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    加巴噴丁和碳酸鋰治療躁狂發(fā)作的對(duì)照研究

    2018-03-20 05:50:00儲(chǔ)文革劉翔宇趙來田胡鳳領(lǐng)銅陵市第三人民醫(yī)院安徽銅陵244000
    四川精神衛(wèi)生 2018年1期
    關(guān)鍵詞:噴丁加巴碳酸鋰

    儲(chǔ)文革,劉翔宇,趙來田,胡鳳領(lǐng),梁 濤,趙 兵(銅陵市第三人民醫(yī)院,安徽 銅陵 244000)

    加巴噴丁(Gabapentin)于1994年被FDA許可用于發(fā)作性癲癇的治療,它是γ-氨基丁酸(GABA)的衍生物,其藥理作用與現(xiàn)有的抗癲癇藥不同,加巴噴丁對(duì)腦組織的新穎結(jié)合點(diǎn)有很高的親和性,它能通過氨基酸轉(zhuǎn)移體穿透體內(nèi)一些屏障,對(duì)心血管的副作用較小。近年來多見新型抗癲癇藥拉莫三嗪、托吡酯、奧卡西平用于急性躁狂和抑郁的治療以及預(yù)防躁狂和抑郁復(fù)發(fā)[1-2]。心境穩(wěn)定劑鋰鹽、丙戊酸鈉、拉莫三嗪、奧卡西平在急性期、維持期、鞏固期及全病程治療中療效、副反應(yīng)、依從性有所不同[3-4],如拉莫三嗪和奧卡西平不影響體質(zhì)量[5]、奧卡西平和加巴噴丁有鎮(zhèn)靜作用特性等都需要平衡關(guān)注。但加巴噴丁治療躁狂和抑郁發(fā)作國(guó)內(nèi)研究不多,本研究以碳酸鋰為對(duì)照,比較加巴噴丁治療躁狂發(fā)作的效果,為臨床治療提供參考。

    1 對(duì)象與方法

    1.1 對(duì)象

    病例來源于2016年1月-2017年4月在安徽省銅陵市第三人民醫(yī)院就診的躁狂發(fā)作住院患者。入組標(biāo)準(zhǔn):①符合《國(guó)際疾病分類(第10版)》(International Classification of Diseases,tenth edition,ICD-10)情感障礙躁狂發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn);②年齡18~60歲;③治療前貝克-拉范森躁狂量表(Bech-Rafaelsen Mania Rating Scale,BRMS)[6]評(píng)分≥16分。排除標(biāo)準(zhǔn):①患有其他精神疾??;②嚴(yán)重沖動(dòng)興奮不合作;③伴發(fā)嚴(yán)重的抑郁、焦慮和物質(zhì)濫用;④患有嚴(yán)重的軀體疾?。虎菰袐D及哺乳期婦女。中止標(biāo)準(zhǔn):①藥物不良反應(yīng)嚴(yán)重且無法耐受;②經(jīng)過至少2周治療仍無效或病情惡化;③研究間出現(xiàn)抑郁發(fā)作、自殺企圖或其他情況需中止治療者[7]。符合入組標(biāo)準(zhǔn)且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)共122例,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為加巴噴丁組(n=62)和碳酸鋰組(n=60)。本研究經(jīng)過銅陵市第三人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),家屬及患者均簽署知情同意書。

    1.2 用藥方法

    兩組分別接受加巴噴丁(迭力,江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司,20150202)和碳酸鋰(湘江,湖南千金藥業(yè)股份有限公司,151001)治療。在入院一周內(nèi),個(gè)別患者如精神運(yùn)動(dòng)性興奮特別嚴(yán)重,則允許臨時(shí)給予1~3 mg氯硝西泮肌注(每日1~2次)。加巴噴丁組起始劑量0.3 g/d,一周內(nèi)逐漸加至0.9~1.8 g/d,平均(1.50±0.6)g/d,分三次口服,合并應(yīng)用氯硝西泮針劑共36例,持續(xù)3~6天,平均時(shí)間(2.10±1.40)天,平均劑量(1.83±0.38)mg/d;碳酸鋰組起始劑量0.5 g/d,一周內(nèi)逐漸加至0.75~1.75 g/d,平均(1.5±0.25)g/d,分二次口服,治療過程中根據(jù)藥物反應(yīng)及耐受程度,調(diào)整藥物劑量,血鋰濃度維持0.8~1.2 mmol/L,合并應(yīng)用氯硝西泮針劑共42例,持續(xù)3~7天,平均時(shí)間(2.20±1.30)天,平均劑量(1.79±0.42)mg/d。所有病例均觀察8周。兩組合并氯硝西泮肌注例數(shù)、劑量及注射次數(shù)比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

    1.3 評(píng)定方法

    于治療前和治療第1、2、4、8周采用BRMS評(píng)定患者癥狀嚴(yán)重程度,BRMS共11個(gè)條目,采用5級(jí)評(píng)分法,總評(píng)分越高,病情越重。一次評(píng)定耗時(shí)約20 min。

    于治療前和治療第1、2、4、8周采用臨床療效總評(píng)量表(Clinical Global Impression,CGI)評(píng)定臨床療效,CGI包括病情嚴(yán)重程度(SI)、療效總評(píng)(GI)和療效指數(shù)(EI)三個(gè)分量表,SI與GI采用0~7分8級(jí)記分法,總評(píng)分越高,療效越差;一次評(píng)定約需30 min。

    于療前和治療第2、4、8周進(jìn)行血尿常規(guī)、肝功能、肌酐/尿素氮、心電圖、腦電圖檢測(cè);對(duì)照組于治療期每周檢查1次血清鋰濃度。

    于治療第8周采用副反應(yīng)量表(Treatment Emergent Symptom Scale,TESS)評(píng)定安全性,“嚴(yán)重程度”欄,評(píng)定癥狀的嚴(yán)重水平(0~4),“采取措施”欄,評(píng)定針對(duì)副反應(yīng)所作處理,分成0~6分7個(gè)等級(jí),總評(píng)分越高,副反應(yīng)越重;一次評(píng)定約需50 min。

    量表均為他評(píng)問卷,6名中級(jí)職稱以上精神科醫(yī)師在治療前進(jìn)行一致性培訓(xùn)。研究者在研究開始前對(duì)量表作測(cè)試比較,盲法評(píng)定,一致性系數(shù)Kappa=0.87。評(píng)定時(shí),主測(cè)對(duì)測(cè)驗(yàn)室的光線、通風(fēng)、溫度及噪音水平等物理?xiàng)l件做好控制;測(cè)驗(yàn)進(jìn)行時(shí),不允許無關(guān)人員進(jìn)入。

    1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

    以BRMS、CGI-SI[8]評(píng)分減分率評(píng)定療效。減分率≥75%為痊愈,50%≤減分率<75%為顯著進(jìn)步,25%≤減分率<50%為進(jìn)步,減分率<25%為無效,達(dá)到痊愈和顯著進(jìn)步均為顯效。量表評(píng)分減分率=(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)/治療前評(píng)分×100%。以CGI-SI達(dá)到“進(jìn)步”時(shí)的所需天數(shù)評(píng)價(jià)起效速度。

    1.5 統(tǒng)計(jì)方法

    2 結(jié) 果

    2.1 一般情況

    加巴噴丁組共62例,年齡18~59歲;碳酸鋰組共60例,年齡18~57歲。兩組年齡、性別、病程、婚姻狀況、職業(yè)狀況、受教育程度及病情嚴(yán)重程度和躁狂發(fā)作類型比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

    表1 加巴噴丁組和碳酸鋰組基線期一般情況比較

    注:BRMS,貝克-拉范森躁狂量表

    2.2 兩組起效時(shí)間、治療劑量和療效比較

    加巴噴丁組和碳酸鋰組平均起效時(shí)間為8天、10天,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.67,P>0.05)。此時(shí)加巴噴丁治療劑量為0.9~1.8 g/d,平均(1.5±0.4)g/d;碳酸鋰劑量為0.75~1.75 g/d,平均(1.5±0.3)g/d。治療第8周末,加巴噴丁組BRMS評(píng)分減分率為77.8%、碳酸鋰組為76.2%;加巴噴丁組CGI-SI評(píng)分減分率為65.6%,碳酸鋰組為63.8%。加巴噴丁組痊愈38例、顯著進(jìn)步7例,碳酸鋰組分別為35例、11例。加巴噴丁組和碳酸鋰組顯效率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(76.3% vs. 79.3%,χ2=1.28,P>0.05)。

    2.3 兩組BRMS評(píng)分比較

    治療前兩組CGI-SI評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療第4周,加巴噴丁組和碳酸鋰組BRMS總評(píng)分均低于治療前,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.968、3.742,P均<0.05)。治療第8周,加巴噴丁組和碳酸鋰組BRMS評(píng)分均較治療前低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.847、2.656,P均<0.01)。治療后各時(shí)點(diǎn)兩組BRMS評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

    表2 兩組BRMS評(píng)分比較分)

    注:BRMS,貝克-拉范森躁狂量表;與同組治療前比較,aP<0.05,bP<0.01

    2.4 兩組CGI-SI評(píng)分比較

    治療前兩組CGI-SI評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療第4周和第8周,加巴噴丁組和碳酸鋰組BRMS總評(píng)分均低于治療前,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或0.01)。治療后各時(shí)點(diǎn)兩組BRMS評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

    表3 兩組CGI-SI評(píng)分比較分)

    注:CGI-SI,臨床療效總評(píng)量表-病情嚴(yán)重程度量表;與同組治療前比較,aP<0.05,bP<0.01

    2.5 兩組不良反應(yīng)比較

    中斷和脫落情況:加巴噴丁組中1例因嚴(yán)重眩暈、2例因運(yùn)動(dòng)失調(diào)而脫落;碳酸鋰組中1例因嚴(yán)重嘔吐、1例出現(xiàn)雙上肢抽搐于治療第2周脫落。以上脫落病例均納入不良反應(yīng)結(jié)果分析。兩組流涎、月經(jīng)紊亂、血糖異常、鎮(zhèn)靜發(fā)生例數(shù)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表4。

    表4 兩組不良反應(yīng)比較(n)

    3 討 論

    加巴噴丁(Gabapentin)是一種抗癲癇藥,化學(xué)名為1-氨甲基-環(huán)已烷已酸,分子結(jié)構(gòu)與GABA相似,但不與GABA受體相互作用。加巴噴丁的作用機(jī)制可能多種:①N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗作用;②中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣通道的拮抗作用和對(duì)外周神經(jīng)的抑制作用;③對(duì)GABA介導(dǎo)傳入通路的抑制,減少了興奮性傳入信號(hào);④可增加GABA的合成,減少GABA的降解;⑤抑制谷氨酸(Clu)釋放[9]。躁狂發(fā)作的患者中樞GABA能低下,Clu能亢進(jìn),細(xì)胞內(nèi)Ca2+中度上升[10]。加巴噴丁增加GABA能傳導(dǎo),GABA介導(dǎo)傳入通路的抑制,抑制Ca2+內(nèi)流和Clu釋放,起到抗躁狂作用。

    加巴噴丁能有效治療躁狂發(fā)作和雙相障礙躁狂發(fā)作。本研究顯示,治療4周后患者BRMS、CGI評(píng)分均低于治療前;其次,加巴噴丁的療效與碳酸鋰相當(dāng),兩組治療后BRMS評(píng)分和減分率以及CGI評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。加巴噴丁對(duì)興奮躁動(dòng)有較好的效果,這與加巴噴丁的鎮(zhèn)靜效應(yīng)有關(guān)[11],在治療第2周則有癥狀改善,比碳酸鋰組起效快,治療第4周達(dá)到臨床顯效。加巴噴丁對(duì)雙相障礙的躁狂發(fā)作也有效,在治療過程中沒有轉(zhuǎn)相,起到心境穩(wěn)定劑的作用[10];未出現(xiàn)代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn),且患者治療依從性較高。

    加巴噴丁達(dá)到血藥穩(wěn)態(tài)濃度需要2~3天,經(jīng)過腎臟代謝,不通過P450酶代謝,起效快,藥物相互作用少,無抗膽堿能作用,不良反應(yīng)很少[12-13],可為年齡大、合并疼痛、焦慮、失眠、物質(zhì)濫用或其他慢性軀體疾病等躁狂發(fā)作患者提供安全有效的治療,說明加巴噴汀作用譜寬而廣,為躁狂發(fā)作臨床處理提供了不同的選擇。

    加巴噴丁最常見的不良反應(yīng)為嗜睡(15.2%)、眩暈(10.9%)、無力(6.0%),最嚴(yán)重的是驚厥(0.9%)[14]。本研究顯示加巴噴丁副作用有鎮(zhèn)靜、頭暈、口干、疲勞感等,這些副作用常見于治療早期,只要從小劑量開始,緩慢增加劑量,多數(shù)人均能耐受加巴噴丁的副反應(yīng);這些不良反應(yīng)幾乎都發(fā)生在治療之初,常為一過性,不影響治療。且加巴噴丁的鎮(zhèn)靜作用可以明顯改善躁狂發(fā)作患者的睡眠質(zhì)量和睡眠效率,起到治療效應(yīng),這可能與加巴噴汀能夠延長(zhǎng)慢波睡眠有關(guān)[15]。

    綜上所述, 加巴噴丁和碳酸鋰對(duì)躁狂發(fā)作的臨床療效相當(dāng),均有助于改善癥狀,但加巴噴丁的不良反應(yīng)較碳酸鋰少,安全性更好。本研究局限性在于樣本量較小、觀察時(shí)間較短,僅為8周,今后有待增加樣本量、延長(zhǎng)觀察時(shí)間進(jìn)一步研究。

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