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      耐碳青霉烯類抗生素細(xì)菌感染的藥物治療研究進(jìn)展

      2018-03-17 23:13:33
      食品與藥品 2018年5期
      關(guān)鍵詞:巴坦內(nèi)酰胺酶烯類

      (山東省文登整骨醫(yī)院,山東 文登 264400)

      全球多重耐藥情況日益嚴(yán)峻,WHO近期公布最需關(guān)注的全球耐藥病原菌為碳青霉烯類耐藥的革蘭陰性菌。其中對(duì)碳青霉烯類耐藥的腸桿菌屬、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等的治療最為困難 ,因碳青霉烯類曾被認(rèn)為是抗多重耐藥革蘭陰性菌感染的最后防線[1]。細(xì)菌對(duì)碳青霉烯類耐藥的主要機(jī)制為碳青霉烯酶的產(chǎn)生,膜孔蛋白缺失或表達(dá)降低,抗生素外排泵活性增加等,產(chǎn)碳青霉烯酶為主要的耐藥機(jī)制。臨床常見(jiàn)的碳青霉烯酶包括A類,如肺炎克雷伯碳青霉烯酶(KPC)、圭亞那超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(GES)等;B類,主要為金屬β-內(nèi)酰胺酶,如新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶(NDM)、對(duì)亞胺培南耐藥的金屬β-內(nèi)酰胺酶(IMP)、Verona整合子編碼的金屬β-內(nèi)酰胺酶(VIM)等;及D類,如苯唑西林酶(OXA)等[2]。對(duì)碳青霉烯類耐藥的革蘭陰性菌引發(fā)的感染死亡率高,臨床治療選擇有限,目前治療其引發(fā)的感染的抗菌藥物主要包括替加環(huán)素、多黏菌素、磷霉素及氨基糖苷類等,且提倡聯(lián)合治療方案。本文綜述近年出現(xiàn)的諸多新型作用機(jī)制的抗碳青霉烯類耐藥菌感染的抗菌藥物及候選物。

      1 新型β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑類

      克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦為臨床廣泛應(yīng)用的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,近年又開(kāi)發(fā)出多種新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,最重要的是二氮雜雙環(huán)辛酮類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(DBO),包括阿維巴坦(avibactam)、瑞來(lái)巴坦(relebactam)、zidebactam、RG6080(OP0595)、WCK4234、ETX2514等;硼酸類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,如vaborbactam等;及特定金屬β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,如Aspergillomarasmine A、NOTA、DOTA等。

      目前由新型β-內(nèi)酰胺酶抑制劑同各種β-內(nèi)酰胺類組合成對(duì)碳青霉烯類耐藥菌株有潛在活性的藥物或化合物有10多種,現(xiàn)分述如下。

      1.1 β-內(nèi)酰胺/二氮雜雙環(huán)辛酮類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(DBO)

      1.1.1 β-內(nèi)酰胺/阿維巴坦 阿維巴坦抑制A類、C類和某些D類β-內(nèi)酰胺酶,通過(guò)非共價(jià)鍵與β-內(nèi)酰胺酶結(jié)合區(qū)結(jié)合,對(duì)β-內(nèi)酰胺酶絲氨酸殘基酰化形成共價(jià)化合物發(fā)揮作用。且阿維巴坦可重新環(huán)化恢復(fù)活性,長(zhǎng)效抑制β-內(nèi)酰胺酶[3]。

      頭孢他啶/阿維巴坦2015年獲美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染、復(fù)雜性尿路感染治療。體外實(shí)驗(yàn)對(duì)碳青霉烯類耐藥的菌株中,其中包括產(chǎn)肺炎克雷伯碳青霉烯酶(KPC)、含OXA-48基因的碳青霉烯類耐藥腸桿菌株,98 %對(duì)頭孢他啶/阿維巴坦敏感,甚至對(duì)同時(shí)產(chǎn)超光譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)、AmpC β內(nèi)酰胺酶的菌株也具活性[4]。對(duì)耐碳青酶烯類腸桿菌(CRE)感染的患者回顧性分析顯示:體外藥敏對(duì)頭孢他啶/阿維巴坦敏感的患者,51 %達(dá)到微生物治愈,63 %達(dá)到臨床治愈。即使藥敏對(duì)頭孢他啶/阿維巴坦不敏感的患者臨床治愈率大約為40 %[5]。

      頭孢洛林被FDA批準(zhǔn)用于治療耐藥革蘭陽(yáng)性菌引發(fā)的皮膚、軟組織等感染,但頭孢洛林會(huì)被革蘭陰性菌的許多β-內(nèi)酰胺酶水解。體外實(shí)驗(yàn)加入阿維巴坦,頭孢洛林抗腸桿菌屬的最低抑菌濃度(MIC)降低4096倍,對(duì)ESBL陽(yáng)性菌、產(chǎn)KPC菌敏感,MIC50、MIC90分別為0.06,0.12 mg/L;0.12,1 mg/L[6]。目前頭孢洛林/阿維巴坦處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

      氨曲南對(duì)B類金屬β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定,氨曲南/阿維巴坦對(duì)多重耐藥菌株敏感,包括產(chǎn)ESBL菌,產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶菌、產(chǎn)碳青霉烯酶(包括KPC)菌。氨曲南/阿維巴坦(MIC≤4 μg/ml)可抑制99 %的產(chǎn)金屬酶及多種產(chǎn)金屬碳青霉烯酶的腸桿菌菌株,但對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌無(wú)活性、對(duì)銅綠假單胞菌活性低[7]。氨曲南/阿維巴坦目前處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

      1.1.2 亞胺培南/西司他汀/瑞來(lái)巴坦 瑞來(lái)巴坦同阿維巴坦相似,是A、C類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,對(duì)產(chǎn)KPC菌具有活性。但與阿維巴坦不同,瑞來(lái)巴坦對(duì)D類β-內(nèi)酰胺酶類活性低。體外實(shí)驗(yàn)顯示亞胺培南/西司他汀/瑞來(lái)巴坦對(duì)多種碳青霉烯類抵抗的腸桿菌及銅綠假單胞菌敏感,但對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌活性低。該實(shí)驗(yàn)中的KPC對(duì)亞胺培南/西司他汀的敏感率僅為9 %,而對(duì)亞胺培南/西司他汀/瑞來(lái)巴坦敏感率為97 %,其MIC50、MIC90分別為0.25,1 μg/ml;對(duì)亞胺培南/西司他汀耐藥的銅綠假單胞菌株,對(duì)亞胺培南/西司他汀/瑞來(lái)巴坦的敏感率為92 %, MIC50、MIC90分別為1,2 μg/ml[8]。另一體外實(shí)驗(yàn)顯示對(duì)亞胺培南/西司他汀耐藥的腸桿菌株、銅綠假單胞菌株,對(duì)亞胺培南/西司他汀/瑞來(lái)巴坦敏感率分別提高至66.7 %、78.5 %[9]。目前評(píng)價(jià)亞胺培南/西司他汀/瑞來(lái)巴坦、多黏菌素+亞胺培南/西司他汀治療耐藥菌(包括銅綠假單胞菌耐藥菌株、產(chǎn)KPC菌株等)感染的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[10]。

      1.1.3 頭孢吡肟/zidebactam zidebactam具有雙重抗菌機(jī)制,既為A類、C類及部分D類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,同時(shí)也可與青霉素結(jié)合蛋白2(PBP2)結(jié)合發(fā)揮自身抗菌活性。體外實(shí)驗(yàn)顯示,頭孢吡肟/zidebactam對(duì)CRE菌株活性好,如對(duì)產(chǎn)KPC菌株的MIC50、MIC90分別為0.25,1 mg/L;對(duì)產(chǎn)AmpC銅綠假單胞菌菌株具活性,MIC50、MIC90分別為4,8 mg/L,而且對(duì)產(chǎn)金屬酶的銅綠假單胞菌菌株也有活性,MIC50、MIC90分別為4,8 mg/L;但頭孢吡肟/zidebactam對(duì)產(chǎn)OXA-23/24/58酶的鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌活性一般,MIC50、MIC90均為32 mg/L[11]。頭孢吡肟/zidebactam目前處于Ⅰ期臨床研究。

      1.1.4 RG6080(OP0595) RG6080同zidebactam相似,對(duì)A、C類及部分D類β-內(nèi)酰胺酶具有潛在抑制活性,也可同多重革蘭陰性菌耐藥細(xì)菌,包括銅綠假單胞菌的PBP2結(jié)合發(fā)揮自身的抗菌活性[12]。目前臨床上尚無(wú)確定與之合用的β-內(nèi)酰胺類,目前Ⅰ期臨床試驗(yàn)完成。

      1.1.5 其他DBO 其他DBO類酶抑制劑還包括WCK4234、ETX2514等,二者均處于臨床前研發(fā)階段。WCK4234由Wockhardt公司研發(fā),同美羅培南或亞胺培南合用對(duì)CRE活性高,MIC≤2 mg/L;對(duì)產(chǎn)OXA的鮑曼不動(dòng)桿菌株,MIC≤2 mg/L;產(chǎn)OXA-181酶的銅綠假單胞菌,加入WCK4234,可使美羅培南或亞胺培南的MIC從64~128 mg/L降至2~8 mg/L[13]。ETX2514由Entasis公司研發(fā),也對(duì)A、C類及許多D類β-內(nèi)酰胺酶有抑制活性,且可與銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬的青霉素結(jié)合蛋白1a、2、3結(jié)合,同舒巴坦聯(lián)合應(yīng)用對(duì)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌抗菌活性顯著升高[14]。

      1.2 β-內(nèi)酰胺/硼酸類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

      Carbavance(美羅培南/vaborbactam)是美羅培南與新型硼酸類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑vaborbactam(RPX7009)組成的復(fù)合制劑。vaborbactam是目前用于臨床的唯一一個(gè)硼酸類β-內(nèi)酰胺酶酶抑制劑,對(duì)A、C類β-內(nèi)酰胺酶具有抑制活性,尤其對(duì)KPC活性高。體外實(shí)驗(yàn)顯示,產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌菌株中,僅2.2 %對(duì)美羅培南敏感,93.7 %對(duì)美羅培南/vaborbactam敏感。與vaborbactam聯(lián)合,美羅培南對(duì)產(chǎn)KPC菌活性至少提高64倍,美羅培南/vaborbactam對(duì)同時(shí)合并產(chǎn)ESBL的KPC菌株,抗菌活性也高,MIC50、MIC90分別為≤0.06,1 μg/ml。但美羅培南/vaborbactam對(duì)產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶菌株的抑制作用不明顯[15]。Carbavance目前的III期臨床試驗(yàn)顯示,治療復(fù)雜尿路感染時(shí)Carbavance的療效優(yōu)于哌拉西林/他唑巴坦,二者的治愈率分別為98.4 %,94 %;微生物清除率分別為66.7 %,57.7 %。無(wú)預(yù)期外的不良反應(yīng)[16]。

      1.3 β-內(nèi)酰胺/青霉烷砜類抑制劑

      1.3.1 頭孢洛扎/他唑巴坦 頭孢洛扎/他唑巴坦被FDA批準(zhǔn)治療復(fù)雜性腹腔感染、復(fù)雜性尿路感染。體外實(shí)驗(yàn)中,頭孢洛扎/他唑巴坦對(duì)產(chǎn)ESBL但非碳青霉烯類耐藥的腸桿菌菌株顯示高度活性(MIC50、MIC90分別為0.5,8 mg/L)),但對(duì)CRE的敏感度僅為3.6 %。然而,頭孢洛扎/他唑巴坦對(duì)銅綠假單胞菌的敏感度高達(dá)91.7 %,美羅培南對(duì)其敏感率僅為9.0 %[17]。在治療碳青霉烯類耐藥的銅綠假單胞菌引發(fā)的嚴(yán)重感染時(shí),頭孢洛扎/他唑巴坦治療對(duì)87 %的患者有效[18]。

      1.3.2 頭孢吡肟/他唑巴坦(WCK 4282) 體外實(shí)驗(yàn)研究表明頭孢吡肟/他唑巴坦具對(duì)抗產(chǎn)KPC菌株的潛在活性[19]。頭孢吡肟/他唑巴坦目前處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

      1.3.3 頭孢吡肟/AAI101 AAI101為青霉烷砜類ESBL抑制劑,抗A、D類酶,包括產(chǎn)KPC、OXA-48碳青霉烯酶。體外實(shí)驗(yàn)顯示頭孢吡肟/AAI101對(duì)頭孢吡肟耐藥、包括產(chǎn)ESBL、產(chǎn)碳青霉烯酶的腸桿菌具有強(qiáng)大的抗菌活性:頭孢吡肟/AAI101的MIC為0.12~32 μg/ml[20]。

      1.4 金屬酶抑制劑

      Aspergillomarasmine A由真菌產(chǎn)生,是一種新德里金屬β-內(nèi)酰胺酶-1(NDM-1)抑制劑,同美羅培南合用在大鼠模型中顯示出抗菌活性[21]。

      NOTA、DOTA 均為螯合劑,抑制金屬酶的活性高于Aspergillomarasmine A,可增加碳青霉烯類的潛在活性[22]。

      2 新型頭孢類

      2.1 cefidercol

      cefiderocol(S-649266)為含鐵頭孢菌素,以特殊的形式作用于革蘭陰性菌,與游離鐵結(jié)合通過(guò)轉(zhuǎn)鐵系統(tǒng),利用“特洛伊木馬”策略,穿過(guò)革蘭陰性菌外層細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)菌細(xì)胞[23]。cefiderocol為在頭孢菌素基本母核3位側(cè)鏈上連接兒茶酚結(jié)構(gòu),其3位側(cè)鏈同F(xiàn)e3+相連。一旦通過(guò)外膜,鐵被解離,頭孢菌素同青霉素結(jié)合蛋白結(jié)合干擾細(xì)胞壁的合成[24]。cefiderocol對(duì)幾乎所有β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定,包括絲氨酸碳青霉烯酶、金屬碳青霉烯酶。幾乎對(duì)所有革蘭陰性菌敏感,包括對(duì)碳青霉烯類耐藥的腸桿菌屬、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌屬、甚至包括嗜麥芽窄食假單胞菌。cefiderocol對(duì)產(chǎn)KPC細(xì)菌的MIC50、MIC90分別為≤1 mg/L、≤2 mg/L;對(duì)產(chǎn)NDM,VIM,或IMP的碳青霉烯酶腸桿菌,cefiderocol的MIC50、MIC90分別為≤1 mg/L、≤4 mg/L;對(duì)產(chǎn)碳青霉烯酶的銅綠假單胞菌MIC50、MIC90分別為≤0.5 mg/L、≤2 mg/L。在所有測(cè)試菌株中,活性與之相當(dāng)?shù)乃幬飪H包括多黏菌素、替加環(huán)素,且替加環(huán)素對(duì)銅綠假單胞菌的活性較低。值得注意的是,cefiderocol對(duì)產(chǎn)NDM細(xì)菌的敏感率為86 %。且對(duì)多黏菌素耐藥的菌株,主要是腸桿菌株,對(duì)cefiderocol有高度敏感性(MIC50、MIC90分別為≤0.5 mg/L、≤2 mg/L)[25-26]。

      2.2 BAL30027

      BAL30072為單環(huán)頭孢類,結(jié)構(gòu)中包含鐵原子,對(duì)多種碳青霉烯類耐藥細(xì)菌顯示出抗菌活性,對(duì)碳青霉烯類耐藥銅綠假單胞菌敏感,MIC50、MIC90分別為0.25 μg/ml、1 μg/ml。BAL30072同美羅培南或多黏菌素合用,抗菌活性增加[27]。

      3 氨基糖苷類

      氨基糖苷類由于耳毒性和腎毒性致使用量減少,但近年發(fā)現(xiàn)其對(duì)碳青霉烯類類耐藥菌有一定的敏感性。plazomicin是一種新型氨基糖苷類,體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示plazomicin對(duì)產(chǎn)KPC敏感,MIC50、MIC90均為0.5 mg/L;在所有產(chǎn)碳青霉烯酶菌株中plazomicin的活性最高,MIC50、MIC90分別為0.5 mg/L、1 mg/L[28]。plazomicin對(duì)多黏菌素耐藥的腸桿菌具有活性[29]。

      4 四環(huán)素類

      4.1 替加環(huán)素

      雖然替加環(huán)素被FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)雜皮膚、軟組織感染、復(fù)發(fā)腹腔感染、社區(qū)獲得性肺炎等,但由于體外抗CRE活性高,目前用于治療CRE。實(shí)驗(yàn)顯示替加環(huán)素對(duì)CRE的敏感率為88 %~96 %[30]。meta分析顯示對(duì)于CRE感染患者,替加環(huán)素高劑量組比替加環(huán)素標(biāo)準(zhǔn)劑量組的治愈率高[31]。加入替加環(huán)素的聯(lián)合治療比其他的治療方案具有非劣效性,不推薦替加環(huán)素單獨(dú)應(yīng)用于治療CRE感染。

      4.2 eravacycline

      eravacycline為新型合成氟代環(huán)素,對(duì)產(chǎn)ESBL菌、CRE、鮑曼不動(dòng)桿菌、MRSA、VRE均有抗菌活性,但對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)活性。同替加環(huán)素相比,eravacycline的耐受性更好、體外抗產(chǎn)KPC菌活性更高[32]。同其他四環(huán)素相比,如替加環(huán)素、米諾環(huán)素、多西環(huán)素等,eravacycline對(duì)碳青霉烯類耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌具有更高的抗菌活性,MIC50、MIC90分別為0.5,1 mg/L。eravacycline對(duì)碳青霉烯類耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌活性為替加環(huán)素的2~4倍。eravacycline對(duì)多黏菌素耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌的MIC范圍為0.06~2 mg/L,MIC50、MIC90均為1 mg/L[33]。eravacycline對(duì)CRE菌株也敏感,其MIC50、MIC90分別為1,2 mg/L;替加環(huán)素對(duì)CRE菌株的MIC50、MIC90均為2 mg/L。eravacycline的MIC通常比替加環(huán)素低2倍左右,64%的eravacycline MIC<2 mg/L,僅<4 %的替加環(huán)素MIC<2 mg/L[34]。治療復(fù)雜性腹腔感染患者的III期臨床試驗(yàn)中,eravacycline組、厄他培南組的臨床治愈率分別為86.8 %、87.6 %,同厄他培南相比,在臨床響應(yīng)上eravacycline顯示非劣效性,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。沒(méi)有嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)[35]。

      5 多黏菌素類

      多黏菌素對(duì)CRE有良好的抗菌活性,是目前應(yīng)用于抗碳青霉烯類耐藥革蘭陰性菌治療的藥物之一。但多黏菌素有腎毒性及神經(jīng)毒性。目前有幾種多黏菌素類似物顯示出抗CRE活性。

      5.1 FADDI-287

      FADDI-287 為一種新型多黏菌素,同多黏菌素相比,F(xiàn)ADDI-287對(duì)碳青霉烯類耐藥的腸桿菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌更具有抗菌活性,且腎毒性小,但同多黏菌素有交叉耐藥性[36]。

      5.2 SPR741

      SPR741為一種新型的陽(yáng)離子多肽,具抗多重耐藥革蘭陰性菌的潛力。在猴模型中,SPR741劑量增至每日60 mg/kg時(shí)無(wú)任何腎毒性,而多黏菌素B劑量達(dá)每日12 mg/kg時(shí)已出現(xiàn)預(yù)期的腎毒性[37]。

      6 其他具有抗碳?xì)涿瓜╊惸退幘臐撛诨钚运幬锘蚝蜻x物

      6.1 外膜蛋白LptD抑制劑

      脂多糖(LPS)是革蘭陰性菌細(xì)菌外膜的主要成分,脂多糖在細(xì)菌胞質(zhì)內(nèi)合成,脂多糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(LptD蛋白)參與脂多糖的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)與組裝。

      murepavadin(POL7080)為多肽模擬物,能抑制LptD蛋白,抑制細(xì)胞壁的合成。由于murepavadin分子結(jié)構(gòu)同宿主抵御蛋白結(jié)構(gòu)相似,所以murepavadin發(fā)揮作用的方式類似宿主利用自身免疫能力消滅病原體的方式,可最大程度地降低藥物的耐藥產(chǎn)生。murepavadin對(duì)多重耐藥革蘭陰性菌活性高,尤其對(duì)銅綠假單胞菌活性強(qiáng),預(yù)計(jì)2018年進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)[38-39]。

      6.2 LpxC 抑制劑ACHN-975

      類脂A是革蘭陰性菌外膜脂多糖的膜結(jié)合區(qū)域,LpxC(R-3-羥基肉豆蔻?;?N-乙酰葡糖胺脫乙酰酶)參與類脂A的合成。ACHN-975為L(zhǎng)pxC抑制劑,對(duì)CRE、銅綠假單胞菌抗菌活性高,目前處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段[40]。

      6.3 外排泵抑制劑

      PAβN(phenylalanine-arginine-βnaphthylamide,苯基丙氨酸-精氨酸-β-萘胺)為外排泵抑制劑,研究發(fā)現(xiàn)其可穿透細(xì)胞外膜,能提高β-內(nèi)酰胺類對(duì)多重耐藥銅綠假單胞菌的活性[41]。

      總之,由碳青霉烯類耐藥引起的感染對(duì)全球抗生素選擇應(yīng)用產(chǎn)生重大挑戰(zhàn),其治療藥物主要有多黏菌素、替加環(huán)素、磷霉素及氨基糖苷類。目前臨床上出現(xiàn)多種對(duì)治療碳青霉烯類耐藥極具潛力的藥物或侯選物,如頭孢他啶/阿維巴坦、頭孢洛林/阿維巴坦、 氨曲南/阿維巴坦、亞胺培南/西司他汀/relebactam、頭孢吡肟/zidebactam、美羅培南/vaborbactam、頭孢洛扎/他唑巴坦、頭孢吡肟/他唑巴坦、頭孢吡肟/AAI101、cefidercol、BAL30027、plazomicin、eravacycline、FADDI-287、SPR741、murepavadin、ACHN-975等,為碳青霉烯類耐藥的革蘭陰性菌感染的藥物治療帶來(lái)希望。

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