Patients with Chronic Kidney Diseases［J］．Journal of Clinical and Diagnostic Research（JCDR），2017，11（1）：BC01-BC04．

［8］ GAO P，WU X，SHUI H．Fluvastatin inhibits high glucose-induced nuclear factor kappa B activation in renal tubular epithelial cells［J］．Journal of Nephrology，2013，26（2）：289-296．

［9］ KARLSON BW，BARTER PJ，PALMER MK，et al．Comparison of the effects of different statins and doses on lipid levels in patients with diabetes：results from VOYAGER［J］．Nutrition，Metabolism，and Cardiovascular Diseases（NMCD），2012，22（9）：697-703．

［10］ BARAKAT L，JAYYOUSI A，BENER A，et al．Comparison of efficacy and safety of rosuvastatin，atorvastatin and pravastatin among dyslipidemic diabetic patients［J］．ISRN Pharmacology，2013，2013（）：146579．

［11］ YOUNIS NN，SORAN H，PEMBERTON P，et al．Small dense LDL-C is more susceptible to glycation than more buoyant LDL-C in Type 2 diabetes［J］．Clinical Science （London，England：1979），2013，124（5）：343-349．

［12］ ZUO L，DU Y，LU M，et al．Atorvastatin inhibits hyperglycemiainduced expression of osteopontin in the diabetic rat kidney via the p38 MAPK pathway［J］．Molecular Biology Reports，2014，41（4）：2551-2558．

［13］ GHOLAMIN S，RAZAVI SM，TAGHAVI-GARMESTANI SM，et al．Lovastatin for reduction of leptin in nondialysis patients with type 2 diabetic nephropathy［J］．Iranian Journal of Kidney Diseases，2014，8（3）：201-206．

［14］ LIANG CC，LIN PC，LEE MY，et al．Association of serum uric acid concentration with diabetic retinopathy and albuminuria in taiwanese patients with type 2 diabetes mellitus［J］．International Journal of Molecular Sciences，2016，17（8）：812．

［15］ NEZAMI N，SAFA J，SALARI B，et al．Effect of lovastatin therapy and withdrawal on serum uric acid level in people with type 2 diabetic nephropathy ［J］．Nucleosides，Nucleotides ＆Nucleic Acids，2012，31（4）：353-363．

［16］ ISHIBASHI Y，YAMAGISHI S，MATSUI T，et al．Pravastatin inhibits advanced glycation end products（AGEs）-induced proximal tubular cell apoptosis and injury by reducing receptor for AGEs（R-AGE） level［J］．Metabolism：Clinical and Experimental，2012，61（8）：1067-1072．

［17］ SHEN X，ZHANG Z，ZHANG X，et al．Efficacy of statins in patients with diabetic nephropathy：a meta-analysis of randomized controlled trials［J］．Lipids in Health and Disease，2016，15（1）：179．

［18］ TAKEMOTO M，ISHIKAWA T，ONISHI S，et al．Atorvastatin ameliorates podocyte injury in patients with type 2 diabetes complicated with dyslipidemia［J］．Diabetes Research and Clinical Practice，2013，100（1）：e26-29．

［19］ PENG H，LUO P，LI Y，et al．Simvastatin alleviates hyperpermeability of glomerular endothelial cells in early-stage diabetic nephropathy by inhibition of RhoA/ROCK1 ［J］．PloS one，2013，8（11）：e80009．

［20］ KATSIKI N，ATHYROS VG，KARAGIANNIS A．The role of statins in the treatment of type 2 diabetes mellitus：an update［J］．Current Pharmaceutical Design，2014，20（22）：3665-3674．

［21］ ABE M，MARUYAMA N，OKADA K，et al．Effects of lipidlowering therapy with rosuvastatin on kidney function and oxidative s-tress in patients with diabetic nephropathy ［J］．Journal of Atherosclerosis and Thrombosis，2011，18（11）：1018-1028．

［22］ TAKAZAKURA A，SAKURAI M，BANDO Y，et al．Renoprotective effects of atorvastatin compared with pravastatin on progression of early diabetic nephropathy［J］．Journal of Diabetes Investigation，2015，6（3）：346-353．

［23］ LONGENECKER CT，HILEMAN CO，F(xiàn)UNDERBURG NT．Rosuvastatin preserves renal function and lowers cystatin C in HIV-infected subjects on antiretroviral therapy：the SATURN-HIV trial［J］．Clinical Infectious Diseases，2014，59（8）：1148-1156．

［24］ OHIGASHI M，IMAI N，TOBA H，et al．Pitavastatin exhibits protective effects on podocytes accompanied by BMP-7 upregulation and Rho suppression［J］．Pharmacology，2016，97（5/6）：265-276．

［25］ CAMPESE VM．Dyslipidemia and progression of kidney disease：role of lipid-lowering drugs［J］．Clinical and Experimental Nephrology，2014，18（2）：291-295．