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    阿司匹林對消化系統(tǒng)腫瘤防治作用的研究進(jìn)展

    2018-03-17 15:43:00李新利
    實(shí)用醫(yī)藥雜志 2018年6期
    關(guān)鍵詞:胰腺癌阿司匹林直腸癌

    李新利

    阿司匹林最初因其強(qiáng)大的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用,被列為醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物之一。隨后因具有突出的抗血栓作用被廣泛應(yīng)用于防治心腦血管疾病。隨著對阿司匹林研究的不斷深入,人們驚喜地發(fā)現(xiàn)“百年神藥”不斷煥發(fā)出新的生機(jī)。近年的流行病學(xué)、臨床和實(shí)驗(yàn)研究均證實(shí),長期服用阿司匹林與多種腫瘤的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)[1-4],其中以阿司匹林在消化系統(tǒng)腫瘤中的防治作用最受關(guān)注。多項研究結(jié)果表明,阿司匹林不僅能降低結(jié)直腸癌、胰腺癌、肝癌等多種消化道腫瘤的發(fā)病風(fēng)險和病死率[5],還可以抑制腫瘤細(xì)胞生長,增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性,具有輔助抗腫瘤的作用。該文就阿司匹林在消化系統(tǒng)腫瘤中的防治作用的研究現(xiàn)狀綜述如下。

    1 阿司匹林與胃癌

    胃癌是最常見的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率和病死率均列我國惡性腫瘤的前 2 位[6]。 Akre 等[7]通過對567例胃癌患者及1165例對照組患者鎮(zhèn)痛藥的使用情況進(jìn)行面對面調(diào)查發(fā)現(xiàn),與從未服用過阿司匹林的患者相比,服用阿司匹林可中度降低胃癌風(fēng)險 (經(jīng)年齡、性別及社會經(jīng)濟(jì)地位校正后,OR=0.7,95%CI 0.6~1.0),且隨使用頻率增加,風(fēng)險進(jìn)一步降低(P=0.02)。我國的一項納入了700例對照組和800例觀察組的回顧性分析[8]顯示,10年內(nèi)使用過阿司匹林的患者組胃癌的年發(fā)病率為7.5/10萬,10年內(nèi)未使用過阿司匹林的患者組胃癌的年發(fā)病率為11.5/10萬,觀察組與對照組的發(fā)病率的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。多項流行病學(xué)研究[9,10]顯示,持續(xù)服用阿司匹林可降低胃癌患病風(fēng)險。Hwang等[11]對胃癌患者進(jìn)行的一項回顧性病例-對照研究發(fā)現(xiàn),與未服用阿司匹林組相比,服用組的胃癌腫瘤分期更早、腫瘤體積和侵襲范圍更小;對于無心臟病的胃癌患者而言,持續(xù)服用可拮抗胃癌的進(jìn)展。多項實(shí)驗(yàn)室研究[12-15]的結(jié)果顯示阿司匹林對胃癌細(xì)胞及裸鼠移植瘤具有一定的抑制作用。其作用機(jī)制尚不明確。閆澤強(qiáng)等[16]對卡培他濱與阿司匹林單用和聯(lián)用對SGC-7901細(xì)胞體外增殖的抑制作用進(jìn)行了研究,結(jié)果顯示卡培他濱聯(lián)合阿司匹林能夠明顯抑制胃癌SGC-7901細(xì)胞的增殖,并促進(jìn)其凋亡。

    2 阿司匹林與肝細(xì)胞癌、膽管癌

    有研究者對50~71歲、長期服用阿司匹林的人群進(jìn)行了10年隨訪,發(fā)現(xiàn)阿司匹林明顯降低這類人群肝細(xì)胞癌的患病風(fēng)險[17]。 董兆如的研究[18]顯示小劑量阿司匹林可通過JAK2/STAT1協(xié)同IFN-α抑制肝癌BEL-7402細(xì)胞增殖,并可通過內(nèi)源性凋亡通路誘導(dǎo)肝癌BEL-7402細(xì)胞凋亡。于松寧等[19]通過對12只裸鼠人肝癌原位生長模型進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn),與對照組相比,實(shí)驗(yàn)組裸鼠經(jīng)阿司匹林治療后肝癌大小無明顯變化,而肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)數(shù)卻明顯降低,兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.0161);免疫組化檢測2組肝癌組織中上皮細(xì)胞間質(zhì)化改變 (EMT)相關(guān)標(biāo)志物的表達(dá)顯示Vimentin和N-cadherin在阿司匹林治療后表達(dá)明顯降低。該研究顯示阿司匹林能夠抑制肝癌發(fā)生上皮細(xì)胞間質(zhì)化改變,減少肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生。王美榮等[20]的研究顯示阿司匹林對肝癌細(xì)胞株SMMC-7721的增殖具有抑制作用,抑制程度與阿司匹林的濃度和作用時間呈正相關(guān),其作用機(jī)制可能是通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡來抑制細(xì)胞的增殖。

    阿司匹林對膽管癌的發(fā)生也可能具有抑制作用。國外學(xué)者2000年—2014年來自梅奧診所的2395例膽管癌患者進(jìn)行了研究,數(shù)據(jù)顯示,阿司匹林與所有膽管癌類型發(fā)病均呈負(fù)相關(guān),提示服用阿司匹林可能降低患膽管癌風(fēng)險[21]。

    3 阿司匹林與胰腺癌

    據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計,2008年全球胰腺癌發(fā)病率和病死率分別位列惡性腫瘤第13位和第7位[22]。《2012中國腫瘤登記年報》數(shù)據(jù)顯示,2009年胰腺癌占我國惡性腫瘤發(fā)病率和病死率的第7位和第6位。胰腺癌起病隱匿,早期不易發(fā)現(xiàn),惡性程度高,預(yù)后差,對其早期預(yù)防和合理治療意義重大,最近的研究顯示,阿司匹林可能在胰腺癌的預(yù)防和治療中發(fā)揮一定的作用。

    發(fā)表在美國癌癥研究協(xié)會Cancer Epidemiology,Biomarkers & Prevention 雜志上的一項研究[23]證實(shí):持續(xù)使用低劑量阿司匹林可降低胰腺癌風(fēng)險。研究者對2005年—2009年間在康涅狄格的30家綜合醫(yī)院招募的362例胰腺癌病例和690例對照進(jìn)行了當(dāng)面訪談。結(jié)果顯示,研究開始前3年服用阿司匹林者胰腺癌風(fēng)險減少48%,研究開始前20年服用者胰腺癌風(fēng)險降低60%;與持續(xù)服用阿司匹林者相比,在研究之前的2年內(nèi)停止使用阿司匹林者患胰腺癌風(fēng)險增加3倍。同樣發(fā)表在該雜志上的一項基于中國人的研究表明,每天服用低劑量的阿司匹林可能會降低患胰腺癌的風(fēng)險。該研究追蹤了2006年—2011年間上海被診斷為胰腺癌的761例患者,并將他們與794名未患癌癥的參與者進(jìn)行比較。其中,18%的非癌癥患者報告他們會定期使用低劑量阿司匹林;在胰腺癌患者中,這一比例為11%。研究人員估計,阿司匹林可能降低了46%的胰腺癌風(fēng)險。研究人員分析了過去20年里其他18項調(diào)查阿司匹林使用與胰腺癌風(fēng)險的研究發(fā)現(xiàn),隨著阿司匹林使用增加,胰腺癌風(fēng)險顯著降低。韓際奧等[24]在研究阿司匹林對胰腺癌細(xì)胞周期的影響時發(fā)現(xiàn),阿司匹林改變了胰腺癌細(xì)胞SW1990的周期分布,通過使腫瘤細(xì)胞停滯在G0/G1期而抑制其生長。有學(xué)者通過對吉西他濱抵抗的胰腺癌細(xì)胞進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),阿司匹林具有抑制吉西他濱抵抗的胰腺癌細(xì)胞增殖、增強(qiáng)吉西他濱的抗癌療效的作用[25]。因此,阿司匹林可以作為胰腺癌患者使用吉西他濱進(jìn)行化學(xué)治療時的聯(lián)合用藥,以增強(qiáng)化療藥物的治療作用。

    4 阿司匹林與結(jié)直腸癌

    結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一,隨著人們生活水平的提高、生活環(huán)境和生活方式的改變,其發(fā)病率逐年上升,僅次于胃癌、食管癌以及肺癌,居第4位,發(fā)病人群呈年輕化趨勢。2011年我國新發(fā)結(jié)直腸癌患者31萬例,占所有新發(fā)腫瘤的9.20%,死亡近15萬例,占總癌癥死亡例數(shù)的7.09%,分別位居第 4、5 位[26]。 預(yù)計 2015 年新發(fā)結(jié)直腸癌患者將達(dá)37萬例,死亡19萬例[27]。

    早在1988年,就有報道[28]稱阿司匹林可以降低結(jié)直腸癌的發(fā)生風(fēng)險。近年來隨著相關(guān)研究的不斷增加,已證實(shí)非甾體類抗炎藥如阿司匹林對結(jié)直腸癌有防治作用[29]。阿司匹林不僅可以預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生、降低結(jié)直腸癌的發(fā)生率[30,31],還可以降低結(jié)直腸癌患者的死亡風(fēng)險,提高患者的存活率,起到輔助治療的作用[32,33]。有實(shí)驗(yàn)顯示,阿司匹林可使5-氟尿嘧啶(5-FU)與伊立替康(CPT-11)耐藥性結(jié)腸癌細(xì)胞株恢復(fù)對5-FU與CPT-11的藥物敏感性[34]。2016年美國預(yù)防醫(yī)學(xué)工作組發(fā)布的新版《阿司匹林心血管疾病及結(jié)直腸癌一級預(yù)防應(yīng)用指南》首次肯定了阿司匹林對結(jié)直腸癌的一級預(yù)防作用,并指出結(jié)直腸癌根治術(shù)后的患者也可從術(shù)后規(guī)律應(yīng)用阿司匹林中獲益。

    盡管阿司匹林已經(jīng)在一定范圍內(nèi)被用于結(jié)直腸癌的治療,但是使用阿司匹林的最佳劑量和服藥持續(xù)時間目前仍未明確。Jacobs等[35]的隊列研究顯示,使用≥325 mg/d的阿司匹林5年以上可減少結(jié)直腸癌的發(fā)病率 (相對危險度=0.68,95%CI 0.52~0.90)。 Rothwel等[36]的一項關(guān)于長期應(yīng)用小劑量阿司匹林(75~300 mg/d)對結(jié)直腸癌發(fā)病率和病死率影響的研究顯示:長期服用阿司匹林可顯著降低患者結(jié)腸癌發(fā)病風(fēng)險,使結(jié)腸癌發(fā)病率降低24%,病死率降低35%;與對照組相比,隨著小劑量阿司匹林(75~300 mg/d)治療時間的延長,患者的獲益進(jìn)一步增加,治療時間>2.5年患者的結(jié)直腸癌發(fā)病和死亡風(fēng)險分別降低31%和46%,治療時間>5年患者的發(fā)病和死亡風(fēng)險分別降低38%和52%。一項納入1990年—2012年發(fā)表的12項隊列研究的Meta分析[37]顯示,大劑量阿司匹林降低結(jié)直腸癌風(fēng)險作用更強(qiáng)。使用325 mg/d阿司匹林可使結(jié)直腸癌風(fēng)險降低20%,考慮到劑量增加時預(yù)防作用并未相應(yīng)增加及大劑量阿司匹林導(dǎo)致的出血并發(fā)癥風(fēng)險更高等問題,該研究指出阿司匹林用于預(yù)防結(jié)直腸癌的最佳劑量應(yīng)該是75~325 mg/d,頻率為2~7次/W,并推薦長期使用(至少 5年)。Friis等[38]的研究顯示持續(xù)服用 75~150 mg阿司匹林及非阿司匹林的非甾體類消炎藥5年或更長時間可使患結(jié)直腸癌的風(fēng)險降低27%。葉華等[39]進(jìn)行的一項納入8篇文獻(xiàn)、28103例患者的Meta分析顯示長期口服低劑量阿司匹林可能有助于改善結(jié)直腸癌患者預(yù)后。

    總之,越來越多的研究表明阿司匹林在消化系統(tǒng)腫瘤的預(yù)防和治療中發(fā)揮了一定的作用,尤其是對結(jié)直腸癌的預(yù)防作用已經(jīng)得到認(rèn)可。但目前的研究僅限于流行病學(xué)等回顧性研究,缺乏前瞻性研究的直接證據(jù),對于阿司匹林的服用劑量、頻率、期限、作用機(jī)制等尚不完全清楚,對于長期服用所致的胃腸道出血等不良反應(yīng)如何避免尚無定論,有研究[40]顯示,阿司匹林對結(jié)直腸癌的預(yù)防作用與個體基因型有關(guān),如何找到相關(guān)的基因型并應(yīng)用于腫瘤的防治等問題仍需要繼續(xù)進(jìn)行深入研究。

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