糖尿病腎病遺傳易感性的研究進展

張耀東，沈 罡

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是一種導(dǎo)致人體發(fā)生代謝紊亂的綜合性疾病，其主要并發(fā)癥常導(dǎo)致各種微血管及大血管病變，如糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變等。DN作為重要并發(fā)癥之一，影響了超過40%的DM人群。DN的臨床特征表現(xiàn)為蛋白尿、腎小球濾過率降低、高血壓等，如不及時治療干預(yù)，可能發(fā)展為腎衰竭，導(dǎo)致腎透析或需要腎移植。高血糖、高血壓、遺傳等各種因素都會導(dǎo)致DN的發(fā)生。有研究顯示［1］，DM發(fā)展為DN與其血糖的控制無關(guān)，因此，基因檢測能及早發(fā)現(xiàn)DM患者發(fā)生腎病的遺傳學(xué)傾向，對DN預(yù)測起到非常重要的作用。DN患者遺傳基因鑒別是DM研究重點，可以使人們從分子學(xué)角度評估基因位點改變對DN的影響，從而對疾病治療和并發(fā)癥預(yù)防發(fā)揮作用。目前在預(yù)測DN發(fā)病易感基因研究中發(fā)現(xiàn)，單核苷酸多態(tài)性是DN最主要因素，大量DN相關(guān)基因評估圍繞單核苷酸多態(tài)性易感基因展開［2］，其基因多態(tài)性研究對高?；颊叩念A(yù)測及預(yù)防具有重要意義。

1 炎性細胞因子

炎性細胞因子直接參與DN病理變化過程，在DN患者中發(fā)現(xiàn)編碼炎性細胞因子基因發(fā)生突變率升高，證明編碼細胞因子基因突變與DN患病有關(guān)。

1.1 白細胞介素（interleukin，IL） 研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β基因啟動子（-511C/T）多態(tài)性及白細胞介素1受體拮抗基因（IL-1βRN）內(nèi)含子2和外顯子2突變均與DN有顯著相關(guān)性。IL-6基因啟動子區(qū)域634 C/G多態(tài)性是DN易感因素，尤其在日本2型DM并發(fā)大量蛋白尿患者中G/G純合子頻率高［3］。在Wang等［4］研究中發(fā)現(xiàn)，IL-6外顯子 9中一種錯義突變（V385I）與2型DM患者中DN發(fā)生率升高有關(guān)。在對臺灣2型DM發(fā)生DN患者研究中發(fā)現(xiàn)，IL-10基因啟動子區(qū)域-592A/C多態(tài)性，導(dǎo)致IL-10和單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）的產(chǎn)生受到影響［5］。

1.2 腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）

TNF-α基因6號染色體短臂具有高度多態(tài)性，其中TNF-α 308G/A基因多態(tài)性與DN發(fā)病率升高有關(guān)，據(jù)研究顯示它將會增加2型DM發(fā)生腎衰竭的風(fēng)險［6，7］。 但 Lindholm 等［8］證實，在 1 型和 2 型 DM中，TNF-α 308G/A和LTA T60N基因多態(tài)性發(fā)生概率是相似的，與DN是否發(fā)病無關(guān)。近年來研究發(fā)現(xiàn)［9］，具有TNF-α 308G/A基因多態(tài)性的DM患者，可以作為保護因素降低DN發(fā)病率，但其仍存在種族特異性。

2 細胞外基質(zhì)成分

2.1 Ⅵ型膠原蛋白基因α1（COL4A1） Ⅵ型膠原蛋白是廣泛存在于人體多種組織的重要組成成分，其中COL4A1在Ⅵ型膠原蛋白合成中起到主要作用。COL4A1內(nèi)含子1中兩個單核苷酸多態(tài)性（rs614282 and rs679062）被發(fā)現(xiàn)與DN發(fā)病率升高顯著相關(guān)［3］。

2.2 層粘連蛋白 （aminin，LAM） LAM是細胞外基質(zhì)糖蛋白中主要的非膠原基底膜成分，它參與細胞黏附、分化、遷移、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、神經(jīng)突增生和代謝等多種生物過程。Ewens等［10］發(fā)現(xiàn)DN患病中LAM A4基因內(nèi)含子區(qū)域一個基因突變 （rs3734287）和LAM C1基因Asn837Asn突變（rs20557）較高。

2.3 基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloprotease 9，MMP9） Maeda 等［11］和 Hirakawa 等［12］研 究 證明，在日本人和高加索人2型DM患者中，發(fā)生DN者其MMP9微衛(wèi)星位點啟動子 （D20S838）短串聯(lián)重復(fù)序列具有多態(tài)性，Ewens等［10］發(fā)現(xiàn)在MMP9中5’端一段 8.2kb單核苷酸（rs11697325）多態(tài)性與DN發(fā)病率升高存在顯著關(guān)聯(lián)性。

3 腎相關(guān)蛋白

3.1 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶 （angiotensin con-vering enzyme，ACE） ACE是一種很強的縮血管效應(yīng)升壓物質(zhì)。ACE基因多態(tài)性決定了其產(chǎn)生和血循環(huán)中的水平，ACE基因DD型與1型DM患者發(fā)生DN有直接關(guān)系［13-15］。對一項來自歐洲（EURAGEDIC）白種人大范圍病例對照研究和以家庭為基礎(chǔ)的傳遞與不平衡檢驗中顯示［13］，ACE基因DD型、I/D型和Ⅱ型均在DN患者中發(fā)現(xiàn)，亞洲伊朗人群中也同樣發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果［16］。 經(jīng)一項薈萃分析結(jié)果顯示［17］，1型和2型糖尿病患者中ACE基因I/D型比Ⅱ型更容易發(fā)生DN，其患病風(fēng)險將提高22%。

3.2 血管緊張素原（angiotensinogen，AGT）和血管緊張素 2 受體（angiotensinz 2 receptors，AT2R）Mooyaart等［18］研究中未發(fā)現(xiàn) AGT基因 rs699和AT2R I型基因rs5186多態(tài)性與DN的發(fā)病有關(guān)，但AT2R-1332 G：A多態(tài)性，與女性DM患者DN發(fā)病率升高相關(guān)。

4 內(nèi)皮細胞功能和氧化應(yīng)激

4.1 一氧化氮合成酶 （NO synthase，NOS） NOS基因認為是DN發(fā)病的一種易感基因，表現(xiàn)為內(nèi)含子4中一段27bp重復(fù)序列三個基因錯義突變G894T （rs1799983），NOS 啟 動 子 （rs2070744）T786C單核苷酸多態(tài)性與DN易感性相關(guān)［19-22］。G894T突變可能增加大量蛋白尿發(fā)病風(fēng)險，加速微量蛋白尿向大量蛋白尿病程進展，降低腎小球濾過率，增加血肌酐水平［23，24］，但目前仍有 待進 一步 證實。有研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮型NOS-4b/a多態(tài)性與2型DM 患者 DN 發(fā)病率增加有關(guān)［25，26］，但在阿拉伯人群中卻未被證實［27］。

4.2 過氧化氫酶 （catalase，CAT） CAT是生物氧化過程中重要的抗氧化酶，能有效地清除各種活性氧基團，保護細胞不受活性氧的氧化損傷。CAT非翻譯區(qū) 5’端（rs1049982）和內(nèi)含子 1（rs560807）的變異增加1型DM患者發(fā)生DN的風(fēng)險［21］。

4.3 超氧化物歧化酶 （superoxide dismatase，SOD） SOD通過清除自由基來保護體內(nèi)的細胞免受氧化損傷。1型DM患者體內(nèi)的錳超氧化歧化酶（MnSOD）第9位氨基酸密碼子突變導(dǎo)致纈氨酸（Val，GTT）被丙氨酸（Ala，GCT）所取代［28］，發(fā)生 DN的風(fēng)險較高。墨西哥人群1型DM患者參與的研究中顯示，出現(xiàn)大量蛋白尿患者的MnSOD發(fā)生Val16Ala的比例較尿蛋白正常者高出6.7%［29］。而在日韓人群2型DM患者中，DN主要表現(xiàn)為丙氨酸（Ala，GCT）被纈氨酸（Val，GTT）取代，發(fā)生該種氨基酸密碼子突變的占全部調(diào)查人群的85%～90%，明顯高于北高加索人群（50%）［30，31］。

5 葡萄糖和脂質(zhì)代謝

5.1 脂聯(lián)素（ADIPOQ） ADIPOQ是脂肪組織細胞特異性分泌的一種細胞因子，具有調(diào)控生物體能量穩(wěn)態(tài)、糖類和脂類代謝、肥胖、抗炎癥反應(yīng)等多種生物學(xué)功能。Wu等［32］在對臺灣地區(qū)2型DM患者研究中發(fā)現(xiàn)，ADIPOQ （rs266729/-11377）C等位基因頻率高于未發(fā)生DN人群，攜帶CC和CG基因型患者比攜帶GG基因型的患者有更易患DN的風(fēng)險（OR=1.58）。在非裔美國人中DN組與正常對照組相比，ADIPOQ內(nèi)含子1（rs182052）的A等位基因是DN 的易感基因（P=0.0015，OR=1.37）［33］。 趙海燕等［17］對中國深圳地區(qū)漢族人群研究發(fā)現(xiàn)，攜帶-11377CC和-11391GG基因型者，患DN危險增加，且血清三酰甘油和總膽固醇水平較變異組 （-11377CG+GG和 11391GA+AA）顯著增高。Vionnet等［34］在對丹麥、芬蘭和法國1型DM患者分析染色體3q24-3qter上與DN相關(guān)的14種基因上69種單核苷酸多態(tài)性時，首次報道了ADIPOQ與1型DM微血管病變有關(guān)聯(lián)。其中丹麥人群的ADIPOQ啟動子區(qū)域G/A（rs17300539/-11391）上的A等位基因可以增加1型DM患DN的風(fēng)險（OR=1.46），G等位基因可以降低此風(fēng)險，而在芬蘭和法國人群中未發(fā)現(xiàn)這種關(guān)聯(lián)（P=0.784和P=0.07），表明基因多態(tài)性與種族有關(guān)。

5.2 載脂蛋白E （aplipoprotein E，ApoE） 在對載脂蛋白E基因的研究中發(fā)現(xiàn)與DN的易感性有關(guān)［35］。ApoE的染色體上有3個等位基因異構(gòu)體，包括 E2、E3、E4。 Mooyaart等［18］進行的薈萃研究分析發(fā)現(xiàn)，E2和E4基因異構(gòu)體與DN發(fā)病率存在關(guān)聯(lián)，其中E2是DN的風(fēng)險因素，而E4則是保護性因素。另有研究發(fā)現(xiàn)ApoE三個等位基因異構(gòu)體在DN發(fā)病進展中的影響作用相對較弱［36］。

5.3 醛糖還原酶 （aldose reductase，AR） AR作用在糖代謝多元醇通路的第一步驟，是葡萄糖轉(zhuǎn)化為山梨醇的一個限速酶。KO等［37］首次發(fā)現(xiàn)了AR基因（AKR1B1）中的 7 個等位基因：Z-6、Z-4、Z-2、Z、Z+2、Z+4、Z+6，其（AC）n 的重復(fù)序列為：21、22、23、24、25、26和 27。 Z-2等位基因型在 DN 患者中明顯增加，而Z+2相對減少，表明Z-2可能是DN的危險因子，增加DN易感性，而Z+2則是保護性因子［38，39］。 Moczulski等在對 1 型 DM AR 基因上游5’端（AC）n研究時發(fā)現(xiàn)Z-2基因型患者DN的發(fā)病率明顯高于其他基因型。AR啟動子區(qū)域的C-106T多態(tài)位點攜帶T基因者DN的風(fēng)險明顯高于C 基因型［40］，Gosek 等［41］對芬蘭 2 型糖尿病人群研究中證實，具有DN高風(fēng)險因素的血糖控制不佳者和微量蛋白尿者同樣具有該種基因多態(tài)性。

5.4 葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-1（Glucose transporter-1，GLUT-1） GLUT-1是腎小球系膜細胞和上皮細胞中主要的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白。有證據(jù)顯示GLUT-1與腎小球疾病導(dǎo)致的高血壓有關(guān)［42］。 Ng 等［43］在研究1型DM患者 GLUT-1基因單核苷酸多態(tài)性時發(fā)現(xiàn)，XbaI內(nèi)含子2和HaeIII外顯子2中的基因突變與DN易感性有關(guān)，其中XbaI表現(xiàn)為識別序列TCTAGA中的G被T取代。在Zintzaras等［44］研究1型DM患者中發(fā)現(xiàn)，XbaI中SLC2A1基因突變也是導(dǎo)致DN易發(fā)的原因。XbaI有三種類型，包括XbaI（+/+）、XbaI（+/-）、XbaI（-/-）。 我國 2 型 DM 患者XbaI（-/-）基因型在DN的患者中出現(xiàn)的頻率明顯高于不伴腎損害者，提示XbaI（-/-）可能是2型DN的危險因素，但在其他族群研究中未發(fā)現(xiàn)一致結(jié)果，或提示存在種族差異性［45］。

綜上所述，DN是50～70歲DM患者病死的主要原因，對其預(yù)防和干預(yù)引起人們越來越多關(guān)注。遺傳和環(huán)境因素都會導(dǎo)致DN風(fēng)險增加，其中易感基因是DN主要影響因素，同時等位基因多態(tài)性對DN進展有不同效果，可能作為DN的發(fā)病或保護性因素。多項研究成果已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與DN相關(guān)的易感基因，但存在較大爭議，仍有較多DN候選基因有待被識別。隨著人類在基因?qū)W領(lǐng)域、蛋白質(zhì)學(xué)領(lǐng)域和生物信息學(xué)領(lǐng)域研究拓展，通過對DN相關(guān)基因識別，可以更好地了解DN發(fā)病機制，對DN進行早期評價，這將有助于對DN的早期診斷、治療和預(yù)防，推遲和減少對患者的影響，以減少患者負擔(dān)。

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