抗精神病藥物所致高催乳素血癥的相關(guān)不良危害

邱 允，鄭 偉，李先賓，楊欣湖，蔡東濱，胡晉卿，張廣平，項玉濤，寧玉萍(.廣州市腦科醫(yī)院，廣州市惠愛醫(yī)院，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，廣東 廣州 5070；.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院，國家精神心理疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，精神疾病診斷與治療北京市重點實驗室，北京 00088；.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 5005；.澳門大學(xué) 澳門 通信作者：鄭 偉，E-mail：zhengwei070@6.com；李先賓，E-mail：xianbinlili@6.com)

催乳素是一種多肽類激素，其分泌過程受淋巴結(jié)、脾、乳腺、淚腺等組織調(diào)控，但主要由垂體前葉細胞所分泌且該過程受下丘腦雙重調(diào)節(jié)[1]。一方面下丘腦通過促進多巴胺的釋放來抑制垂體前葉細胞分泌催乳素；另一方面下丘腦通過釋放促甲狀腺素釋放激素、5-羥色胺和血管活性腸肽來刺激催乳素的釋放。催乳素的生理作用廣泛，不僅促進乳腺生長發(fā)育及泌乳，還參與性腺發(fā)育、骨骼生長、免疫功能、神經(jīng)發(fā)育和心血管系統(tǒng)[2]。

血催乳素水平存在生理性波動，這可能與其脈沖式分泌及晝夜節(jié)律變化有關(guān)。當(dāng)排除生理性因素，血催乳素水平達到一定范圍時，如男性>424 mIU/L(20 ng/mL)或女性>530 mIU/L(25 ng/mL)，可診斷為高催乳素血癥(hyperprolactinemia，HPRL)[3]。藥源性HPRL常見于精神科，主要是由抗精神病藥物所致。但抗精神病藥物所致HPRL的相關(guān)不良危害常被忽視，這可能與臨床上對HPRL所致不良危害的認識和關(guān)注不足有關(guān)。故本綜述總結(jié)了近年來國內(nèi)外有關(guān)抗精神病藥物所致HPRL的機制、發(fā)生率和相關(guān)不良危害的研究，旨在為提高精神科臨床醫(yī)護人員對HPRL相關(guān)不良危害的意識，從而有助于抗精神病藥物所致HPRL的早期識別、評估和診治康復(fù)。

1 抗精神病藥物所致高催乳素血癥的機制及發(fā)生率

雖然抗精神病藥物所致HPRL的機制尚未闡明，但目前較為公認的機制是抗精神病藥物通過高效阻斷多巴胺受體，降低多巴胺水平，進而垂體前葉細胞脫抑制釋放催乳素引起HPRL。而且抗精神病藥物的低脂溶性較難透過血腦屏障，從而長時間作用于結(jié)節(jié)漏斗通路，也增加其致HPRL的風(fēng)險[4]。

抗精神病藥物引發(fā)的HPRL發(fā)生率較高，但可能因調(diào)查人群及使用藥物種類不同等而存在差異。Frighi等[5]研究顯示，抗精神病藥物所致HPRL的發(fā)生率，男性(44%)低于女性(47%)患者。李曉玲等[6]研究報道，女性精神分裂癥患者接受抗精神病藥物治療后，HPRL的發(fā)生率為34%。值得關(guān)注的是，不同的抗精神病藥物所致HPRL的風(fēng)險不同，氨磺必利、利培酮、帕利哌酮風(fēng)險較高，魯拉西酮、奧氮平、齊拉西酮風(fēng)險居中，而氯氮平、喹硫平風(fēng)險較低[7]。

2 抗精神病藥物所致HPRL的不良危害

2.1 內(nèi)分泌系統(tǒng)

2.1.1 泌乳

催乳素最主要的功能是促進乳腺發(fā)育生長，在哺乳期引起并維持泌乳。因此，HPRL所致不良危害最易出現(xiàn)的現(xiàn)象為泌乳，甚至可見于男性患者[8]。乳房屬于特化的汗腺，在催乳素作用下腺泡和腺管分泌少量不完全為乳汁的液體(可呈水樣、漿液樣或初乳樣)，輕者通過擠壓流出，嚴重者可自行流出。Thangavelu等[9]調(diào)查了50例接受抗精神病藥物治療7～8年的女性精神分裂癥患者，結(jié)果顯示16例(32%)的患者出現(xiàn)過泌乳，其中7例為自發(fā)性泌乳。孫群星等[10]對128例接受抗精神病藥物治療的女性患者回顧性調(diào)查結(jié)果顯示，33例(25.4%)出現(xiàn)了泌乳。

2.1.2 乳腺癌

一項關(guān)于抗精神病藥物與乳腺癌的回顧性隊列研究報道，使用抗精神病藥物的52 819例女性患者罹患乳腺癌的風(fēng)險比未使用抗精神病藥物的55 289例健康女性高出16%[11]，而抗精神病藥物所致HPRL是使其罹患乳腺癌風(fēng)險增高的因素之一。另一項前瞻性研究進一步提示，對于絕經(jīng)后女性，長期患有HPRL是罹患乳腺癌的危險因素之一，且乳腺癌一般為雌激素受體陽性并出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[12]。這可能是因為催乳素通過刺激乳腺癌細胞膜上的催乳素受體，進而促進催乳素自分泌和旁分泌，最終導(dǎo)致癌細胞增殖[13]。然而，針對抗精神病藥物所致HPRL與乳腺癌關(guān)系的前瞻性研究較少，需進一步驗證。

2.1.3 胰島素抵抗

適量的催乳素可刺激胰島β細胞增生和增強胰島素敏感性，從而提高胰島素隨血糖水平的適應(yīng)性分泌。糖尿病大鼠模型研究顯示，HPRL可導(dǎo)致胰島素抵抗[14]。Tuzcu等[15]進一步研究顯示，與女性健康對照組比較，非肥胖的女性HPRL患者胰島β細胞功能增強，胰島素分泌增加，但胰島素敏感性明顯下降，提示HPRL患者出現(xiàn)胰島素抵抗表現(xiàn)。而且，早期胰島素抵抗可影響肌肉細胞及肝細胞攝取葡萄糖，導(dǎo)致血糖升高，長期胰島素抵抗使胰島β細胞功能衰竭，胰島素分泌不足，易發(fā)展為糖尿病。因此，未來研究需進一步探討抗精神病藥物所致HPRL與抗精神病藥物所致體重增加和代謝紊亂的相互關(guān)系。

2.2 生殖系統(tǒng)

2.2.1 月經(jīng)失調(diào)與閉經(jīng)

催乳素可抑制促性腺激素釋放激素(GnRH)分泌，亦可降低性腺受體對卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)的敏感性，影響卵泡生長發(fā)育，從而導(dǎo)致月經(jīng)失調(diào)。若黃體形成受阻可導(dǎo)致月經(jīng)周期縮短，而若卵泡發(fā)育被完全抑制則可導(dǎo)致繼發(fā)性閉經(jīng)。HPRL可引起月經(jīng)失調(diào)與閉經(jīng)這一結(jié)論已被大量國內(nèi)外研究所證實[16-17]。如Takechi等[16]的一項回顧性研究顯示，在使用抗精神病藥物治療的83例女性患者中，18例(21.7%)出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)，其血催乳素水平顯著高于月經(jīng)正常者，羅維肖等[17]研究調(diào)查了374例接受抗精神病藥物治療的女性患者，閉經(jīng)的總發(fā)生率為26.5%。

2.2.2 性功能障礙

HPRL可引起性功能障礙，女性表現(xiàn)為性欲減退、性交疼痛、陰道潤滑不足等，男性表現(xiàn)為勃起功能障礙、性欲減退、性高潮障礙、逆行射精等。Rubio-Abadal等[18]研究顯示，抗精神病藥物所致HPRL的患者出現(xiàn)性功能障礙高達79.2%，高于血催乳素水平正常的患者出現(xiàn)性功能障礙的發(fā)生率(51.2%)。程林等[19]研究顯示，血催乳素水平與亞利桑那性體驗量表總評分呈正相關(guān)，提示存在性功能障礙的精神分裂癥患者的血催乳素水平高于性功能正常的精神分裂癥患者。

2.2.3 不孕不育

高水平的血催乳素水平可抑制下丘腦-垂體-卵巢軸。卵泡刺激素分泌減少可引起卵泡發(fā)育不良甚至不排卵，導(dǎo)致不孕；若黃體生成素分泌減少則引起黃體功能不足從而反復(fù)流產(chǎn)，導(dǎo)致不育。雖然抗精神病藥物所致HPRL發(fā)生不孕不育的研究較少，但有研究表明HPRL與不孕不育是相關(guān)的。趙富鮮等[20]對204例育齡女性進行隨訪的結(jié)果顯示，妊娠率與催乳素水平呈負相關(guān)，提示HPRL與不孕有密切關(guān)系。Kredentser等[21]對113例不孕不育女性患者的前瞻性研究顯示，22例(19.5%)患者出現(xiàn)了HPRL，進一步提示HPRL與不孕不育之間存在關(guān)聯(lián)。

2.2.4 子宮內(nèi)膜癌

正常妊娠及異位妊娠的蛻膜、蛻膜化的子宮內(nèi)膜基質(zhì)是催乳素受體表達的重要場所，而子宮內(nèi)膜催乳素受體的表達受孕酮、雌激素、胰島素樣生長因子I(IGF-I)的調(diào)節(jié)。HPRL患者的雌激素和孕激素合成減少，由于孕激素相對雌激素明顯減少，子宮內(nèi)膜長期受雌激素作用可發(fā)生子宮內(nèi)膜癌?？咕癫∷幬锼翲PRL與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系尚不明確。Yamazawa等[22]對41例絕經(jīng)前期確診為子宮內(nèi)膜癌的患者按1∶3進行病例對照研究，結(jié)果顯示使用抗精神病藥物是獨立的危險因素。但Klil-Drori等[23]一項巢式病例對照研究顯示，在65 930例使用抗精神病藥物的女性患者中，139例患有子宮內(nèi)膜癌，與較少引起HPRL的抗精神病藥物相比，可引起HPRL的抗精神病藥物并不是子宮內(nèi)膜癌的危險因素。

2.3 運動系統(tǒng)

高血催乳素水平狀態(tài)會減少雌激素和雄激素分泌，從而影響骨骼生長發(fā)育，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。汪崇澤等[24]通過對192例男性精神分裂癥患者的臨床資料進行分析，結(jié)果顯示血催乳素升高藥物組的骨質(zhì)疏松患病率高于血催乳素抑制藥物組。Wang等[25]對163例首發(fā)精神分裂癥患者隨訪1年后，結(jié)果顯示傳統(tǒng)抗精神病藥物組(奮乃靜、舒必利、氯丙嗪)較非典型抗精神病藥物組(喹硫平、阿立哌唑、氯氮平)的血催乳素水平高、骨密度降低，且血催乳素水平與骨密度呈負相關(guān)。然而，一項納入了15項研究的系統(tǒng)綜述[26]和愛爾蘭一項納入55例使用抗精神病藥物超過10年的患者的研究[27]均顯示，抗精神病藥物所致的HPRL與骨骼生長代謝無明確關(guān)聯(lián)性。因此，需進一步研究HPRL與骨骼生長代謝的關(guān)系。

2.4 免疫系統(tǒng)

催乳素不僅能通過內(nèi)分泌系統(tǒng)影響免疫功能，而且能作為細胞因子在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。其作用機制為催乳素能以旁分泌和自分泌的方式調(diào)節(jié)淋巴細胞，誘導(dǎo)淋巴細胞表達，參與T細胞分化，還能刺激自身抗體生成。這種作用可能取決于血催乳素水平，血催乳素水平輕度升高時可刺激免疫系統(tǒng)，顯著升高時則抑制免疫系統(tǒng)。如孕期血催乳素水平升高時，自身免疫性疾病患者的病情可減輕甚至緩解。對于HPRL患者，長期顯著的HPRL可使免疫系統(tǒng)功能受抑制而導(dǎo)致感染機會增加[2]。

2.5 心血管系統(tǒng)

丹麥的一項納入3 633例的隊列研究顯示，HPRL男性患者與對照組相比，心血管疾病死亡率增加155%，而使用抗精神病藥物為獨立危險因素之一[28]。其可能機制是：催乳素可減少一氧化氮生物利用度，減少一氧化氮合成酶底物，增加氧自由基，導(dǎo)致主動脈的收縮壓及舒張壓都升高、脈壓差增大，導(dǎo)致動脈硬化，最終增加心血管疾病的發(fā)生率。催乳素參與血管收縮，尤其在孕期時表現(xiàn)明顯。Leaos-Miranda等[29]研究顯示，HPRL與妊娠期高血壓及子癇前期有關(guān)聯(lián)，尿催乳素水平可作為子癇前期的生物學(xué)標(biāo)志。

2.6 神經(jīng)系統(tǒng)

催乳素可能參與神經(jīng)發(fā)育的調(diào)節(jié)，Pathipati等[30]通過研究神經(jīng)細胞在不同濃度催乳素水平下的生長發(fā)育情況，結(jié)果顯示高濃度催乳素不但能促進神經(jīng)干細胞及神經(jīng)膠質(zhì)細胞增殖，而且對神經(jīng)干細胞的遷移具有雙重作用，即低濃度時抑制其遷移，高濃度時促進其遷移。HPRL對神經(jīng)系統(tǒng)的作用機制目前尚不明確，仍需進一步研究。

3 總結(jié)與展望

催乳素受多種因素調(diào)控，具有維持人體全身各大系統(tǒng)的生理作用。而抗精神病藥物阻滯多巴胺受體所致HPRL的發(fā)生率目前結(jié)論不一，氨磺必利的風(fēng)險最高[7]。在精神科臨床工作中，接受抗精神病藥物治療的患者易出現(xiàn)HPRL，但HPRL所致一系列相關(guān)不良危害卻時常被忽視。HPRL所致不良危害不僅引起患者軀體不適和精神痛苦，而且會進一步降低患者服藥依從性、增加疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險。因此，本綜述按人體各大系統(tǒng)總結(jié)了抗精神病藥物所致HPRL的相關(guān)不良危害：①內(nèi)分泌系統(tǒng)受累最常見，包括泌乳、胰島素抵抗和增加患乳腺癌的風(fēng)險；②生殖系統(tǒng)方面除出現(xiàn)性功能障礙外，女性患者還表現(xiàn)為月經(jīng)不調(diào)、閉經(jīng)和不孕不育等；③運動系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)也均不同程度受HPRL的影響。值得注意的是，多數(shù)HPRL所致相關(guān)癥狀可見性較差，患者主動報告意識不高。因此建議如下：①定期監(jiān)測患者的血催乳素水平對早期識別和鑒別精神病藥物所致HPRL至關(guān)重要，尤其針對首次接受抗精神病藥物治療的患者；②提高對抗精神病藥物所致HPRL相關(guān)不良危害的識別，根據(jù)患者病情及時調(diào)整治療方案，改善HPRL所致相關(guān)癥狀，提高患者的生活質(zhì)量，促進其早日回歸社會。

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