肝動(dòng)脈灌注吉西他濱后栓塞聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療晚期肝癌的療效及生存質(zhì)量分析

黎啟菊

（涼山彝族自治州第一人民醫(yī)院腫瘤科 四川 西昌 615000）

我國(guó)是乙肝大國(guó)，加上廣泛的環(huán)境污染、水污染，肝癌在我國(guó)的發(fā)病率和死亡率均很高。我院地處四川西南部，偏遠(yuǎn)的涼山地區(qū)，老百姓的就醫(yī)環(huán)境差、就醫(yī)意識(shí)低，很多患者已經(jīng)確診肝癌即為晚期。目前肝癌晚期的治療效果仍不滿意，多采用非手術(shù)治療，其中經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞對(duì)改善患者臨床癥狀具有積極作用，能有效阻斷腫瘤血供，抑制腫瘤進(jìn)展[1]。但此治療方法，會(huì)增加腫瘤新生血管的生成，促使側(cè)支循環(huán)形成，影響治療效果。因此，在肝動(dòng)脈化療栓塞治療中聯(lián)合抗腫瘤新生血管藥物至關(guān)重要。本次研究針對(duì)肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療晚期肝癌療效及生存質(zhì)量的影響，現(xiàn)匯報(bào)如下。

1.資料與方法

1.1 基本資料

隨機(jī)抽取66例本院自2015年12月至2017年1月收治的晚期肝癌患者，隨機(jī)將其分為對(duì)照組（n=33）、干預(yù)組（n=33）。對(duì)照組男20例、女13例，年齡45～68歲，平均年齡（56.5±10.1）歲；干預(yù)組男21例、女12例，年齡46～67歲，平均年齡（55.9±11.0）歲。對(duì)比分析兩組患者基線資料，差異不明顯（P＞0.05）。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有病人均采用2001 年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)修訂的肝癌臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)確診原發(fā)性肝癌，或經(jīng)過肝穿刺活檢后病理診斷原發(fā)性肝癌；無根治性手術(shù)指針；無介入手術(shù)禁忌癥（無腹水、門靜脈癌栓、凝血功能異常者）；所有患者肝功能基本正常或輕度異常者，即TIBL＜40umol/ml、AIL＜100U/L，AST＜100U/L。KPS評(píng)分≥70分；近1個(gè)月內(nèi)未接受過其他抗腫瘤治療。經(jīng)皮肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療前患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

對(duì)照組：患者平臥后，實(shí)施局麻，進(jìn)行經(jīng)股動(dòng)脈穿刺，采用Seldinger法，于造影直視下，將穿刺導(dǎo)管成功插入肝動(dòng)脈，全面了解肝組織情況及血供情況，根據(jù)患者實(shí)際病情，明確栓塞劑量及化療藥物劑量。再將穿刺導(dǎo)管導(dǎo)入病灶供給血管處，根據(jù)實(shí)際情況，將1.2g吉西他濱（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20030104）注入供給血管中，同時(shí)然后將表柔比星60mg（山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20123260） 混合碘油10ml 行化療栓塞，部分患者未用碘油栓塞另用明膠海綿栓塞。給予保肝、止痛、制酸、水化支持治療。術(shù)后每周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、AFP、腹部增強(qiáng)CT 或增強(qiáng)MRI 檢查，根據(jù)檢查結(jié)果決定再次行肝動(dòng)脈灌注化療栓塞的時(shí)間。干預(yù)組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加甲磺酸阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140103）治療，口服，餐后半小時(shí)服用500mg，1次/d，連續(xù)用藥，如治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)，可減少劑量或暫停用藥。對(duì)照組和干預(yù)組均在第2月后進(jìn)行全面復(fù)查。對(duì)比療效。

1.3 分析指標(biāo)

分析兩組治療總有效率、毒副反應(yīng)、生存質(zhì)量。治療總有效率評(píng)價(jià)采用RECIST指南進(jìn)行評(píng)價(jià)，完全緩解：腫瘤消失持續(xù)4w以上；部分緩解：腫瘤體積縮小程度大于50%，且持續(xù)4w以上；穩(wěn)定：腫瘤縮小不到1/2；惡化：腫瘤體積增大1/4。治療有效率=完全緩解率+部分緩解率。治療后的毒副反應(yīng)，采用美國(guó)衛(wèi)生及公共服務(wù)部、國(guó)立衛(wèi)生研究院、國(guó)家癌癥研究所共同制定的常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) (CTCAE)4.0版（v4.02：2009/9/15）進(jìn)行評(píng)價(jià)，主要對(duì)比術(shù)后患者的消化道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能損害等方面。生存質(zhì)量采用QLQ-C30量表進(jìn)行評(píng)價(jià)，量表由30個(gè)問題組成，三方面構(gòu)成，即五種功能（生理、日常生活、認(rèn)知、情感、社會(huì)）、三種癥狀（疲勞、疼痛、惡心嘔吐）及整體健康狀況，每方面10分，分?jǐn)?shù)越高證明患者生存質(zhì)量越高[2]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2.結(jié)果

2.1比較兩組治療總有效率

干預(yù)組完全緩解4例、部分緩解21例、穩(wěn)定7例、進(jìn)展3例，未完成治療1例，治療總有效率84.8%（28/33）；對(duì)照組完全緩解2例、部分緩解11例、穩(wěn)定15例、進(jìn)展5例，治療總有效率54.5%（18/33）。另外，干預(yù)組AFP下降明顯，組間對(duì)比差異明顯，P=0.004，χ2=7.174。此外，分析兩組AFP下降程度，見表1。（在下面加入這樣一個(gè)反映AFP下降情況的表2，數(shù)值根據(jù)本文納入病人數(shù)來計(jì)算）

表1 干預(yù)組和對(duì)照組AFP下降值比較[n(%)]

2.2 比較生存質(zhì)量

生存質(zhì)量對(duì)比干預(yù)組高于對(duì)照組，P＜0.05，見表3。

表3 兩組患者生存質(zhì)量比較(±s；n=33)

表3 兩組患者生存質(zhì)量比較(±s；n=33)

組別 五種功能 三種癥狀 整體健康狀況干預(yù)組 7.5±1.8 7.2±1.4 7.3±1.7對(duì)照組 6.3±2.0 6.0±1.7 5.6±2.0 t 2.562 3.130 3.720 P 0.013 0.003 0.000

2.3 比較毒副反應(yīng)

治療后兩組患者僅有少數(shù)出現(xiàn)了輕度骨髓抑制（白細(xì)胞及血小板I度降低）、短暫的肝功能異常及胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、納差I(lǐng)-II度），但經(jīng)升白細(xì)胞、升血小板、護(hù)肝、止吐、營(yíng)養(yǎng)支持等對(duì)癥治療后迅速恢復(fù)。兩組均未出現(xiàn)明顯的腎功能變化，干預(yù)組曾出現(xiàn)1 例輕微皮疹，1例血壓輕度升高（波動(dòng)于140～150/90～100mmHg之間），經(jīng)過對(duì)癥處理后均快速好轉(zhuǎn)；有1例因服用甲磺酸阿帕替尼后訴納差、乏力，強(qiáng)烈要求終止治療，未完成。干預(yù)組未出現(xiàn)出血等嚴(yán)重毒副反應(yīng)。

毒副反應(yīng)對(duì)比兩組差異不明顯，P＞0.05，見表4。

表4 兩組患者毒副反應(yīng)比較[n(%)]（表格內(nèi)數(shù)值需要調(diào)整）

3.討論

原發(fā)性肝癌屬于常見腫瘤。具有較高的發(fā)病率與死亡率，嚴(yán)重威脅著患者生命健康。肝癌早期無明顯癥狀，當(dāng)病情確診時(shí)，多數(shù)已處于中晚期階段，此時(shí)已錯(cuò)過最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，肝動(dòng)脈化療栓塞應(yīng)用于肝癌晚期患者治療中，效果顯著，能極大的提高患者生存期，但此治療方法，會(huì)推動(dòng)新生血管的再生，致使多數(shù)腫瘤結(jié)節(jié)不能完全壞死[3]。因此，給予有效的抗新生血管藥物，對(duì)殺死腫瘤結(jié)節(jié)具有重要作用。

吉西他濱是一種抗代謝類的抗腫瘤藥物，是去氧胞苷的水溶性類似物，原理是破壞細(xì)胞復(fù)制的二氟核苷類抗代謝物，是核糖核苷酸還原酶的一種抑制性酶的替代物，這種酶在DNA合成和修復(fù)過程中，對(duì)脫氧核苷酸的生成是至關(guān)重要的。吉西他濱目前廣泛用于多種惡性腫瘤的化療，如肺癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌等[4]。既往很多學(xué)者多采用含奧沙利鉑的方案來治療消化系統(tǒng)腫瘤，包括肝癌，但效果不盡理想。但目前，吉西他濱現(xiàn)已較多的應(yīng)用于肝癌的全身化療，但全身化療毒副反應(yīng)重，有效率低，給予肝動(dòng)脈灌注化療，可以讓局部的藥物濃度增大，降低全身的毒副反應(yīng)。

甲磺酸阿帕替尼是一種新型的抑制劑，是抗血管新生藥物，其可與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2的酪氨酸激酶結(jié)合，抑制酪氨酸激酶的活性，減少血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子生成，抑制新生血管的生成[5]。將肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼具有較高的協(xié)同作用，其可有效提高細(xì)胞免疫功能，提高治療效果，進(jìn)一步提高患者生存質(zhì)量。已有學(xué)者使用肝動(dòng)脈灌注化療聯(lián)合抗血管生成的靶向藥物恩度的方式來治療原發(fā)性肝癌，取得肯定療效。但同樣是分子靶向藥物，恩度的價(jià)格更昂貴，且每周期需要連續(xù)輸注14天，患者的住院時(shí)間長(zhǎng)，生活質(zhì)量不高。甲磺酸阿帕替尼片采用口服的給藥方式，每天一次，患者服用更方便，服藥期間無需住院[6]。

本次研究顯示：治療總有效率干預(yù)組84.8%、對(duì)照組54.5%，生存質(zhì)量干預(yù)組較高，P＜0.05。且兩組出現(xiàn)的毒副反應(yīng)，均正確處理后，可有效緩解，用藥安全性較高。患者生活質(zhì)量亦較高。干預(yù)組雖有1例因納差、乏力要求終止治療，但他是因個(gè)人焦慮、擔(dān)心阿帕替尼費(fèi)用問題，自行停用的。

綜上所述，晚期肝癌應(yīng)用肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療效果顯著，對(duì)提高患者生存質(zhì)量具有積極作用，且毒副反應(yīng)在耐受度較高，值得推廣。

[1]廖景升，劉琦，黎煥君，等.甲磺酸阿帕替尼治療晚期原發(fā)性肝癌療效及安全性觀察[J].海南醫(yī)學(xué)，2017，28(5):714-716.

[2]李威，滿文玲，郭歡慶，等. TACE聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療中晚期肝癌的臨床研究[J].腫瘤藥學(xué)，2017，7(1):74-78.

[3]曾筱怡，邱金寶，陳林.貝伐單抗聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)對(duì)36例晚期原發(fā)性肝癌生存預(yù)后的影響分析[J].上海醫(yī)藥，2016，37(19):20-23+57.

[4]余安平，李凌，馮龍，等.大劑量順鉑恩度申時(shí)灌注聯(lián)合沙利度胺治療中晚期肝癌[J].實(shí)用腫瘤雜志，2012，27(3):286-289.

[5]李海濤，解皓.奧沙利鉑聯(lián)合表柔比星、氟尿嘧啶在中晚期原發(fā)性肝癌介入治療中的療效觀察[J].臨床合理用藥雜志，2012，5(28):8-9.

[6]孫家躍，左靖，金義光.吉西他濱的體內(nèi)外抗肝癌作用研究[J].中國(guó)藥房，2015(28):3941-3943.