身體里看不見的時鐘

李晟豪

傳說，哲學巨匠康德每天下午4點整會出門散步，十分準時，小鎮(zhèn)的居民甚至會用他出門的時間來對表。有一天，教堂的大鐘在4點準時敲響，小鎮(zhèn)居民卻沒有看到康德散步的身影，還以為教堂的鐘壞了——其實康德是因為閱讀盧梭的《愛彌兒》而忘記出門散步了。大多數(shù)人做不到像康德這樣準時規(guī)律地生活，但所有人都有時間感。就算沒有鐘表，我們也會在固定的時間起床、吃飯、睡覺，就好像身體里有一個時鐘在控制著我們的生活。

萬物有律 體內(nèi)有“鐘”

早在公元前4世紀，亞歷山大大帝麾下的船長安德羅斯申尼斯就曾記錄，酸角樹的葉子在一天中會發(fā)生規(guī)律性的變化。18世紀，法國天文學家麥蘭觀察到含羞草的葉子白天張開、晚上閉合的現(xiàn)象。麥蘭猜測該現(xiàn)象是陽光造成的，就將含羞草放在不透光的盒子里，然而，含羞草仍然保持了這一節(jié)律。后來，法國農(nóng)學家蒙索將含羞草放在黑暗且恒溫的盒子內(nèi)，想看看是不是溫度導致了這一節(jié)律，但結(jié)果證明并不是。1832年，瑞士植物學家康多爾精確記錄了不同植物的節(jié)律周期，發(fā)現(xiàn)有的植物日節(jié)律比24小時長一點，有的比24小時短一點，與地球自轉(zhuǎn)周期并不完全吻合。

于是，科學家發(fā)現(xiàn)，生物體內(nèi)有一個“時鐘”——生物鐘，它控制著生物在什么時候做什么事。它以日為單位，但又不是精確的24小時——即“差不多一天”?！吧镧姟币辉~的英文circadian就起源于拉丁語circa（差不多）和diēm（一天）。當然，也有以月、季、年為節(jié)律的生物體周期現(xiàn)象，在此不表。

發(fā)現(xiàn)了生物鐘的“蹤跡”之后，科學家開始尋找生物鐘，這一歷程可謂漫漫長征。

20世紀60年代，美國的里赫特教授用手術(shù)去除了大鼠的松果體、胰腺、腎上腺、性腺、垂體、甲狀腺等內(nèi)分泌腺，再觀察大鼠的行為，發(fā)現(xiàn)大鼠的日節(jié)律活動并未消失。這說明，雖然大鼠的行為受到激素的調(diào)控，但生物鐘并非由激素控制。他又對大鼠腦的各個部分做了200多次手術(shù)，發(fā)現(xiàn)損毀了下丘腦前端后，大鼠的日節(jié)律消失了。之后，美國科學家齊克、史蒂芬、莫勒等人對大鼠下丘腦做了精確損毀的研究，確定下丘腦前端的視交叉上核（SCN）是生物鐘產(chǎn)生的區(qū)域。當SCN被損毀后，大鼠的行為和內(nèi)分泌就陷入了混亂。

日本的科學家井上進一和川村宏進一步證明了SCN與生物鐘的關(guān)系。他們通過實驗發(fā)現(xiàn)，不論是存活于生物體內(nèi)，還是在離體條件下，SCN細胞的電生理活動都擁有以24小時為周期的日節(jié)律，表現(xiàn)為一種周期振蕩。而且，生物體全身的組織細胞都有周期振蕩，SCN使這種振蕩同步，生物就表現(xiàn)出統(tǒng)一的日節(jié)律。

“鐘”以何校 時由誰定

SCN產(chǎn)生了生物鐘，光則是校準這個鐘的重要因素。

SCN有約20 000個神經(jīng)細胞。其中位于背側(cè)的一群細胞，在無光條件下也保持著24小時振蕩節(jié)律；而腹側(cè)緊鄰視交叉的細胞，能接受視覺信號的輸入。因此，光照可以通過視覺信號影響SCN的振蕩，調(diào)控生物鐘。

小鼠的日節(jié)律平均為23.7小時。把小鼠分別養(yǎng)在沒有光和一直有光的籠子里，連續(xù)幾天記錄小鼠的活動，會發(fā)現(xiàn)小鼠每天都會比前一天起得早一點，睡得早一點。如果把小鼠養(yǎng)在光照規(guī)律的籠子里，小鼠每天的生活規(guī)律就比較穩(wěn)定。這說明，規(guī)律的光照，能夠校準生物鐘。

人的生物鐘與小鼠不同，日節(jié)律平均為24.5小時。如果人處在晝夜不分的環(huán)境中，則更傾向于每天晚睡、晚起一點。

不過，雖然日節(jié)律可用光校準，但它有一定的穩(wěn)定性，并不完全依賴于光。當人們進行跨時區(qū)的旅行時，就會因這一點吃到苦頭。比如你從中國北京飛到法國巴黎，行程需要約10小時，時差7小時，而你體內(nèi)的生物鐘仍保持著原來的節(jié)奏（北京時間），于是你就會出現(xiàn)白天困倦不堪，晚上卻精神百倍的狀態(tài)。這種現(xiàn)象叫飛行時差綜合征。在幾天后，由于日光的校準作用以及飲食等因素的影響，你的生物鐘就慢慢變得和新時區(qū)一致了。

在這個過程中，飲食對生物鐘的影響，實際上是通過血糖來完成的，血糖是調(diào)整生物鐘的一項關(guān)鍵因素。在實驗室中，為了同步細胞的生物鐘，科學家會將細胞養(yǎng)在缺少葡萄糖的培養(yǎng)基中，讓細胞“餓一餓”，然后在某個時間突然加入葡萄糖，就可以將所有細胞的生物鐘“撥”到同步。有人由此提出，在跨時區(qū)的長途飛行后，不妨禁食一天，再按照當?shù)貢r間吃下一頓早飯，就能減輕飛行時差綜合征了。

基因“機芯”

振蕩節(jié)律

在對生物鐘的進一步研究中，科學家發(fā)現(xiàn)，它是受基因控制的。

20世紀70年代，美國科學家本澤和他的學生科諾普卡誘導果蠅產(chǎn)生基因突變，并篩選出了生物鐘發(fā)生改變的果蠅。有的果蠅日節(jié)律變長，有的變短，有的干脆失去了日節(jié)律。而且，它們能夠?qū)⑦@些改變的日節(jié)律遺傳給后代。這種與日節(jié)律有關(guān)的基因被稱為PER（Period）基因。

1984年，美國分子生物學教授羅斯巴什和遺傳學教授霍耳克隆出了PER基因。在此之后，生物鐘相關(guān)的TIM、CLOK、CYC等基因也相繼被克隆?？茖W家終于弄懂了這些基因是怎么讓生物鐘起作用的。

以果蠅為例。在白天，有光的條件下，包括PER和TIM在內(nèi)的多種基因，會在CLC-CYC蛋白復合體的影響下表達蛋白，令果蠅在白天表現(xiàn)出比較活躍的狀態(tài)，但此時產(chǎn)生的PER蛋白會在光的作用下分解；當太陽下山后，缺少光，此時產(chǎn)生的PER蛋白不會分解，而是和TIM蛋白一起進入細胞核，抑制基因的表達。這些基因的表達被抑制，果蠅的細胞在晚上就變得“安靜”了。又因為這些基因的表達被抑制，PER蛋白和TIM蛋白就變少了，不能抑制基因的表達，細胞又重新進入活躍狀態(tài)。這個循環(huán)過程與日出日落的周期剛好吻合，果蠅的基因表達就呈現(xiàn)出以日為周期的振蕩。這種基因表達的周期振蕩，就形成了生物鐘。

哺乳動物的生物鐘有更多的基因和蛋白參與，機制也更為復雜，但基本原理和果蠅是相同的。endprint

早在公元前4世紀，亞歷山大大帝麾下的船長安德羅斯申尼斯就曾記錄，酸角樹的葉子在一天中會發(fā)生規(guī)律性的變化。18世紀，法國天文學家麥蘭觀察到含羞草的葉子白天張開、晚上閉合的現(xiàn)象。麥蘭猜測該現(xiàn)象是陽光造成的，就將含羞草放在不透光的盒子里，然而，含羞草仍然保持了這一節(jié)律。后來，法國農(nóng)學家蒙索將含羞草放在黑暗且恒溫的盒子內(nèi)，想看看是不是溫度導致了這一節(jié)律，但結(jié)果證明并不是。1832年，瑞士植物學家康多爾精確記錄了不同植物的節(jié)律周期，發(fā)現(xiàn)有的植物日節(jié)律比24小時長一點，有的比24小時短一點，與地球自轉(zhuǎn)周期并不完全吻合。

于是，科學家發(fā)現(xiàn)，生物體內(nèi)有一個“時鐘”——生物鐘，它控制著生物在什么時候做什么事。它以日為單位，但又不是精確的24小時——即“差不多一天”。“生物鐘”一詞的英文circadian就起源于拉丁語circa（差不多）和diēm（一天）。當然，也有以月、季、年為節(jié)律的生物體周期現(xiàn)象，在此不表。

發(fā)現(xiàn)了生物鐘的“蹤跡”之后，科學家開始尋找生物鐘，這一歷程可謂漫漫長征。

20世紀60年代，美國的里赫特教授用手術(shù)去除了大鼠的松果體、胰腺、腎上腺、性腺、垂體、甲狀腺等內(nèi)分泌腺，再觀察大鼠的行為，發(fā)現(xiàn)大鼠的日節(jié)律活動并未消失。這說明，雖然大鼠的行為受到激素的調(diào)控，但生物鐘并非由激素控制。他又對大鼠腦的各個部分做了200多次手術(shù)，發(fā)現(xiàn)損毀了下丘腦前端后，大鼠的日節(jié)律消失了。之后，美國科學家齊克、史蒂芬、莫勒等人對大鼠下丘腦做了精確損毀的研究，確定下丘腦前端的視交叉上核（SCN）是生物鐘產(chǎn)生的區(qū)域。當SCN被損毀后，大鼠的行為和內(nèi)分泌就陷入了混亂。

日本的科學家井上進一和川村宏進一步證明了SCN與生物鐘的關(guān)系。他們通過實驗發(fā)現(xiàn)，不論是存活于生物體內(nèi)，還是在離體條件下，SCN細胞的電生理活動都擁有以24小時為周期的日節(jié)律，表現(xiàn)為一種周期振蕩。而且，生物體全身的組織細胞都有周期振蕩，SCN使這種振蕩同步，生物就表現(xiàn)出統(tǒng)一的日節(jié)律。

“鐘”以何校 時由誰定

SCN產(chǎn)生了生物鐘，光則是校準這個鐘的重要因素。

SCN有約20 000個神經(jīng)細胞。其中位于背側(cè)的一群細胞，在無光條件下也保持著24小時振蕩節(jié)律；而腹側(cè)緊鄰視交叉的細胞，能接受視覺信號的輸入。因此，光照可以通過視覺信號影響SCN的振蕩，調(diào)控生物鐘。

小鼠的日節(jié)律平均為23.7小時。把小鼠分別養(yǎng)在沒有光和一直有光的籠子里，連續(xù)幾天記錄小鼠的活動，會發(fā)現(xiàn)小鼠每天都會比前一天起得早一點，睡得早一點。如果把小鼠養(yǎng)在光照規(guī)律的籠子里，小鼠每天的生活規(guī)律就比較穩(wěn)定。這說明，規(guī)律的光照，能夠校準生物鐘。

人的生物鐘與小鼠不同，日節(jié)律平均為24.5小時。如果人處在晝夜不分的環(huán)境中，則更傾向于每天晚睡、晚起一點。

不過，雖然日節(jié)律可用光校準，但它有一定的穩(wěn)定性，并不完全依賴于光。當人們進行跨時區(qū)的旅行時，就會因這一點吃到苦頭。比如你從中國北京飛到法國巴黎，行程需要約10小時，時差7小時，而你體內(nèi)的生物鐘仍保持著原來的節(jié)奏（北京時間），于是你就會出現(xiàn)白天困倦不堪，晚上卻精神百倍的狀態(tài)。這種現(xiàn)象叫飛行時差綜合征。在幾天后，由于日光的校準作用以及飲食等因素的影響，你的生物鐘就慢慢變得和新時區(qū)一致了。

在這個過程中，飲食對生物鐘的影響，實際上是通過血糖來完成的，血糖是調(diào)整生物鐘的一項關(guān)鍵因素。在實驗室中，為了同步細胞的生物鐘，科學家會將細胞養(yǎng)在缺少葡萄糖的培養(yǎng)基中，讓細胞“餓一餓”，然后在某個時間突然加入葡萄糖，就可以將所有細胞的生物鐘“撥”到同步。有人由此提出，在跨時區(qū)的長途飛行后，不妨禁食一天，再按照當?shù)貢r間吃下一頓早飯，就能減輕飛行時差綜合征了。

基因“機芯”

振蕩節(jié)律

在對生物鐘的進一步研究中，科學家發(fā)現(xiàn)，它是受基因控制的。

20世紀70年代，美國科學家本澤和他的學生科諾普卡誘導果蠅產(chǎn)生基因突變，并篩選出了生物鐘發(fā)生改變的果蠅。有的果蠅日節(jié)律變長，有的變短，有的干脆失去了日節(jié)律。而且，它們能夠?qū)⑦@些改變的日節(jié)律遺傳給后代。這種與日節(jié)律有關(guān)的基因被稱為PER（Period）基因。

1984年，美國分子生物學教授羅斯巴什和遺傳學教授霍耳克隆出了PER基因。在此之后，生物鐘相關(guān)的TIM、CLOK、CYC等基因也相繼被克隆?？茖W家終于弄懂了這些基因是怎么讓生物鐘起作用的。

以果蠅為例。在白天，有光的條件下，包括PER和TIM在內(nèi)的多種基因，會在CLC-CYC蛋白復合體的影響下表達蛋白，令果蠅在白天表現(xiàn)出比較活躍的狀態(tài)，但此時產(chǎn)生的PER蛋白會在光的作用下分解；當太陽下山后，缺少光，此時產(chǎn)生的PER蛋白不會分解，而是和TIM蛋白一起進入細胞核，抑制基因的表達。這些基因的表達被抑制，果蠅的細胞在晚上就變得“安靜”了。又因為這些基因的表達被抑制，PER蛋白和TIM蛋白就變少了，不能抑制基因的表達，細胞又重新進入活躍狀態(tài)。這個循環(huán)過程與日出日落的周期剛好吻合，果蠅的基因表達就呈現(xiàn)出以日為周期的振蕩。這種基因表達的周期振蕩，就形成了生物鐘。

哺乳動物的生物鐘有更多的基因和蛋白參與，機制也更為復雜，但基本原理和果蠅是相同的。

關(guān)于基因“調(diào)制”生物鐘的過程，為便于讀者理解，本文提供的是一個簡要的概略。

如有讀者對具體內(nèi)容感興趣，可關(guān)注“中學科技”微信，發(fā)送“生物鐘”，獲得自動回復。

結(jié) 語

生物鐘在醫(yī)療領(lǐng)域十分重要，因為很多藥物要發(fā)揮作用，都依賴于人體基因的表達，而基因的表達遵從生物鐘。日本科學家健一本間建立了一個人類基因的日節(jié)律表達數(shù)據(jù)庫，有了這個數(shù)據(jù)庫，醫(yī)生就能知道，在一天之中，與疾病相關(guān)的基因什么時候高表達，什么時候低表達，以此指導患者服藥，可以達到藥物的最佳效果。

相信在未來，生物鐘的研究將在醫(yī)藥、時間管理、智能家居等領(lǐng)域大放光彩，讓人類過上更健康、舒適、高效的生活?？茖W家還將逐步為我們揭示更復雜的生物節(jié)律——月節(jié)律、季節(jié)律、年節(jié)律——這些自然規(guī)律所蘊含的生命奧秘，不僅令人著迷，而且具有極佳的應用前景。endprint