3種不同劑量來曲唑的促排卵效果及妊娠情況比較

劉 寶,孫文潔,林 奕,郝麗娟,周文正

(重慶市婦幼保健院生殖內(nèi)分泌科 400013)

促排卵是無排卵患者及輔助生殖技術(shù)中重要的一步。目前臨床上用于促排卵的藥物主要包括兩種，即口服的克羅米芬(CC)及肌注的促性腺激素類藥物(Gn)。由于CC的抗雌激素作用，使其帶來宮頸黏液差、子宮內(nèi)膜成熟延遲、子宮內(nèi)膜薄、卵泡未破裂黃素化綜合征(LUFS)等不良反應(yīng)，而Gn則有多胎妊娠率高、卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發(fā)生率高及花費高等缺點。近年來作為第3代芳香化酶抑制劑的來曲唑被越來越多地應(yīng)用于臨床，但來曲唑應(yīng)用于促排卵的最佳劑量仍不明確。既往文獻中使用較多的方案是月經(jīng)第5天開始口服來曲唑2.5、5.0 mg/d或者7.5 mg/d，共5 d[1-3]。也有研究者使用月經(jīng)第3天單次口服來曲唑 20 mg的方案[4]。本研究以3種不同劑量的來曲唑用于Ⅱ型排卵障礙的不孕患者，觀察其促排卵效果及妊娠情況。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2013年1月至2014年12月于本院生殖內(nèi)分泌門診就診擬行促排卵的患者92例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)按世界衛(wèi)生組織(WHO)標(biāo)準(zhǔn)明確診斷為Ⅱ型排卵障礙的不孕婦女；(2)年齡小于或等于40歲；(3)婚后性生活正常，未避孕，大于或等于1年未育；(4)經(jīng)子宮輸卵管造影或腹腔鏡診治，至少一側(cè)輸卵管通暢；(5)檢查無子宮畸形、子宮肌瘤及卵巢腫瘤；(6)男方精液檢查正常；(7)3個月內(nèi)未使用任何激素類藥物。因來曲唑說明書中并未提及它的促排卵作用，故在患者參與研究前充分告知來曲唑近年來用于促排卵方面的研究進展，講解其與傳統(tǒng)促排卵藥(克羅米酚)相比較的優(yōu)勢，取得患者同意，并簽署知情同意書。

1.2方法 將患者分為三組，去除失訪者后最后入組第1組27例、第2組35例、第3組30例。第1組于月經(jīng)第3天口服來曲唑 2.5 mg/d(芙瑞每片2.5 mg，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份公司生產(chǎn))，共5 d；第2組于月經(jīng)第3天口服來曲唑 5 mg/d，共5 d；第3組于月經(jīng)第3天口服來曲唑 20 mg。陰道超聲檢測卵泡發(fā)育及子宮內(nèi)膜情況，當(dāng)最大卵泡直徑大于或等于18 mm時肌肉注射人絨毛膜促性腺激素(HCG)10 000 IU誘發(fā)排卵，并囑患者于HCG注射24～48 h后同房，注射HCG 48 h后經(jīng)陰道超聲檢測卵泡是否破裂，超過96 h卵泡未破裂者診斷為LUFS。記錄HCG注射日卵泡成熟時間、直徑大于或等于18 mm的成熟卵泡數(shù)等指標(biāo)，并觀察排卵率、臨床妊娠率及出現(xiàn)LUFS、OHSS、流產(chǎn)、異位妊娠、多胎妊娠等情況。測量標(biāo)準(zhǔn)：卵泡大小以兩條垂直的卵泡內(nèi)徑表示，平均直徑大于或等于18 mm認(rèn)為成熟。排卵后14 d檢測HCG，陽性則為生化妊娠；排卵后28～30 d行陰道B超監(jiān)測，宮內(nèi)見胎心搏動為臨床妊娠。

表1 三組患者一般資料的比較

2 結(jié) 果

2.1一般資料情況 92例患者均完成全部治療及檢查，所有患者均無胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)及其他不良反應(yīng)，用藥前后查肝、腎功能均正常。三組患者的年齡、不孕年限、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)及雄激素(T)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

2.2促排卵效果比較 三組HCG注射日卵泡成熟時間、成熟卵泡個數(shù)、排卵率等比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。組間兩兩比較也差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。排卵率第2組最高、第1組最低。LUFS發(fā)生率三組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，第2組、第3組LUFS發(fā)生率均明顯低于第1組(P<0.05)，但第2組與第3組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 三組促排卵效果比較

*：χ2=10.645，P<0.05，與第1組比較；#：χ2=4.286，P<0.05，與第1組比較

2.3妊娠情況比較 三組中僅第2組發(fā)生1例異位妊娠，各組均無妊娠早期流產(chǎn)、多胎妊娠及OHSS。臨床妊娠率第2組最高、第1組最低，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，組間兩兩比較也差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表3 三組妊娠情況比較

3 討 論

來曲唑為人工合成的三苯三唑類衍生物，化學(xué)名1-[雙(4-氰基苯基)甲基]-1，2,4-三氮唑，是第3代口服的選擇性非甾體類芳香化酶抑制劑。芳香化酶是雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化過程中的限速酶，來曲唑能與內(nèi)源性底物競爭芳香化酶位點，從而可以阻斷95%以上的芳香化酶活性。另一方面，因為外周血雌激素水平的下降，解除了E2對下丘腦/垂體的負(fù)反饋抑制，促進內(nèi)源性促性腺激素分離的增多，從而刺激卵泡的發(fā)育[5]。 來曲唑代謝快，半衰期僅45 h，一般經(jīng)5個半衰期(10 d)后可被人體完全清除，這樣卵泡發(fā)育后E2水平迅速恢復(fù)，抑制了FSH的大量分泌，優(yōu)勢卵泡的生長及小卵泡的閉鎖得以正常進行，降低了多胎妊娠的風(fēng)險及OHSS的發(fā)生，保證單個卵泡的生長和排卵[6]。此外，卵巢內(nèi)雄激素的聚集可增加早卵泡期FSH受體的表達，而蓄積的雄激素又可刺激胰島素樣生長因子及多種內(nèi)分泌、旁分泌因子的表達，共同協(xié)同促進卵泡的生長[7]。

臨床中口服促排卵藥物的CC因其抗雌激素作用引起人們的逐漸關(guān)注，如宮頸黏液差、子宮內(nèi)膜薄、高排卵率、低妊娠率等，因而人們開始重新尋找一種可以替代CC的新藥物。1999年來曲唑被首次用于不育患者的促排卵治療，有報道指出來曲唑具有和CC相似的促排卵效果[8]。多項研究均表明不管是第1次接受促排卵治療還是既往存在CC抵抗的患者，單獨使用來曲唑的排卵率較單獨使用CC的排卵率明顯升高，而妊娠率、流產(chǎn)率等方面無明顯差異[9-10]。此外，對于存在CC抵抗的宮腔內(nèi)人工受精(IUI)患者及卵巢低反應(yīng)患者，來曲唑也是適合的誘導(dǎo)排卵藥物[11-12]。

來曲唑用于促排卵的最佳劑量尚不確定。目前臨床上使用較多的是連續(xù)用藥的方案，即從月經(jīng)第3天開始，第7天止，每天使用劑量為2.5～7.5 mg。一項Meta分析結(jié)果顯示，與來曲唑每天2.5 mg組比較，來曲唑每天5.0 mg組可獲得更多的成熟卵泡個數(shù)，卵泡成熟所需時間較短，有利于提高妊娠率，在促排卵成熟方面比較有優(yōu)勢，可作為臨床促排卵的推薦劑量[1]，認(rèn)為5.0 mg/d是較好的選擇。而另一項研究的結(jié)果卻表明2.5 mg/d與5.0 mg/d的臨床妊娠率相似，2.5 mg/d甚至更高一些[2]。HAYA等[3]比較了CC 100 mg/d連用5 d與來曲唑7.5 mg/d連用5 d的方案，結(jié)果顯示兩組在子宮內(nèi)膜厚度及妊娠率上無明顯差異，但CC組流產(chǎn)率較來曲唑組高。在2005年，MITTALLY等[4]提出了來曲唑的單劑量用藥方案，指出在月經(jīng)第3天單次口服來曲唑20 mg與2.5 mg/d連用5 d的方案臨床妊娠率相似。單次用藥可使藥物濃度在早卵泡期更高，且因來曲唑半衰期短，至排卵期已基本代謝完全，所以用藥更安全，也更方便、簡單。

本研究結(jié)果顯示，三組HCG注射日卵泡成熟時間、成熟卵泡個數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，HCG注射日的卵泡成熟時間均接近正常周期的卵泡發(fā)育時間，成熟卵泡個數(shù)為單個卵泡生長發(fā)育成熟；三組均有較高的排卵率，5 mg/d組最高，2.5 mg/d組最低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；LUFS發(fā)生率5 mg/d組及20 mg組低于2.5 mg/d組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。說明3種劑量的來曲唑均能有效地促進卵泡發(fā)育成熟，且為單個卵泡的發(fā)育成熟，對卵泡的發(fā)育無不利影響，從而有利于減少多胎妊娠及OHSS發(fā)生的危險；此外，隨著來曲唑總劑量的增大，LUFS的發(fā)生率降低。

本研究結(jié)果顯示，三組臨床妊娠率分別為7.4%、25.7%、20.0%，5 mg/d組及20 mg組妊娠率高于2.5 mg/d組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；除5 mg/d組發(fā)生1例異位妊娠外，三組均未發(fā)生早期妊娠流產(chǎn)、多胎妊娠及OHSS。在本研究中來曲唑促排卵時其早期妊娠流產(chǎn)、多胎妊娠及OHSS的發(fā)生率均較低。

綜上所述，來曲唑的三組方案均能有效促進卵泡發(fā)育，尤其單個卵泡的發(fā)育成熟，可減少早期妊娠流產(chǎn)、多胎妊娠及OHSS發(fā)生的危險；對肝、腎功能無影響，無藥物不良反應(yīng)。但因來曲唑藥物適應(yīng)癥尚未用于促排卵治療，且本研究納入病例數(shù)較少，僅為探索性臨床研究，故臨床使用應(yīng)慎重。

[1]陳紅,涂曉賢.不同劑量來曲唑促排卵效果的系統(tǒng)評價[J]．福建醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2014，15(5):321-326.

[2]MITWALLY M F,BIJIAN M M,Casper R F.Pregnancy outcome after the use of an aromatase inhibitor for ovarian stimulation[J].Am J Obstet Gynecol,2005,192(2):381-386.

[3]HAYA A F,MAHA A K.A randomized trial of letrozole versus clomiphene citrate in women undergoing superovulation[J].Fertil Steril,2004,82(6):1561-1563.

[4]MITTALLY M F,CASPER R F.Single-dose administration of an aromatase inhibitor for ovarian stimulation[J].Fertil Steril,2005,83(1):229-231.

[5]LAMB H M,ADKINS J C.Letrozole:a review of its use in postmenopausal women with advanced breast cancer [J].Drugs,1998,56(6):1125-1140.

[6]CASPER R F，MITWALLY M F．Use of the aromatase inhibitor letrozole for ovulation induction in women with polyeystic ovarian syndrome[J]．Clin Obstet Gynecol，2011，54(4)：685-695．

[7]MAZERBOURG S,BONDY C A,ZHOU J,et al.The insulin-like growth factor system:a key determination role in the growth and selection of ovarian follicles a comparative species study[J].Reprod Domest Anim,2003,38(4):247-258.

[8]MITWALLY M F M,CASPER R F.The use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation in patients with an inadequate response to clomiphene citrate[J].Fertil Steril,2001,75(2):305-309.

[9]MISSO M L,Wong J L,TEEDE H J,et al.Aromatase inhibitors for PCOS:a systematic review and meta-analysis[J].Hum Repord Upddate,2012,18(3):301-312.

[10]HE D,JIANG F.Meta-analysis of letrozole versus clomiphene citrate in polycystic ovary syndrome[J].Repord Biomed Online,2011,23(1):91-96.

[11]GANESH A,GOSWAMI S K,CHATTOPADHYAY R,et al.Comparison of letrozole with continuous gonadotropins and clomiphenegonadotropin combination for ovulation induction in 1387 PCOS women after clomiphene citrate failure:a randomized prospective clinical trial[J].J Assist Reprod Genet,2009,26(1):19-24.

[12]YASA C,BASTU E,DURAL O,et al.Evaluation of loe-dose letrozole addition to ovulation induction in IVF[J].Clin Exp Obset Gynecol,2013,40(1):98-100.