基因多態(tài)性與器官移植受者霉酚酸個(gè)體化治療研究進(jìn)展

王 琴，楊春蘭,2，馮麗娟,2，許杜娟,2

霉酚酸(MPA)是新一代抗代謝免疫抑制劑，其廣泛應(yīng)用于腎移植術(shù)后抗排斥治療，然而其藥動(dòng)藥效及不良反應(yīng)個(gè)體差異大。通過查閱近5年國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)各研究結(jié)果及發(fā)展趨勢(shì)綜合分析。總結(jié)了近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)基因多態(tài)性與MPA藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)影響的研究，得出了與MPA及其代謝物藥動(dòng)學(xué)有關(guān)的是：UGT1A9 C-440T、UGT1A9 T-275A或C-2152T、UGT2B7 C802T、UGT2B7 G211T、SLCO1B3 G334T、ABCC2C-24T；與藥效學(xué)相關(guān)的是IMPDH1rs2278293、IMPDH1rs2278294和IMPDH2rs11706052；與不良反應(yīng)相關(guān)的是：UGT1A8*2、UGT2B7-840G>A、ABCB1 C3435T、ABCG2 C421A、ABCC2C-24T、SLCO1B3 G334T。指出了MPA代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體及藥效酶基因多態(tài)性對(duì)指導(dǎo)器官移植受者M(jìn)PA個(gè)體化用藥具有十分重要的意義。但分析表明尚需更多高質(zhì)量、大樣本的體內(nèi)研究。

基因多態(tài)性；霉酚酸；藥動(dòng)學(xué)；藥效學(xué)

嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil, MMF)是新一代抗代謝免疫抑制劑霉酚酸(mycophenolic acid, MPA)的前體藥物，在臨床廣泛用于肝、腎等實(shí)體器官移植術(shù)后的抗排斥治療。然而其治療窗窄，藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)個(gè)體差異大，這與藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體、藥效酶基因多態(tài)性之間有較密切關(guān)系。該文對(duì)藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體、藥效酶基因多態(tài)性與藥物暴露量、療效及不良反應(yīng)關(guān)系進(jìn)行綜述，以期望為指導(dǎo)臨床器官移植受者M(jìn)PA個(gè)體化用藥提供依據(jù)。

1 藥動(dòng)學(xué)研究

MMF口服后迅速在胃腸吸收，并通過酯酶迅速水解為MPA。MPA主要在肝臟由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶(uridine diphosphate glucuronyl transferases，UGTs)的同工酶介導(dǎo)代謝為不同的代謝物，包括無(wú)藥理活性的葡萄糖醛酸化物(MPA-glucuronide，MPAG)、酰基化葡萄糖醛酸化物(acyl-MPA-glucuronide，AcMPAG)。AcMPAG可能與某些毒副作用有關(guān)[1]。部分MPAG通過有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(organic anion transporting polypeptides, OATP)及多重耐藥相關(guān)蛋白2(multidrug resist-ance-related protein 2, MRP2)轉(zhuǎn)運(yùn)至膽汁[2]，在腸道細(xì)菌酶的作用下去糖脂化重新生成MPA然后重吸收入血，形成 MPA腸肝循環(huán)，因此在服用MMF后6～12 h會(huì)出現(xiàn)第2個(gè)高峰，且腸肝循環(huán)可使MPA血漿藥物濃度-時(shí)間曲線下面積(area under the curve,AUC)增加10%～60%[3]。MPA及其代謝物大部分均是經(jīng)尿液排出體外。具體MPA酯體內(nèi)代謝過程見圖1所示。

圖1 MPA酯體內(nèi)代謝過程

1.1代謝酶基因多態(tài)性UGTs分布廣泛，其中以肝臟中該酶活性最高，UGTs是化學(xué)物質(zhì)在生物體內(nèi)進(jìn)行第二相生物轉(zhuǎn)化時(shí)最重要的酶之一，屬于糖基轉(zhuǎn)移酶超家族。其能通過醛酸化反應(yīng)使內(nèi)源性物質(zhì)和外源性物質(zhì)(酚類、非甾體類抗炎藥物等)轉(zhuǎn)化為親水性的產(chǎn)物，從而有利于底物解毒和排泄。MPA主要經(jīng)過UGT1、UGT2代謝。UGTs的基因多態(tài)性是不同個(gè)體間葡萄糖醛酸化活性存在明顯差異的重要原因之一。

1.1.1UGT1A8基因表達(dá)及功能 UGT1A8是主要表達(dá)在胃腸道的酶，是代謝產(chǎn)生MPAG的主要UGT酶之一。該基因突變位點(diǎn)較多，其中對(duì)MPA代謝可能有影響的是UGT1A8*2，該基因突變頻率在中國(guó)人為56.40%，低于高加索人(57.6%)，高于日本人(23.6%)[4]。體外研究[5]表明UGT1A8*2的突變導(dǎo)致該酶活性降低，Xie et al[6]對(duì)127例腎移植患者研究也表明UGT1A8*2 的突變型純合子比雜合子或者野生型MPA暴露量更高，MPAG暴露量更低。而Geng et al[7]認(rèn)為UGT1A8*2多態(tài)性不影響MPA、MPAG藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。有研究[4]對(duì)該基因型與不良反應(yīng)危險(xiǎn)因素做了回歸分析顯示UGT1A8*2GG 基因型是腎移植術(shù)后發(fā)生MMF 所致骨髓抑制毒性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)另一項(xiàng)研究[8]表明UGT1A8*2GG與移植后早期胃腸道不良反應(yīng)相關(guān)。目前，UGT1A8*2的基因突變與暴露量的研究尚有爭(zhēng)議，但是研究較為一致的是其與MPA的不良反應(yīng)存在相關(guān)性。

1.1.2UGT1A9基因表達(dá)及功能 UGT1A9是普遍存在于肝臟、腎臟及胃腸道中的酶，是催化MPA 轉(zhuǎn)化為MPAG關(guān)鍵酶之一。體外研究[9]證明，MPAG的生成，UGT1A9在肝臟、腎臟、腸道起作用的比例分別為55%，75%和50%。UGT1A9 440C/T、 I399C/T的等位基因頻率在中國(guó)漢族人群中分別是6.10%、53.20%，與高加索人群相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)[4]。在龐良芳[10]對(duì)34例中國(guó)健康男性UGT1A9 C-440T C/T型和T/T型、C/C型的比較研究中發(fā)現(xiàn)，MPA的早期血藥濃度AUC(AUC0～6 h)和72 h的血藥濃度AUC(AUC6～72 h)升高，峰濃度(peak concentration，Cmax)升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；UGT1A9 C-440T基因多態(tài)性對(duì)MPAG的AUC和Cmax差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其它研究[11-13]也得出該位點(diǎn)基因多態(tài)性對(duì)MPAG沒有影響的結(jié)論。同時(shí)有研究[10]也表示UGTI399C/T突變基因?qū)PA及MPAG的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Miura et al[11]對(duì)腎移植患者研究結(jié)果也認(rèn)為UGTI399C/T基因多態(tài)性對(duì)MPA及MPAG的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而Guo et al[14]對(duì)38例中國(guó)健康志愿者的研究顯示，UGT1A9 I399C/T突變純合子比野生型和雜合子MPAG暴露量高。對(duì)于UGTI399C/T，眾多研究結(jié)果不一致，可能是研究對(duì)象不一樣，有的研究健康人，有的研究移植患者，也可能是樣本量不夠大。研究[15]還顯示，UGT 1A9440C>T/-331T>C的連鎖突變對(duì)腎移植受者M(jìn)PA的藥代動(dòng)力學(xué)有顯著影響。Mazidi et al[16]對(duì)伊朗40例穩(wěn)定期成年腎移植患者的研究表明：UGT1A9-275T>A 突變患者的MPA AUC0～12 h顯著降低，Cmax與不攜帶者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。雖然突變型較野生型比，達(dá)峰時(shí)間更長(zhǎng)，MPA AUC6～12 h較低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)另一研究[13]也表明攜帶UGT1A9-275T>A和/或UGT1A9-2152C>T突變的患者其MPA暴露量明顯減少。上述兩種基因多態(tài)性在白種人中較常見，而在亞洲人中少有[17-18]，可能此兩種突變有種族差異，也可能需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。

1.1.3UGT2B7基因表達(dá)及功能 UGT2B7主要在肝臟表達(dá)，在MPA代謝中起重要作用，是參與AcMPAG形成關(guān)鍵酶，而AcMPAG可能與MMF不良反應(yīng)有關(guān)[1]。UGT2B7 G211T基因突變頻率在中國(guó)人為16.01%，低于日本人(18.50%)[4]。Guo et al[14]對(duì)38例中國(guó)健康受試者的研究中發(fā)現(xiàn)，UGT2B7 G211T G/T和T/T型受試者的AcMPAG AUC0～6 h顯著高于G/G型。Xie et al[6]在127例腎移植患者中研究也表明G/T和T/T型比G/G型患者AcMPAG暴露量高。上述研究[6]還顯示UGT2B7 IVS1+985AG基因型患者的MPA AUC0～12 h比UGT2B7 IVS1+985AA患者高48%。多個(gè)研究[12,19]表明，UGT2B7 C802T與MPA藥動(dòng)學(xué)有關(guān)，C/T型患者的MPA清除率高于C/C型和T/T型，AUC0～12 h、AUC6～12 h也比純合子低。Fukuda et al[13]在32例腎移植患者中的研究結(jié)果認(rèn)為UGT2B7-900A>G多態(tài)性影響MPA 暴露量，突變型比野生型有更高的暴露量。van Agteren et al[20]在332例腎移植患者研究表明，UGT2B7-840G>A多態(tài)性對(duì)AcMPAG暴露量與MMF相關(guān)腹瀉、血液系統(tǒng)疾病無(wú)關(guān)。而Woillard et al[21]在189例腎移植患者研究認(rèn)為UGT2B7-840G>A可增加血液系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)，但與腹瀉無(wú)關(guān)。兩者差異可能因?yàn)楹笠豁?xiàng)研究合用了環(huán)孢素A，有研究[22]表明合用環(huán)孢素A組與合用他克莫司組免疫抑制效果有明顯的差異，可能與環(huán)孢素A抑制相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體，使MPA濃度升高有關(guān)。

1.2轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物的吸收、分布、排泄中也扮演重要角色。多藥耐藥相關(guān)蛋白等ATP 結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體 (ATP binding cassette，ABC)家族，以及有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體及陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體等溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族均在MPA的藥動(dòng)學(xué)中發(fā)揮著重要作用。

1.2.1多藥耐藥基因多態(tài)性 ABCB1屬于ATP結(jié)合盒膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，編碼P-糖蛋白。P-糖蛋白體內(nèi)分布廣泛，且表達(dá)水平存在個(gè)體差異，在藥物的吸收、分布和排泄方面發(fā)揮作用。其中ABCB1 1236C>T(rs1128503)，2677G>T/A (rs2032582)和3435C>T(rs1045642)突變頻率高，并與很多藥物的療效和耐藥性相關(guān)[23]。Miura et al[11]報(bào)道了日本80例腎移植穩(wěn)定期受者ABCB1 C3435T基因多態(tài)性對(duì)MPA的藥動(dòng)學(xué)無(wú)影響。Satoh et al[24]報(bào)道了30例腎移植早期階段ABCB1的突變與MPA晝夜藥動(dòng)學(xué)的研究，發(fā)現(xiàn)攜帶有ABCB1 C3435T突變基因型的患者服用MMF發(fā)生腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)更高。Bouamar et al[2]研究了338例腎移植受者SLCO1B、ABCB1基因多態(tài)性與MPA導(dǎo)致的腹瀉之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)這些轉(zhuǎn)運(yùn)體與MPA腹瀉間無(wú)明顯相關(guān)性，其中就包括ABCB1 C3435T，ABCB1 C1236T，ABCB1 2677G>T/A。

ABCG2是編碼乳腺癌耐藥蛋白基因，該基因單核甘酸多態(tài)性導(dǎo)致蛋白表達(dá)水平降低，使其外排物質(zhì)的功能減弱。其中位于第5外顯子的ABCG2 C421A在中國(guó)人群中的突變頻率為33.84%[4]。有研究[11]報(bào)道了在80例腎移植患者研究中顯示ABCG2 C421A突變基因型患者的MPAG濃度顯著高于野生型患者，Geng et al[7]研究則發(fā)現(xiàn)ABCG2 C421A位點(diǎn)多態(tài)性對(duì)MPA和MPAG藥動(dòng)學(xué)無(wú)影響。鐘建勛[4]認(rèn)為ABCG2 C421A基因型是MMF所致胃腸道反應(yīng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且術(shù)后6個(gè)月時(shí)AA基因型組血藥濃度顯著高于CC基因型組。ABCG2 C421A位點(diǎn)多態(tài)性對(duì)MMF藥動(dòng)學(xué)影響結(jié)果不一致，目前該位點(diǎn)對(duì)MMF藥動(dòng)學(xué)研究較少，有待于國(guó)內(nèi)外研究者大樣本量研究。

1.2.2MRP2多態(tài)性 MRP2是膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，主要在肝細(xì)胞和腎臟表達(dá)，在肝臟主要功能是將體內(nèi)多種代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)運(yùn)至膽汁排泄。MRP2由ABCC2編碼。El-Sheikh et al[25]通過體外實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，MPA是MRP2及MRP4轉(zhuǎn)運(yùn)的底物，而MPAG僅僅是MRP2的底物。ABCC2-24C/T突變頻率在中國(guó)漢族人群中為21.34%，與其他種群突變頻率有差異[5]。Lloberas et al[26]對(duì)66例移植患者在穩(wěn)定狀態(tài)下研究顯示，ABCC2-24C/T的突變會(huì)導(dǎo)致MPA清除率提高，影響MPA AUC0～12 h，而對(duì)MPAG AUC0～12 h無(wú)影響，同時(shí)該研究也表明，雖然ABCC2-C3972T基因多態(tài)性對(duì)MPA及MPAG的影響與ABCC2-24C/T有一樣趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而Geng et al[7]在中國(guó)健康志愿者及腎移植患者的研究認(rèn)為ABCC2-24C/T對(duì)MPA、MPAG均無(wú)影響。ABCC2-24C/T 對(duì)MPA影響不一致原因可能是Geng et al[7]研究聯(lián)合用了環(huán)孢素A，而其他研究者聯(lián)用的是他克莫司，已有研究[22]表明合用環(huán)孢素A組與合用他克莫司組免疫抑制效果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，可能與環(huán)孢素A抑制相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體，使MPA濃度升高有關(guān)，并且他克莫司也具有抑制UGT活性的作用。Fukuda et al[13]對(duì)32例腎移植患者研究，發(fā)現(xiàn)ABCC2-24T>C+UGT1A9-440C>T或ABCC2-24T>C+UGT2B7-900A>G組和ABCC2-24T>C+UGT1A9-440C>T+UGT2B7-900A>G組，這兩組的MPA AUC比不攜帶上述基因或僅具UGT基因多態(tài)性患者高2.2倍和1.17倍。對(duì)于C0則分別高3倍和4倍。劉宏 等[27]在中國(guó)腎移植患者中的研究，顯示ABCC2-24C/T位點(diǎn)多態(tài)性與腎移植術(shù)后MMF所致不良反應(yīng)相關(guān)，攜帶ABCC2-24CC的患者更容易發(fā)生MMF所致骨髓抑制毒性。在心臟移植中，Ohmann et al[28]發(fā)現(xiàn)在高加索人群中，ABCC2 C-24T(rs717620)的基因多態(tài)性與MMF導(dǎo)致的消化道反應(yīng)及骨髓毒性有相關(guān)性。鐘建勛 等[29]發(fā)現(xiàn)ABCC2 1249G>A位點(diǎn)的多態(tài)性與腎移植術(shù)后MMF 所致相關(guān)不良反應(yīng)無(wú)關(guān)。

1.2.3OATP OATP由SLCO基因編碼，其生理功能是幫助多種內(nèi)源性和外源性物質(zhì)在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。其中OATP1B1(編碼基因SLCO1B1)和OATP1B3(編碼基因SLCO1B3)只在肝臟內(nèi)表達(dá)，負(fù)責(zé)體內(nèi)物質(zhì)向肝臟轉(zhuǎn)運(yùn)。

Picard et al[30]用體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)了MPAG是OATP1B1和OATP1B3轉(zhuǎn)運(yùn)的底物，并在腎移植患者中驗(yàn)證了SLCO1B3 334T>G/699G>A對(duì)合用他克莫司或西羅莫司的MPA藥動(dòng)學(xué)的影響，機(jī)制可能是減少了MPA的肝腸循環(huán)。SLCO1B3 334T等位基因攜帶者的MPA AUC較334G純合子攜帶者血藥濃度低30.4%[7]。眾多研究[21,31]都表明SLCO1B3 334T>G GG型比GT和TT型MPA暴露量高。有研究[4]對(duì)其與不良反應(yīng)相關(guān)性分析顯示SLCO1B3 334GG基因型較TT基因型更容易發(fā)生胃腸道反應(yīng)。現(xiàn)有研究[32]已顯示，SLCO1B3 T334G和G669A具有高度的連鎖突變，連鎖突變能夠更加全面更加準(zhǔn)確的解釋SLCO1B3對(duì)體內(nèi)藥物的影響。Ruiz et al[33]發(fā)現(xiàn)SLCO1B1rs2306283攜帶有AA基因型的患者較GG及AG的患者血藥濃度更低，并與藥物不良反應(yīng)有一定的相關(guān)性。Bouamar et al[2]研究了SLCO1B、ABCB1基因多態(tài)性與MPA導(dǎo)致的腹瀉之間的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)這些轉(zhuǎn)運(yùn)體與MPA腹瀉間無(wú)明顯相關(guān)性，其檢測(cè)SLCO1B138A>G，SLCO1B3521T>G，SLCO1B3 344T>G，SLCO1B3 699G>A。

2 藥效學(xué)研究

MPA通過抑制次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(inosine 5′-monophosphate dehydrogenase,IMPDH)，抑制鳥嘌呤的從頭合成途徑，選擇性阻斷T和B淋巴細(xì)胞的增殖，發(fā)揮免疫抑制作用，其藥效機(jī)制見圖2。

圖2 MPA藥效機(jī)制

目前評(píng)價(jià)MPA藥效學(xué)主要有兩種方法，一種是直接測(cè)定全血或淋巴細(xì)胞中IMPDH活性，另一種是CEM細(xì)胞增殖抑制試驗(yàn)。由于IMPDH 活性個(gè)體間差異性較大，因此監(jiān)測(cè)IMPDH并研究IMPDH差異的遺傳學(xué)因素可反映MMF藥效。人類IMPDH基因有兩種亞型(1型和2型)，兩種IMPDH亞型對(duì)藥物的敏感性和速率常數(shù)不同，MPA對(duì)IMPDH2的親和力是IMPDH1的5倍。雖然IMPDH2對(duì)MPA的敏感性更高，但研究[34]顯示在細(xì)胞內(nèi)嘌呤合成中IMPDH1占主導(dǎo)作用。孫慕斌 等[35]研究表明IMPDHl的兩個(gè)內(nèi)含子區(qū)SNPs(rs2278293和rs2278294)的基因多態(tài)性與移植后1年內(nèi)的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率有關(guān)，野生純合子GG型與帶有突變基因者(AA和AG)比較，排斥反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。其他研究[36]也得到相同結(jié)論，表明IMPDHl rs2278293和rs2278294是使用MMF作為免疫抑制方案者移植排斥的易感基因。該研究[35]未顯示IMPDH2rs11706052位點(diǎn)基因多態(tài)性與移植1年內(nèi)排斥反應(yīng)的發(fā)生率有關(guān)。而Grinyet al[37]研究表明IMPDH2rs1l706052位點(diǎn)基因突變型使腎移植患者發(fā)生急性排斥反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)增加，達(dá)到野生型的3倍。相關(guān)體外實(shí)驗(yàn)[38]也表明，IMPDH2rsl 1706052位點(diǎn)突變型降低了MPA的抗淋巴細(xì)胞增殖效應(yīng)，大約比野生型降低了50%。孫慕斌 等[35]研究發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)在漢族人群突變頻率較低，研究其與急性排斥反應(yīng)的相關(guān)性意義不大。

3 小結(jié)與展望

個(gè)體化用藥已逐漸取代傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)給藥，與藥物療效、安全性相關(guān)基因組學(xué)越來(lái)越得到重視。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局于2013年發(fā)布了《臨床藥物基因組學(xué)指導(dǎo)原則：早期臨床研究的上市前評(píng)價(jià)和對(duì)藥品說明書的建議》。在臨床用藥過程中，藥物基因組學(xué)資料對(duì)臨床安全有效用藥，特別是個(gè)體化用藥有重要指導(dǎo)意義。

在器官移植術(shù)后抗排斥治療中，目前對(duì)MMF的單核苷酸的多態(tài)性位點(diǎn)很多，其中可能與MPA及其代謝產(chǎn)物藥動(dòng)學(xué)有影響的是UGT1A9 C-440T、UGT1A9 T-275A或C-2152T、UGT2B7 C-802T、UGT2B7 G-211T、SLCO1B3 T-334T、ABCC2-24C/T。與藥效學(xué)相關(guān)的是IMPDH1rs2278293、IMPDH1rs2278294和IMPDH2rs11706052。與不良反應(yīng)相關(guān)的是：UGT1A8*2、UGT2B7-840G>A、ABCB1 C3435T、ABCG2 C421A、ABCC2C-24T、SLCO1B3 G334T。此外，可能有的位點(diǎn)有連鎖突變，例如UGT 1A9440C>T與331T>C之間，SLCO1B3 T334G與G669A之間。已有研究[15,32]顯示上述兩位點(diǎn)之間存在高度的連鎖，單倍型基因型對(duì)蛋白的表達(dá)水平影響更加突出。

在關(guān)于MPA的基因多態(tài)性研究中，多數(shù)學(xué)者著眼于單個(gè)位點(diǎn)的基因多態(tài)性與與藥動(dòng)學(xué)關(guān)系，并研究取得一定成果，但是結(jié)果存在差異性，可能原因有：各研究間由于研究對(duì)象的病理生理差異、研究樣本量及種族差異；突變頻率不同；合并用藥的影響等。對(duì)于MPA基因多態(tài)性與不良反應(yīng)關(guān)系研究相對(duì)較少，研究結(jié)果也存在爭(zhēng)議。研究藥物基因多態(tài)性，最終著眼點(diǎn)在于臨床安全有效用藥。因此，在今后的研究中，有待將MPA的相關(guān)酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體的多態(tài)性進(jìn)行整合，并結(jié)合臨床療效、安全性資料，找到能綜合其作用特點(diǎn)的一元化解釋以闡明MPA的個(gè)體差異，為指導(dǎo)臨床器官移植受者M(jìn)PA個(gè)體化用藥提供依據(jù)。

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