螺內(nèi)酯聯(lián)合美托洛爾對老年慢性心力衰竭病人左室重構(gòu)及心功能的影響

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慢性心力衰竭是心臟內(nèi)科常見的一種臨床綜合征，也是各種心血管疾病的嚴(yán)重或終末期表現(xiàn)，是造成病人死亡的主要病因[1]。老年人身體機(jī)能逐漸減弱，且隨著年齡增加，心功能會(huì)出現(xiàn)不同程度降低，合并高血壓、糖尿病時(shí)，將增加冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[2-3]，而左心室壁厚度也會(huì)呈現(xiàn)進(jìn)行性加重，易引發(fā)左室重構(gòu)，而影響到病人的預(yù)后。傳統(tǒng)治療方案中，以糾正血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、緩解臨床病癥為主，但其遠(yuǎn)期療效較差[4]。目前臨床多采用聯(lián)合用藥方法，但不同的藥物配伍，取得的臨床療效是有差別的，且藥物配伍有可能引發(fā)不良反應(yīng)而影響到藥物療效，因而提高藥物療效的同時(shí)，降低不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，成為臨床研究的重點(diǎn)。本研究探討螺內(nèi)酯聯(lián)合美托洛爾對老年慢性心力衰竭病人左室重構(gòu)及心功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年12月—2014年12月天津市濱海新區(qū)大港醫(yī)院診治的老年慢性心力衰竭病人154例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。對照組77例，男41例，女36例；年齡60歲～78歲(68.9歲±5.7歲)；體重43 kg～85 kg(61.7 kg±8.0 kg)；病程8個(gè)月～31個(gè)月(12.6個(gè)月±4.8個(gè)月)；擴(kuò)張型心肌病53例，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病8例，缺血性心肌病10例，嚴(yán)重竇性心律不齊2例，心房顫動(dòng)4例；參考紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級[5]：Ⅲ級30例，Ⅳ級47例。觀察組77例，男40例，女37例；年齡60歲～78歲(68.2歲±6.1歲)；體重41 kg～86 kg(61.2 kg±7.3 kg)；病程8個(gè)月～30個(gè)月(12.5個(gè)月±3.9個(gè)月)；擴(kuò)張型心肌病52例，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病9例，缺血性心肌病8例，嚴(yán)重竇性心律不齊3例，心房顫動(dòng)5例；NYHA心功能分級：Ⅲ級31例，Ⅳ級46例。兩組性別、年齡、體重、病程、原發(fā)病癥、心功能分級比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 老年慢性心力衰竭病人均符合2010年英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(NICE)慢性心衰的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢測和影像學(xué)檢查確診為慢性心力衰竭，超聲心動(dòng)圖檢查顯示：QRS波時(shí)限超過120 ms，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<45%，左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)>55 mm，且左室內(nèi)收縮不同步。病人或家屬知情同意，且簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 患有其他器質(zhì)性疾病、免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、精神性疾病、藥物過敏者，妊娠或哺乳期婦女。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 采用常規(guī)治療：地高辛(上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H31020678)每次0.25 mg，每日3次口服；多巴胺(上海禾豐制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H31021174)20 mg加入5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈輸注，每日1次；依那普利(山東綠因藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20051002)每次5 mg，每日1次口服；硝酸甘油(北京益民藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H11021022)每次0.5 mg，每日1次口服；呋塞米(西南合成制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20103543)每次25 mg，每日3次口服。療程為1個(gè)月。

1.5.2 觀察組 聯(lián)用螺內(nèi)酯(江蘇正大豐海制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H32020077)、美托洛爾(珠海經(jīng)濟(jì)特區(qū)生物化學(xué)制藥廠生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20057288)治療。其中螺內(nèi)酯口服初始劑量為每次10 mg，每日2次，逐漸增加到40 mg/d；美托洛爾口服初始劑量為每次12.5 mg，每日2次，逐漸增加到50 mg/d。療程為1個(gè)月。

1.6 觀察指標(biāo) 治療前后均進(jìn)行心臟彩超檢查，儀器為日本東芝阿波羅彩色心臟超聲儀，設(shè)定探頭頻率為2.5 MHz，檢測指標(biāo)包括左心室舒張末期容積(LVEDV)、左心室收縮末期容積(LVESV)、左心室舒張末期內(nèi)徑、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、二尖瓣血流頻譜A峰、左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)、左室射血分?jǐn)?shù)、每搏輸出量(SV)、心臟指數(shù)(CI)、心排血量(CO)、二尖瓣血流頻譜E峰、二尖瓣血流頻譜E/A。

采集病人空腹靜脈血4 mL，加入到含有EDTA和抑肽酶的試管中，充分搖勻后，在3 000 r/min轉(zhuǎn)速下離心5 min，分離血漿后，-70 ℃保存。于治療前后采用ELISA法測定N端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，試劑盒購自上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司，嚴(yán)格按照操作說明進(jìn)行。并進(jìn)行6 min步行距離試驗(yàn)。于治療前后評定病人的心功能狀況。觀察并記錄病人的不良反應(yīng)情況(低血壓、胃腸道反應(yīng)、血鉀升高、心律失常、頭暈頭痛)。

1.7 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：治療后，病人心衰癥狀與體征消失，心功能改善2級；有效：治療后，病人心衰癥狀與體征改善，心功能改善1級；無效：治療后，病人心衰癥狀與體征無改善，甚至惡化[7]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后心率、實(shí)驗(yàn)室檢測指標(biāo)比較 兩組治療后心率、NT-proBNP、CRP、IL-6、TNF-α較治療前降低(P<0.05)，6 min步行距離較治療前增加(P<0.05)。觀察組治療后心率、NT-proBNP、CRP、IL-6、TNF-α低于對照組(P<0.05)，6 min步行距離高于對照組(P<0.05)。詳見表1。

組別n時(shí)間心率次/min6min步行距離mNT?proBNPpg/mLCRPmg/LIL?6ng/LTNF?αμg/L對照組77治療前89．51±4．62312．89±43．674627．40±673．1324．6±1．922．5±2．431．6±3．0治療后80．73±3．24467．30±52．921152．67±102．5216．7±1．58．3±1．214．5±1．9t值4．090-7．96733．1747．73120．10814．793P0．0000．0000．0000．0000．0000．000觀察組77治療前89．15±5．26315．25±53．744519．89±543．2724．3±2．122．6±2．831．8±2．7治療后72．48±3．87551．93±62．01627．12±113．5611．2±1．36．7±1．110．1±1．6t值5．307-10．49265．74114．69626．73124．485P0．0000．0000．0000．0000．0000．000組間治療后t值4．146-4．79811．3737．9105．3887．356 P0．0000．0000．0000．0000．0000．000

2.2 兩組治療前后心臟彩超檢查結(jié)果比較 兩組治療后LVEDV、LVESV、LVEDD、LVESD、二尖瓣血流頻譜A峰、LVMI較治療前降低(P<0.05)，LVEF、SV、CI、CO、二尖瓣血流頻譜E峰、二尖瓣血流頻譜E/A較治療前增加(P<0.05)。觀察組治療后LVEDV、LVESV、LVEDD、LVESD、二尖瓣血流頻譜A峰、LVMI低于對照組(P<0.05)，LVEF、SV、CI、CO、二尖瓣血流頻譜E峰、二尖瓣血流頻譜E/A高于對照組(P<0.05)。詳見表2。

組別n時(shí)間LVEF(%)LVEDV(mL)LVEDD(mm)SV(mL)對照組77治療前37．65±2．82243．79±31．2464．70±2．2653．14±3．07治療后47．14±3．53205．81±12．6359．01±2．4267．26±4．59t值-5．5264．8533．966-5．655P 0．0000．0000．000 0．000觀察組77治療前37．81±3．07241．89±26．7264．53±2．3553．23±2．98治療后61．26±4．95176．54±13．1354．37±1．8178．32±4．65t值-9．1906．6934．878-7．718P0．0000．0000．0000．000組間治療后t值-5．9934．6473．865-4．651 P0．0000．0000．0000．000組別時(shí)間心臟指數(shù)[L/(min·m)]LVESV(mL)LVESD(mm)CO(L/min)對照組治療前3．12±0．41181．47±14．6458．10±2．073．34±0．41治療后4．40±0．56162．42±11．5353．68±1．893．87±0．62t值-7．1024．1733．839-4．587P0．0000．0000．0000．000觀察組治療前3．15±0．59180．92±13．8158．02±1．973．48±0．51治療后5．18±0．67140．54±10．7048．23±1．344．39±0．73t值-9．4445．8755．033-5．615P0．0000．0000．0000．000組間治療后t值-4．7734．5594．120-4．343 P0．0000．0000．0000．000組別時(shí)間E峰(cm)A峰(cm)E/ALVMI(g/m2)對照組治療前45．23±4．6480．17±7．890．56±0．17110．84±10．95治療后66．12±5．3162．40±6．231．06±0．23101．23±7．41t值-7．6235．836-11．9283．948P0．0000．0000．0000．000觀察組治療前45．30±3．8580．31±9．020．56±0．13110．56±11．38治療后78．56±6．4754．18±5．791．45±0．3292．10±5．44t值-10．329 7．843-18．8924．997P0．0000．0000．0000．000組間治療后t值-4．8764．534-6．6793．988 P0．0000．0000．0000．000

2.3 兩組治療前后心功能改善情況比較 兩組治療后心功能分級較治療前改善(P<0.05)。觀察組病人治療后心功能分級優(yōu)于對照組(P<0.05)。詳見表3。

2.4 兩組臨床療效比較 觀察組治療總有效率高于對照組(P<0.05)。詳見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)情況比較 兩組病人低血壓、胃腸道反應(yīng)、血鉀升高、心律失常、頭暈頭痛不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表5。

表3 兩組病人治療前后心功能改善情況比較 例(%)

表4 兩組臨床療效比較 例(%)

表5 兩組病人不良反應(yīng)情況比較 例(%)

3 討 論

據(jù)世界衛(wèi)生組織(world health organization，WHO)統(tǒng)計(jì)，慢性心力衰竭的發(fā)病率為1.3%～5.6%，且發(fā)病率隨著年齡升高呈現(xiàn)出增加態(tài)勢[8-9]，嚴(yán)重影響著公眾的身體健康?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭的發(fā)生機(jī)制主要是心肌損傷導(dǎo)致的細(xì)胞因子系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)等激活，對心肌具有長時(shí)間的慢性重構(gòu)作用，可造成心室功能和結(jié)構(gòu)的改變，最終誘發(fā)心力衰竭。心力衰竭發(fā)生時(shí)，機(jī)體交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)將激活，而交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮循環(huán)和心肌組織去甲腎上腺素濃度增加，會(huì)加重心肌細(xì)胞損害，反復(fù)激活心肌β1受體，可誘發(fā)心肌凋亡，進(jìn)一步造成心室重塑，使得心臟變大，心力衰竭呈進(jìn)行性加重，形成惡性循環(huán)。因此，臨床治療老年慢性心力衰竭的重點(diǎn)在于神經(jīng)內(nèi)分泌的阻斷和長期修復(fù)活化的細(xì)胞因子系統(tǒng)。

螺內(nèi)酯屬于利尿藥，臨床常用于治療水腫性疾病和原發(fā)性醛固酮增多癥，作為治療高血壓的輔助藥物及低鉀血癥的預(yù)防藥物。螺內(nèi)酯結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，為醛固酮的競爭性抑制劑，可作用于遠(yuǎn)曲小管和集合管，阻斷Na+-K+和Na+-H+交換，結(jié)果Na+、Cl-和水排泄增多，K+、Mg2+和H+排泄減少，對Ca2+和P3-的作用不確定。由于螺內(nèi)酯僅作用于遠(yuǎn)曲小管和集合管，對腎小管其他各段無作用，故利尿作用較弱，但安全性較高[10-11]。同時(shí)，螺內(nèi)酯對腎小管以外的醛固酮靶器官也有一定作用。美托洛爾屬于2A類即無部分激動(dòng)活性的β1-受體阻斷藥(心臟選擇性β-受體阻斷藥)，作用于機(jī)體后，對β1-受體有選擇性阻斷作用，無部分激動(dòng)活性、膜穩(wěn)定作用，其阻斷β-受體的作用效果較好，包括減慢心率、抑制心收縮力、降低自律性和延緩房室傳導(dǎo)時(shí)間等，還可在一定程度上降低運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)時(shí)升高的血壓和心率，對血管和支氣管平滑肌的收縮作用較弱，因此對呼吸道的影響也較小，美托洛爾還能降低血漿腎素活性，可用于臨床治療慢性心力衰竭。

何艇等[12]研究結(jié)果顯示，螺內(nèi)酯聯(lián)合美托洛爾治療擴(kuò)張型心肌病，能明顯改善病人癥狀。魏芝寶等[13]研究結(jié)果顯示，慢性左心室射血分?jǐn)?shù)降低心衰病人接受完整“金三角”治療方案治療后臨床療效顯著，能夠有效改善病人心功能，降低主要不良反應(yīng)，安全可靠，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。魏梅等[14]研究結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用螺內(nèi)酯和美托洛爾可以更好地抑制老年CHF病人左室重構(gòu)，改善心臟功能，安全有效。張廣平[15]研究結(jié)果顯示，采用美托洛爾聯(lián)合螺內(nèi)酯治療擴(kuò)張型心肌病心力衰竭病人，能改善其心功能，提高療效，且毒副作用小，不良反應(yīng)率較低。螺內(nèi)酯可通過拮抗醛固酮對腎小管發(fā)揮作用，能起到保鉀利尿的效果，有助于減輕心臟前負(fù)荷，并有效抑制神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的活性，可加強(qiáng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的生物作用，能夠?qū)箲?yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑后產(chǎn)生的醛固酮逃逸現(xiàn)象，可進(jìn)一步抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活介導(dǎo)的心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超負(fù)荷，從而減緩心肌細(xì)胞肥厚和纖維化，并抑制細(xì)胞凋亡。美托洛爾作為β-受體阻滯劑，可有效抑制交感神經(jīng)導(dǎo)致的血管收縮，能降低周圍循環(huán)阻力，減輕心臟后負(fù)荷，而β-受體阻滯劑可減緩心率，減輕心肌張力，降低心肌耗氧量和血液黏度，從而改善心室舒張功能，同時(shí)β-受體阻滯劑可減少去甲腎上腺素的過度刺激，能降低心肌增生、肥厚及過度氧化，有助于延緩心肌細(xì)胞凋亡。因而認(rèn)為螺內(nèi)酯聯(lián)合美托洛爾應(yīng)用于老年慢性心力衰竭病人的臨床治療是合理有效的。

本研究結(jié)果顯示，兩組病人治療后心率、N端腦鈉肽前體、C反應(yīng)蛋白、白介素-6、腫瘤壞死因子α、LVEDV、LVESV、LVEDD、LVESD、二尖瓣血流頻譜A峰、LVMI較治療前降低，6 min步行距離、LVEF、SV、CI、CO、二尖瓣血流頻譜E峰、二尖瓣血流頻譜E/A較治療前增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組病人治療后心功能分級較治療前改善(P<0.05)。觀察組病人治療后心率、N端腦鈉肽前體、C反應(yīng)蛋白、白介素-6、腫瘤壞死因子α、LVEDV、LVESV、LVEDD、LVESD、二尖瓣血流頻譜A峰、LVMI低于對照組，6 min步行距離、LVEF、SV、CI、CO、二尖瓣血流頻譜E峰、二尖瓣血流頻譜E/A高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。觀察組病人治療后心功能分級優(yōu)于對照組(P<0.05)。觀察組病人治療總有效率高于對照組(P<0.05)。說明螺內(nèi)酯聯(lián)合美托洛爾可有效抑制老年慢性心力衰竭病人左室重構(gòu)，顯著改善機(jī)體心功能。

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