心力衰竭診療中生物標記物的臨床應用

柴坷 王華

100730 北京醫(yī)院心內(nèi)科 國家老年醫(yī)學中心

心力衰竭是各種心臟疾病的嚴重表現(xiàn)或晚期階段，發(fā)病率有不斷增高的趨勢，而死亡率和再住院率居高不下，是21世紀主要的心血管疾病之一。心力衰竭是一種累及全身各個系統(tǒng)的復雜臨床綜合征，其病理生理機制主要涉及血流動力學的障礙和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的異常激活。神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的異常激活，參與和促進心肌重構(gòu)，是心力衰竭不斷進展惡化的基礎。心力衰竭涉及的病理生理機制眾多，大到臟器的結(jié)構(gòu)，小到心肌細胞內(nèi)的某個信號通路，在疾病發(fā)展的各個階段都發(fā)生著各種各樣的變化，與之相伴的是眾多分子進入體液，成為用于評估病情的生物標記物。越來越多的分子被篩選出來探索作為心力衰竭生物標記物的價值，常用的生物標記物主要反映心臟負荷、心肌損傷、纖維化、炎癥反應和氧化應激等幾個方面，本文將就這些標記物做簡要介紹。

1 利鈉肽

作為第1個也是臨床上應用最廣泛的生物標記物，利鈉肽系統(tǒng)中B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)和N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-BNP，NT-proBNP)已成為診斷和評估心力衰竭必不可少的部分，無論是歐美指南還是2014年我國心力衰竭指南都肯定了其價值并就其具體應用進行了細致推薦。具體來說，利鈉肽的價值主要有以下幾個方面：

1.1 心力衰竭的診斷

利鈉肽是目前心力衰竭診斷最重要的生物標記物。Breathing Not Properly研究顯示，因呼吸困難急診就診的患者中，以BNP 100 pg/ml為界值診斷心力衰竭的敏感度為90%、特異度為76%[1]。PRIDE研究中，心力衰竭患者NT-proBNP水平顯著高于非心力衰竭呼吸困難患者，且與心力衰竭嚴重程度相關(guān)[2]。2014年中國心力衰竭指南推薦利鈉肽檢測用于因呼吸困難而疑為心力衰竭患者的診斷和鑒別診斷[3]。2016歐洲心力衰竭指南界定了急性心力衰竭和慢性心力衰竭的排除標準，急性心力衰竭的切點為NT-proBNP 300 pg/ml和BNP 100 pg/ml，慢性心力衰竭的切點為NT-proBNP 125 pg/ml和BNP 35 pg/ml，其中慢性心力衰竭利鈉肽診斷的敏感性和特異性相對低一些。

利鈉肽臨床應用中需注意以下幾個問題：(1)多種因素影響利鈉肽水平(表1)，診斷急性心力衰竭時NT-proBNP水平應根據(jù)年齡和腎功能情況進行分層。50歲以下的成人血漿NT-proBNP濃度>450 pg/ml，50歲以上>900 pg/ml，75歲以上>1 800 pg/ml，腎功能不全(腎小球濾過率<60 ml/min)時應>1 200 pg/ml；(2)當利鈉肽高于排除診斷界值而低于診斷界值時(即位于灰區(qū))有心力衰竭可能，尤其是射血分數(shù)保留心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)，Ⅰ-Preserve研究(Irbesartan in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction)發(fā)現(xiàn)，HFpEF患者利鈉肽升高但程度不及射血分數(shù)降低心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)。同時，還需考慮引起利鈉肽升高的其他疾病如心房顫動、肺栓塞、敗血癥和急性呼吸窘迫綜合征等。凡是參與促進神經(jīng)內(nèi)分泌軸激活的激素，如腎上腺素、糖皮質(zhì)激素和甲狀腺素等，都會引起B(yǎng)NP/NT-proBNP水平升高；(3)新藥血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑[angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNI)，valsartan/sacubitril]能夠給HFrEF患者帶來獲益。使用含有腦啡肽酶抑制劑的藥物治療心力衰竭時，由于BNP是腦啡肽酶的作用底物，腦啡肽酶抑制劑使BNP降解減少，BNP水平也會升高，檢測的BNP水平反映的是藥物的代謝活動和心功能的雙重結(jié)果，而NT-proBNP并不受影響，可以真實反映患者的心力衰竭嚴重程度和輔助預后評估；(4)BNP/NT-proBNP升高不顯著的原因包括乳頭肌斷裂引起急性二尖瓣脫垂和心包壓塞；急性心力衰竭臨床癥狀出現(xiàn)的超早期(如<1～2 h)，BNP/NT-proBNP短時間內(nèi)達不到最高水平；慢性穩(wěn)定性心力衰竭患者BNP可<100 ng/L；利鈉肽與體質(zhì)指數(shù)呈反比，尤其BMI>30 kg/m2時；(5)BNP和NT-proBNP二者之間也不具有轉(zhuǎn)換關(guān)系，不同實驗室化驗結(jié)果相互之間不具可比性。

表1 血漿利鈉肽升高的常見原因

1.2 預后評估

心力衰竭患者再入院率高，死亡率高。OPTIMIZE-HF(Organized Program to Initiate Life Saving Treatment in Hospitalized Patients With Heart Failure)注冊研究發(fā)現(xiàn)，急性心力衰竭住院患者90 d死亡率達到8.6%[4]。大約1/3的患者出院90 d內(nèi)再入院[5]。因此，判斷心力衰竭的嚴重程度和預后，找出高?；颊呓o予積極干預十分重要。利鈉肽可作為預測心力衰竭轉(zhuǎn)歸的生物標記物。治療啟動時的BNP水平與短期和長期預后密切相關(guān)。ADHERE研究中，急性心力衰竭患者入院時的BNP水平與院內(nèi)死亡率線性相關(guān)，BNP第25百分位時住院死亡率1.9%，第75百分位時則上升到6%[6]。PRIDE研究顯示，NT-proBNP>986 pg/ml是1年死亡的強預測因子(95%CI：1.64～5.06，P<0.001)[7]。住院治療期間利鈉肽降幅<30%、不降低甚至升高，均提示患者死亡及再入院風險增加。出院前BNP水平能較好地預測出院1年內(nèi)死亡或再入院。慢性心力衰竭患者BNP每增加100 pg/ml，死亡相對風險增加35%(95%CI：22%～49%，P=0.096)[8]。無論是HFrEF還是HFpEF，治療前高利鈉肽水平均提示不良預后，治療后下降的程度越大，提示可能預后較好。因此，利鈉肽可用于評估急性和慢性心力衰竭的嚴重程度和預后。在治療中應動態(tài)觀察利鈉肽變化，2017年美國心力衰竭指南更新指出，不僅測量入院時的利鈉肽，出院前復查利鈉肽水平有助于判斷預后，可以幫助臨床確定最佳出院時機、指導出院后的隨訪安排等[9]。

1.3 指導治療

動態(tài)監(jiān)測利鈉肽指導心力衰竭治療尚存爭議。TIME-CHF研究(Trial of Intensified versus Standard Medical Therapy in Elderly Patients With Congestive Heart Failure)顯示，相較依據(jù)癥狀調(diào)整治療，NT-proBNP指導治療未能改善18個月時的無住院生存率和生活質(zhì)量[10]。而PROTECT研究依據(jù)單中心數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，以NT-proBNP指導左心室收縮功能下降心力衰竭患者的出院后治療，能改善生活質(zhì)量和減少心血管事件[11]。故建議對急性失代償?shù)淖≡盒牧λソ呋颊?，在臨床病情綜合判斷的基礎上，監(jiān)測包括基線(發(fā)作/住院時)和病情穩(wěn)定(出院前)兩個時間點的水平；患者病情變化或極度危重，又缺乏血流動力學監(jiān)測，也可監(jiān)測利鈉肽水平。急性HFrEF治療后利鈉肽較基線值明顯下降，NT-proBNP較基線值降幅≥30%或絕對值<4 000 ng/L；BNP較基線值降幅>50%或絕對值<350～400 ng/L提示治療有效。依據(jù)利鈉肽水平調(diào)整治療仍面臨較多問題需要探索，如最佳利鈉肽水平究竟是多少？應如何調(diào)整藥物？另外，這種治療方案意味著需要患者更頻繁地就診和接受血液化驗，醫(yī)療花費相應增加，其衛(wèi)生經(jīng)濟學效益尚不明確。

中段心房利鈉肽前體(midregional pro-atrial natriuretic peptide，MR-proANP)是利鈉肽系統(tǒng)中的另一種心力衰竭生物標記物，可作為ANP(半衰期短)的替代物。在BACH研究中，以MR-proANP>120 pmol/L為界值診斷心力衰竭的作用不劣于BNP>100 pg/ml，亞組分析顯示對于BNP介于灰區(qū)、腎功能不全、肥胖、高齡的患者，MR-proANP診斷價值更高，BNP和MR-proANP的聯(lián)合應用能進一步提高診斷。但同利鈉肽一樣，MR-proANP水平亦受到性別和心房顫動等合并癥的影響。

2 心肌損傷標記物

心室壓力增加導致心內(nèi)膜下缺血等因素引起心肌損傷，心肌細胞損傷后胞內(nèi)的一些物質(zhì)釋放入血，可作為反映損傷程度和評估預后的重要指標。其中最重要的是肌鈣蛋白(cardiac troponin，cTn)。心力衰竭的診治過程中，cTn可用于診斷急性心肌梗死等心力衰竭的原發(fā)病，也可應用于心力衰竭的危險分層。在無心肌缺血的心力衰竭患者中，如果cTn水平持續(xù)升高則反映心肌細胞存在進行性損傷和壞死，提示預后差，死亡率和住院風險增加。cTn聯(lián)合BNP 測定能更好地預測心力衰竭患者的死亡風險增加。2017美國心力衰竭指南推薦將二者聯(lián)合用于對心力衰竭患者的危險分層。目前高敏cTnT的檢測能有效提高靈敏度，研究顯示慢性心力衰竭患者高敏cTnT升高，并與NT-proBNP呈正相關(guān)(r=0.79，P<0.001)，高敏cTnT水平隨紐約心功能分級、LVEF和水鈉潴留嚴重程度加重而升高，對心力衰竭預后同樣有意義[12]。

3 心肌纖維化標記物

3.1 基質(zhì)裂解素2(suppressor of tumorgenicity 2，ST2)和可溶性ST2(soluble suppressor of tumorgenicity 2，sST2)

ST2是白細胞介素1受體家族一員，包括跨膜型ST2(transmembrane ST2 isoform，ST2L)和sST2，信號通路參與炎癥反應、心肌肥厚和細胞外基質(zhì)纖維化。循環(huán)中sST2的濃度不受年齡、體質(zhì)指數(shù)或腎功能等因素的影響。sST2升高與心力衰竭不良預后相關(guān)[13-14]。經(jīng)治療后sST2下降的幅度亦可能幫助預測不良事件風險，急性心力衰竭治療后sST2下降至少20%的患者預后改善更明顯。國內(nèi)外心力衰竭指南均推薦sST2作為危險分層和評估預后的生物標記物之一，在利鈉肽之外提供額外的預后信息。鑒于sST2與心肌僵硬度增加和舒張功能下降相關(guān)，因此其與HFpEF的關(guān)系也值得關(guān)注。

3.2 半乳糖凝集素3(galectin-3，Gal-3)

Gal-3是半乳凝集素家族的重要成員，廣泛分布于全身各個組織器官，作為重要的炎癥介質(zhì)在心肌重構(gòu)中發(fā)揮作用，參與纖維母細胞增殖和膠原物質(zhì)沉積。心力衰竭患者血清Gal-3水平顯著升高，且無論是對于HFrEF還是HFpEF，Gal-3升高均與不良預后相關(guān)。出院時高水平的Gal-3提示心力衰竭再入院風險高。我們的研究也提示，在住院心力衰竭患者中入院時Gal-3水平升高是出院后死亡和再入院的獨立危險因素[15]。與BNP相比，Gal-3的判斷長期預后價值高于診斷心力衰竭的價值，2017美國心力衰竭指南也將Gal-3作為輔助心力衰竭危險分層的生化標記物之一。

3.3 生長分化因子15(growth differentiation factor 15，GDF-15)

GDF-15是轉(zhuǎn)化生長因子β超家族的一員，生理狀態(tài)下在胎盤和前列腺高表達，在心臟等其他臟器幾乎不表達。當發(fā)生心肌缺血和缺血再灌注損傷、心肌肥厚和心力衰竭時，GDF-15表達增加，具有抑制心肌肥厚和抗心力衰竭的作用，但其具體機制目前尚不清楚。作為一種新的心力衰竭標記物，GDF-15升高與舒張末期內(nèi)徑增加和LVEF減少相關(guān)，對心力衰竭的預后判斷具有價值。我們的研究也提示，在住院心力衰竭患者中入院時GDF-15水平升高是出院后死亡的獨立危險因素[16]。

4 炎癥反應標記物

炎癥反應廣泛參與機體的各個生理病理過程，亦參與心力衰竭的發(fā)病。心血管疾病危險因素誘導機體產(chǎn)生大量炎性因子，既對心肌細胞產(chǎn)生直接損傷(如氧化應激和誘導細胞凋亡等)，也參與細胞外基質(zhì)重構(gòu)和纖維化，還通過激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)加速心力衰竭發(fā)展。炎癥因子作為心力衰竭標記物的一個主要缺點在于缺乏特異性，臨床上要注意甄別。已有大量試驗證實C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)能夠反映心力衰竭的嚴重程度和預后。近年來研究顯示，高敏CRP升高的心力衰竭患者死亡率更高、左心室收縮功能更差、生活質(zhì)量更差，與心力衰竭的預后相關(guān)。

5 腎功能損傷標記物

心力衰竭作為一種全身性疾病，帶來的血流動力學紊亂和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)異常激活常常導致腎臟損傷。心力衰竭治療中的很多藥物也以腎臟為靶器官或經(jīng)腎臟排泄。部分心力衰竭患者合并腎功能不全，形成“心腎綜合征”，并導致死亡率增加。因此早期發(fā)現(xiàn)和處理心力衰竭伴發(fā)腎損害十分重要。

5.1 血清胱抑素C(cystatin C，Cys C)

Cys C是一種反映腎小球濾過率變化的理想內(nèi)源性標記物，較血肌酐和尿素更敏感，且不受性別、飲食、炎癥、腫瘤和肝功能等因素的影響。 Cys C亦參與炎癥反應，促進氧化應激，介導心肌細胞損傷。一項納入4 384例患者的前瞻性研究顯示，新發(fā)心力衰竭的幾率隨Cys C濃度升高而升高[17]，是老年人心力衰竭發(fā)生的獨立危險因素。Cys C還可作為臨床判斷腎功能狀態(tài)和心力衰竭預后的指標，Cys C和NT-proBNP均升高的患者處于預后相對危險最高的狀態(tài)。

5.2 中性粒細胞白明膠酶轉(zhuǎn)運蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)

NGAL是人脂質(zhì)運載蛋白家族中的一員，既是腎缺血和毒性損傷的早期代謝產(chǎn)物，也是全身炎癥及氧化應激的標記物。在GALLANT研究中，急性心力衰竭患者中30 d內(nèi)發(fā)生再入院或全因死亡的血NGAL水平顯著升高，是不良預后的獨立預測因子[18]。

6 未來研究方向

隨著對微小RNA(micro RNA，miRNA)的研究深入，miRNA被認為是心血管醫(yī)學中的一個里程碑似的發(fā)現(xiàn)。miRNA是一類單鏈非編碼RNA，長18～25個核苷酸，主要參與轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)。研究表明miRNA參與心臟重構(gòu)，包括調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)中膠原的代謝(抑制或促進)、心肌細胞病理性肥大、誘導或抑制細胞凋亡等，并能夠在體液中檢測出來，有望成為心力衰竭臨床診斷、預后評估甚至治療中一個十分有希望的新工具和新手段。許多研究已經(jīng)證實，不同狀態(tài)下心肌細胞內(nèi)miRNA的表達譜不同，有助于心力衰竭表型分析。血清miR-194、miR34a和血漿miR-328、miR-134等對心肌梗死后心力衰竭的發(fā)生有一定的預測價值。我們的研究也顯示，心力衰竭患者存在特異的血漿miRNA表達譜，血漿miR-3135b、miR-3908及miR-5571-5p有望成為心力衰竭診斷的新的生物標記物[19]。但距離miRNA真正應用于臨床實踐還需要大量的研究。

理想的心力衰竭生物標記物應具備以下特點：檢測經(jīng)濟方便；與心臟病病理生理機制密切相關(guān)；準確性穩(wěn)定性重復性好；提供常規(guī)臨床檢查之外的信息；有助于臨床治療決策。雖然近幾十年來心力衰竭生物標記物的研究和臨床應用有了長足進步，但目前單純?nèi)魏我粋€指標都不能滿足作為理想心力衰竭生物標記物的所有要求。今后的發(fā)展方向是建立生物標記物的聯(lián)合監(jiān)測體系并進行前瞻性隨訪，識別出能夠獨立預測轉(zhuǎn)歸的標記物，同時將生物標記物應用于療效監(jiān)測和靶向治療。HFpEF的診斷仍缺乏特異性的指標，尋找能反映舒張功能異常的生物標記物也是未來研究的熱點之一。

總之，目前指南推薦將利鈉肽檢測用于急、慢性心力衰竭的診斷，用于心力衰竭的預防、預后評估和危險分層。在臨床應用利鈉肽時，應結(jié)合病史、癥狀、體征進行綜合分析。今后的發(fā)展方向是建立生物標記物的聯(lián)合監(jiān)測體系用于心力衰竭患者的診療。

利益沖突：無

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