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    特發(fā)性肺纖維化治療的研究進(jìn)展

    2018-03-17 00:16:11楊鳳金藝鳳
    關(guān)鍵詞:吡非尼酮肺纖維化乙酰

    楊鳳,金藝鳳

    (皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院呼吸內(nèi)科,安徽 蕪湖 241001)

    特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一種病因不明的慢性進(jìn)展的肺間質(zhì)疾病,其自然病程是可變的,臨床特點(diǎn)是呼吸困難和肺功能進(jìn)行性惡化,主要表現(xiàn)為生活質(zhì)量下降、預(yù)后差[1],中位生存期為 2.5~5 年[2]。IPF多見于中老年患者,局限于肺部[3]。IPF傳統(tǒng)藥物治療的療效欠佳。近年來,隨著對IPF發(fā)病機(jī)制的深入研究,吡非尼酮、尼達(dá)尼布等許多類似藥物已被開發(fā)用于IPF的臨床治療,但其成本效益高,不良反應(yīng)發(fā)生率較高,使得IPF藥物選擇面較窄。因此針對IPF不同靶點(diǎn)的藥物逐漸成為研究熱點(diǎn)。以下就IPF的治療方法進(jìn)行綜述。

    1 非藥物治療IPF

    1.1 肺康復(fù)訓(xùn)練 肺康復(fù)訓(xùn)練包括有氧訓(xùn)練、強(qiáng)度和柔韌性訓(xùn)練,以及心理支持等[1]。另有一些方案還包括呼吸肌訓(xùn)練或呼吸練習(xí),對于干預(yù)IPF具有安全性和有效性。完成短期干預(yù)的患者表現(xiàn)出運(yùn)動能力、呼吸困難和生活質(zhì)量的改善[4]。大多數(shù)IPF患者的通氣模式也是異常的,其標(biāo)志性的臨床癥狀是運(yùn)動反應(yīng)中動脈氧壓和動脈血氧飽和度的下降,主要與肺換氣功能異常、氧氣擴(kuò)散限制和低混合靜脈氧含量有關(guān)[1]。其次,IPF的另一主要特征是運(yùn)動不耐受,與嚴(yán)重的職業(yè)性呼吸困難和疲勞以及生活質(zhì)量不良有關(guān)。IPF患者的峰值攝氧量(VO2max)和6分鐘步行距離(6MWD)呈明顯降低;運(yùn)動訓(xùn)練干預(yù)后,IPF患者的運(yùn)動耐力時(shí)間、最高工作效率、6MWD、增量穿梭行走測試(ISWT)距離均顯著增高[4]。然而,雖然在研究中持續(xù)證明了IPF患者進(jìn)行運(yùn)動訓(xùn)練的優(yōu)點(diǎn),但仍需進(jìn)一步研究康復(fù)訓(xùn)練治療IPF的基本機(jī)制和最佳方案變量等問題。

    1.2 肺移植 肺移植是一個(gè)既定的慢性肺疾病的治療選擇。Rubin等[5]對44例行單肺移植的IPF患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn),移植后第1個(gè)月,IPF患者肺功能指標(biāo)——用力肺活量(FVC)和第一秒用力呼氣容積(FEV1)平均增長12%,移植1年后,肺功能仍持續(xù)改善。Schaffer等[6]對4 134例進(jìn)行肺移植的IPF患者進(jìn)行分析(2 010例單肺移植和2 124例雙肺移植),發(fā)現(xiàn)雙肺移植比單肺移植具有更高的移植生存率(65.2個(gè)月vs 50.4個(gè)月)。肺泡Ⅱ型(ATⅡ)細(xì)胞在成年肺中充當(dāng)祖細(xì)胞,有助于肺損傷期間的肺泡修復(fù),氣管內(nèi)ATⅡ細(xì)胞移植可降低肺纖維化,Serrano-Mollar等[7]對16例經(jīng)纖維支氣管鏡進(jìn)行ATⅡ細(xì)胞氣管內(nèi)移植的患者研究發(fā)現(xiàn),ATⅡ細(xì)胞氣管內(nèi)移植后隨訪12個(gè)月未發(fā)生明顯不良反應(yīng),肺功能、呼吸系統(tǒng)癥狀和疾病程度沒有惡化,具有較好的安全性和良好的耐受性。這項(xiàng)研究為設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)研究ATⅡ細(xì)胞在治療IPF中的有利作用提供了較好的前提。肺移植仍存在許多缺點(diǎn),包括捐助機(jī)構(gòu)的供應(yīng)有限,永遠(yuǎn)存在的風(fēng)險(xiǎn)感染和排斥,以及終身需要免疫抑制劑治療。

    2 藥物治療IPF

    2.1 吡非尼酮(Pirfenidone) 吡非尼酮是一種具有抗纖維化、抗炎作用的小分子化合物,具有抑制成纖維細(xì)胞增殖、減少細(xì)胞和組織纖維化,以及改善肺功能下降的作用。通過CAPACITY[8]和ASCEND[9]的大量臨床研究數(shù)據(jù)表明吡非尼酮具有良好的耐受性,可降低IPF疾病進(jìn)展,改善肺功能。Noble等[10]對吡非尼酮治療IPF的Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行評估分析,1 247例患者隨機(jī)分配到口服吡非尼酮組(2 403 mg/d)或安慰劑組,1年后發(fā)現(xiàn),口服吡非尼酮可使FVC下降10%以上或死亡的患者比例降低至43.8%,同時(shí)也可提高無進(jìn)展生存期和6MWD,并改善呼吸困難;雖然胃腸道和皮膚相關(guān)的不良反應(yīng)在吡非尼酮組較常見,但其很少導(dǎo)致停藥。英國一項(xiàng)評估吡非尼酮治療IPF的臨床成本效益的Meta分析,研究者設(shè)計(jì)了一個(gè)捕捉成人IPF病情變化的馬爾可夫模型,觀察其療效,包括死亡率、肺功能下降、急性加重、嚴(yán)重不良反應(yīng)、耐受性等,結(jié)果表明,與安慰劑相比,吡非尼酮能顯著減緩肺功能下降,但其成本效益也相應(yīng)較高[11]。

    2.2 尼達(dá)尼布(Nintedanib) 尼達(dá)尼布是一種有效的小分子酪氨酸激酶抑制劑,可靶向血小板來源生長因子受體(PDGF)、成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGFR),通過競爭性結(jié)合這些受體的ATP結(jié)合位點(diǎn),從而干擾IPF患者肺成纖維細(xì)胞的增殖、遷移和分化,對IPF具有較好的臨床治療效果[12-13]。INPULSISON試驗(yàn)納入INPULSIS試驗(yàn)90%以上的IPF患者,中期分析數(shù)據(jù)顯示,服用尼達(dá)尼布的IPF患者第48周的FVC與基線水平之間的變化,和INPULSIS?試驗(yàn)中患者第52周時(shí)FVC的變化具有可比性,這為尼達(dá)尼布可以長期維持患者的病情進(jìn)展緩慢提供了進(jìn)一步的證據(jù)。分析結(jié)果同時(shí)顯示,對于曾接受抗酸劑、糖皮質(zhì)激素等常規(guī)治療的患者,尼達(dá)尼布的使用仍具有持續(xù)的獲益,表現(xiàn)為FVC年均下降值降低。INPULSIS-ON試驗(yàn)中沒有新的安全事件發(fā)生。最常見不良反應(yīng)——腹瀉的發(fā)生率為64%,其中只有5%的患者因該不良反應(yīng)停藥[14]。

    2.3 西地那非(Sildenafil) 西地那非是磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑,可降低肺動脈阻力,改善肺循環(huán)血流動力學(xué)指標(biāo)[15],可抑制肺動脈內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化[16],具有抗收縮、抗重塑作用。IPFnet委員會相關(guān)研究人員進(jìn)行了雙盲隨機(jī)安慰劑對照試驗(yàn),將180例IPF患者隨機(jī)分為口服西地那非組和安慰劑組(1:1),在最初的12周內(nèi),口服西地那非組改善6MWD超過20%的患者(10%)與安慰劑組(7%)相比無顯著差異,但口服西地那非在動脈氧合、CO彌散系數(shù)、呼吸困難程度和患者生活質(zhì)量方面均呈顯著有利作用,并且2組的嚴(yán)重不良事件沒有顯著差異[17]。

    2.4 N-乙酰半胱氨酸(N-Acetylcysteine) N-乙酰半胱氨酸是一種廣泛使用的黏液溶解劑,可直接清除蛋白質(zhì)自由基,具有抗凋亡和保護(hù)肺泡上皮細(xì)胞免受氧自由基損傷的作用,可緩解氧化應(yīng)激過程,可通過降低TGF-β1水平,抑制TGF-β1的致纖維化作用,改善IPF患者肺功能[18-19]。Okuda等[20]進(jìn)行了一項(xiàng)單中心、單向、前瞻性臨床試驗(yàn),共納入28例IPF患者,每例患者每日2次吸入352.4mg N-乙酰半胱氨酸,治療前呼吸功能參數(shù)的平均值如下:FVC為2.27 L、FVC%為76.2%;吸入N-乙酰半胱氨酸26周后,F(xiàn)VC下降程度顯著低于治療前;將患者分為FVC下降程度≥100 ml組和<100 ml組,發(fā)現(xiàn)吸入N-乙酰半胱氨酸對降低FVC下降程度≥100 ml組的療效更好;并且輕中度IPF患者對N-乙酰半胱氨酸耐受性良好。

    2.5 靶點(diǎn)藥物 最近幾年,多項(xiàng)試驗(yàn)均觀察到肺纖維化發(fā)病機(jī)制中有多個(gè)起關(guān)鍵作用的因子。FG-3019是人源單克隆抗體,可靶向結(jié)締組織生長因子(CTGF),CTGF是肺纖維化發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵因子,F(xiàn)G-3019可降低組織內(nèi)CTGF有效水平,進(jìn)而降低促纖維化因子水平[21]。Raghu等[21]為評估FG-3019治療IPF的安全性、耐受性、有效性,進(jìn)行了Ⅱ期臨床試驗(yàn),最終納入89例IPF患者,每3周靜脈注射1次15 mg/kg或30 mg/kg FG-3019,結(jié)果表明在48周的治療期,35%患者能改善或穩(wěn)定網(wǎng)狀纖維,肺纖維化降低的患者其平均FVC改變增加(+40 ml),患者有輕度不良事件和典型嚴(yán)重不良事件,說明FG-3019具有良好的安全性和耐受性,肺纖維化的改變伴隨著肺功能的改善,但FG-3019治療IPF目前仍處于臨床試驗(yàn)階段。

    MicroRNA(miRNA)是具有調(diào)控作用的非編碼RNAs,成熟的miRNA通過堿基互補(bǔ)配對原則特異性識別并結(jié)合靶mRNA的3’UTR,并指導(dǎo)沉默復(fù)合體降解靶mRNA或者抑制靶mRNA的翻譯[22-24]。Ge等[25]研究表明,miR-323a-3p 在 IPF患者中顯著下調(diào),抑制miR-323a-3p能增強(qiáng)博來霉素(BLM)誘導(dǎo)的小鼠的肺纖維化,而miR-323a-3p過表達(dá)則能抑制小鼠的肺纖維化,其作用機(jī)制是miR-323a-3p作為關(guān)鍵調(diào)控因子,參與調(diào)控多種促纖維化信號通路,即miR-323a-3p可直接靶向TGFA和SMAD2,從而抑制TGF-α和TGF-β信號通路;還可降低caspase-3的表達(dá),從而抑制程序性細(xì)胞死亡;上皮細(xì)胞過表達(dá)miR-323a-3p還可降低成纖維細(xì)胞中基質(zhì)蛋白的表達(dá)。

    2.6 抗酸藥物 在臨床中研究者觀察到已超過90%的IPF患者有胃食管異常反流征象,最終發(fā)展成為肺纖維化。應(yīng)用抗酸藥物包括質(zhì)子泵抑制劑或組織胺H2受體拮抗劑,可降低胃食管反流相關(guān)肺損傷的風(fēng)險(xiǎn)[26]。Kreuter等[27]對抗酸治療對IPF患者疾病進(jìn)展的影響進(jìn)行了研究,納入來自于吡非尼酮治療的3個(gè)試驗(yàn)(CAPACITY 004、CAPACITY 006和 ASCEND)的安慰劑組中的共624例IPF患者,其中291例接受抗酸治療,333例沒有接受抗酸治療。在52周時(shí)2組患者的疾病進(jìn)展沒有顯著差異;全因死亡率、IPF相關(guān)的死亡率、FVC%下降≥10%患者比率、FVC平均變化、6MWD、入院率、不良事件發(fā)生率在2組間均沒有顯著差異,然而,抗酸治療的IPF患者的整體感染率和肺部感染率均顯著高于非抗酸治療組,研究結(jié)果表明抗酸治療不能改善IPF患者的預(yù)后,并且可能潛在地增加晚期IPF患者感染的風(fēng)險(xiǎn)。

    2.7 二甲雙胍(Metformin) 二甲雙胍是一種雙胍類抗糖尿病藥物,其藥理作用是通過激活A(yù)MP活化蛋白激酶(AMPK)來介導(dǎo)的。Sato等[28]利用TGF-β誘導(dǎo)的肺成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞分化的體外模型和BLM誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化模型來研究二甲雙胍的抗纖維化作用,研究表明二甲雙胍介導(dǎo)的AMPK的激活可抑制TGF-β誘導(dǎo)的NOX4的表達(dá),進(jìn)而抑制肌成纖維細(xì)胞中TGF-β誘導(dǎo)的肌成纖維細(xì)胞分化,NOX4是TGF-β誘導(dǎo)ROS產(chǎn)生的關(guān)鍵因子,NOX4介導(dǎo)的ROS的產(chǎn)生對于TGF-β誘導(dǎo)的SMAD磷酸化和肌成纖維細(xì)胞分化至關(guān)重要;二甲雙胍還可顯著抑制BLM誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化;以上結(jié)果表明二甲雙胍可作為一種有前景的治療IPF的抗纖維化藥物。Choi等[29]利用BLM誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化模型,將62只小鼠分為5組:對照組、二甲雙胍組(100 mg/kg)、BLM組、BLM聯(lián)合50 mg/kg二甲雙胍組和BLM聯(lián)合100mg/kg二甲雙胍組,從第1天開始每天口服1次二甲雙胍,結(jié)果表明與BLM組相比,BLM聯(lián)合二甲雙胍組(50或100mg/kg)支氣管肺泡灌洗液(BALF)中的炎癥細(xì)胞顯著較少,二甲雙胍處理的小鼠的膠原蛋白、膠原蛋白-1、前膠原蛋白、纖連蛋白、TGF-βmRNA水平均低于BLM組,并且二甲雙胍可顯著降低小鼠肺纖維化程度;以上結(jié)果表明二甲雙胍可以降低BLM誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠的肺部炎癥和肺纖維化程度。

    2.8 糖皮質(zhì)激素(Glucocorticoid) 糖皮質(zhì)激素是機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)中最重要的調(diào)節(jié)激素。在原發(fā)性肺成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中,糖皮質(zhì)激素通過肺部TGF-β信號傳導(dǎo)來影響成纖維細(xì)胞[30]。2016特發(fā)性肺纖維化診斷和治療專家共識中不推薦使用潑尼松、硫唑嘌呤和N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合治療穩(wěn)定期的IPF[26]。有研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合其他多種藥物治療穩(wěn)定期的IPF能獲得良好的效果,鐘春蕾等[31]對N-乙酰半胱氨酸、大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合糖皮質(zhì)激素用于治療IPF進(jìn)行了研究,納入初次確診為IPF的患者142例,IFP急性加重期癥狀緩解后出院,隨機(jī)分為2組,研究組口服

    潑尼松片或其他(甲潑尼龍片)等效的糖皮質(zhì)激素藥物,同時(shí)口服羅紅霉素片300mg/d或阿奇霉素分散片0.25 g/d,N-乙酰半胱氨酸片1 200mg/d。對照組僅口服相同劑量的潑尼松或其他等效劑量糖皮質(zhì)激素,結(jié)果表明,此3類藥物聯(lián)合治療能明顯降低IPF患者呼吸困難指數(shù),提高生活質(zhì)量評分,且較糖皮質(zhì)激素單獨(dú)用藥組有更高的痊愈率和有效率。

    2.9 沙利度胺 沙利度胺是一種具有免疫調(diào)節(jié)作用的小分子,目前被批準(zhǔn)用于治療紅斑麻風(fēng)病的并發(fā)癥和多發(fā)性骨髓瘤,以及皮膚性疾病如白塞病、紅斑狼瘡和移植物抗宿主病。目前已有研究顯示,沙利度胺可改善IPF患者的咳嗽和呼吸相關(guān)的生活質(zhì)量。Horton等[32]進(jìn)行了為期24周的雙盲對照交叉臨床試驗(yàn),納入24例患者(對生活質(zhì)量造成不良影響且非由其他明確病因所致的IPF患者,均由肺CT或活檢證實(shí)為IPF):年齡≥50歲,IPF癥狀持續(xù)≥3個(gè)月但≤5年,咳嗽>8周,且FVC%為40%~90%;所有患者被隨機(jī)分入治療組(睡前口服沙利度胺50mg,若2周后癥狀無改善,增至100 mg)和安慰劑組,結(jié)果表明,與服用安慰劑相比,服用沙利度胺可顯著改善患者的咳嗽生活質(zhì)量問卷(CQLQ)得分和咳嗽視覺模擬評分(P<0.01),且接受沙利度胺治療者的圣喬治呼吸問卷(SGRQ)總分及癥狀部分和對日常生活影響部分得分均有改善。服用安慰劑和沙利度胺時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為22%和74%,服用沙利度胺的主要不良事件為便秘、眩暈和乏力。

    3 小結(jié)與展望

    IPF是一種預(yù)后不佳、慢性進(jìn)展、自然病程可變的疾病。目前采取盡可能有效的IPF治療方案至關(guān)重要。肺移植可以延長晚期IPF患者的生存期,但捐助機(jī)構(gòu)的供應(yīng)有限,存在感染和排斥的風(fēng)險(xiǎn),以及終身需要免疫抑制劑治療等問題,從而限制了其在臨床上推廣使用。其次,隨著近年來多個(gè)IPF治療相關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果的公布,吡啡尼酮、尼達(dá)尼布、西地那非等藥物均被證實(shí)可減緩IPF病情進(jìn)展,降低患者呼吸困難指數(shù),改善生活質(zhì)量,為IPF的治療帶來了曙光。IPF未來的治療策略可能是針對肺纖維化不同靶點(diǎn)采用不同藥物聯(lián)合治療,但上述研究仍處于臨床或臨床前期開發(fā)階段,研究多在特定人群(肺功能輕中度損害的IPF患者)中進(jìn)行的,其長遠(yuǎn)療效及相關(guān)的不良反應(yīng)也還需要進(jìn)一步臨床隨訪觀察。

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