穩(wěn)心顆粒聯(lián)合西藥治療老年陣發(fā)性心房顫動(dòng)的療效及對(duì)心功能和血清hs-CRP、BNP水平的影響

，，， ，

房顫又稱心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)，屬臨床常見快速型心律失常，其中陣發(fā)性房顫(paroxysmal atrial fibrillation，PAF)占AF的30%～40%[1]。AF可引發(fā)心力衰竭、血流動(dòng)力學(xué)障礙、中風(fēng)等多種并發(fā)癥，具有較高的致死率和致殘率。而PAF為永久性AF和持續(xù)性AF的早期表現(xiàn)，因而對(duì)PAF病人及時(shí)采取治療對(duì)于減少永久性AF和持續(xù)性AF的發(fā)生具有重要意義[2]。由于老年P(guān)AF病人基礎(chǔ)病情復(fù)雜且身體機(jī)能低下，當(dāng)前針對(duì)其治療以復(fù)律藥物為主，其中最為常見的復(fù)律藥物是胺碘酮，可有效控制心室率，但長期隨訪發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用胺碘酮復(fù)發(fā)率較高，因而臨床多采用胺碘酮聯(lián)合血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑治療PAF。穩(wěn)心顆粒屬中成藥，具有活血化瘀、益氣養(yǎng)陰、定悸復(fù)脈的功效。有報(bào)道指出穩(wěn)心顆粒治療PAF療效顯著且不良反應(yīng)較少[3]。另有研究發(fā)現(xiàn)炎癥參與AF的發(fā)生發(fā)展，超敏C-反應(yīng)蛋白(high sensitive C reaction protein，hs-CRP)與AF病人心房重構(gòu)密切相關(guān)[4]。B型尿鈉肽(B type natriuretic peptide，BNP)是反映心室重構(gòu)的重要指標(biāo)之一，具有擴(kuò)張血管、利尿利鈉的生理作用，也參與了AF的病理生理過程。本研究以我院2016年1月—2017年1月收治的162例老年P(guān)AF病人為研究對(duì)象，探討穩(wěn)心顆粒聯(lián)合西藥治療老年P(guān)AF的臨床效果及對(duì)病人心功能，血清hs-CRP、BNP水平的影響，為臨床老年P(guān)AF治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院2016年1月—2017年1月收治的162例老年P(guān)AF病人。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2014年美國心房顫動(dòng)管理治療指南概要》中PAF診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并經(jīng)12導(dǎo)聯(lián)心電圖、病史等確診；②年齡≥65歲；③美國紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)[5]≤Ⅲ級(jí)；④入組前3個(gè)月內(nèi)未有相關(guān)藥物服用史；⑤病人依從性良好，能嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥、接受定期隨訪；⑥自愿參加本研究、簽署知情同意書，臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①持續(xù)性或永久性AF病人；②擴(kuò)張型心肌病、風(fēng)濕性聯(lián)合心臟瓣膜病、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、急性心包炎、房室或束支阻滯、病態(tài)竇房結(jié)綜合征；③左心室內(nèi)徑≥55 mm；④合并惡性腫瘤、自身免疫系統(tǒng)疾病或嚴(yán)重造血、內(nèi)分泌、肝腎系統(tǒng)、心功能等原發(fā)性疾病者；⑤哺乳或妊娠期婦女；⑥精神異?；蛞缽男暂^差者；⑦過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克幬镞^敏者。本研究獲得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。觀察組81例，男43例，女38例；年齡(70.2±5.4)歲；病程(5.3±1.2)年。對(duì)照組81例，男44例，女37例；年齡(70.4±5.3)歲；病程(5.2±1.3)年。兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 兩組給予相同的常規(guī)基礎(chǔ)治療，具體參照《2014年美國心房顫動(dòng)管理治療指南概要》[5]。對(duì)照組采用鹽酸胺碘酮片(上海信誼藥廠，國藥準(zhǔn)字H31021872，規(guī)格：每片0.2 g)與馬來酸依那普利片(上海現(xiàn)代制藥，國藥準(zhǔn)字H31020938，規(guī)格：每片10 mg)治療，口服鹽酸胺碘酮片，第1周600 mg/d，第2周400 mg/d，之后200 mg/d，口服馬來酸依那普利片，第1天2 mg，第2天3 mg，之后4 mg/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服穩(wěn)心顆粒(山東步長制藥，國藥準(zhǔn)字Z10950026)治療，穩(wěn)心顆粒每次9 g，每日3次。兩組均以6個(gè)月為治療周期。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 AF發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間測定 分別于治療前1周和治療后1周觀察并記錄兩組病人1周內(nèi)AF發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間。

1.3.2 心功能指標(biāo)檢測 兩組病人分別于治療前和治療后測定心功能指標(biāo)，儀器運(yùn)用彩色超聲心動(dòng)圖儀(美國通用，型號(hào)Vivid7)，測定指標(biāo)包括左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、P波離散度(Pd)。

1.3.3 血清hs-CRP、BNP水平檢測 兩組病人分別于治療前和治療后清晨采集空腹肘靜脈血3 mL，離心分離血清，并保存于-80 ℃冰箱中待檢。hs-CRP采用免疫比濁法檢測，BNP采用酶聯(lián)吸附法測定，試劑盒均由杭州浙大迪訊生物基因工程有限公司提供；以上指標(biāo)測定步驟須依據(jù)配套說明書嚴(yán)格執(zhí)行。

1.3.4 不良反應(yīng)情況 詳細(xì)記錄病人用藥期間有無疲乏、嗜睡、腹瀉、惡心嘔吐等不良事件。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效：胸悶、頭暈、心悸等臨床癥狀消失，動(dòng)態(tài)心電圖或心電示波觀察顯著改善，AF發(fā)作頻率由頻發(fā)轉(zhuǎn)為偶發(fā)；有效：胸悶、頭暈、心悸等臨床癥狀有所減輕，動(dòng)態(tài)心電圖或心電示波觀察有所改善，AF發(fā)作頻率與治療前相比降低一半以上；無效：臨床癥狀、動(dòng)態(tài)心電圖或心電示波觀察，AF發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間均無明顯改善甚至加重[6]。

2 結(jié) 果

2.1 兩組AF發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間比較 與治療前相比，兩組治療6個(gè)月后AF發(fā)作次數(shù)顯著降低，持續(xù)時(shí)間縮短(P<0.01)，且觀察組AF發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時(shí)間改善更為顯著(P<0.01)。詳見表1。

組別時(shí)間n發(fā)作次數(shù)(次/周)持續(xù)時(shí)間(h/周)觀察組治療前814．65±0．781．46±0．44治療后81 1．55±0．561)2) 0．45±0．191)2)對(duì)照組治療前814．72±0．81 1．51±0．47 治療后812．78±0．611)0．89±0．221) 與本組治療前相比，1)P<0．01；與對(duì)照組治療后相比，2)P<0．01。

2.2 兩組臨床療效比較 治療6個(gè)月后，觀察組總有效率為95.1%，高于對(duì)照組的80.2%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較 例(%)

2.3 兩組心功能指標(biāo)比較 與治療前相比，兩組治療6個(gè)月后LVEF、LVEDD、LVESD、Pd均顯著改善(P<0.01)，且觀察組改善更顯著(P<0.01)。詳見表3。

組別時(shí)間nLVEF(%)LVEDD(mm)LVESD(mm)Pd(ms)觀察組治療前8133．9±4．564．3±5．556．4±5．154．60±0．74治療后81 46．2±5．41)2) 54．2±4．41)2) 48．2±4．71)2) 45．20±0．511)2)對(duì)照組治療前8134．3±4．664．5±5．456．6±5．054．90±0．81治療后8140．4±5．21)59．4±5．71)52．1±4．31)49．60±0．641) 與本組治療前相比，1)P<0．01；與對(duì)照組治療后相比，2)P<0．01。

2.4 兩組血清hs-CRP、BNP水平比較 與治療前相比，兩組治療6個(gè)月后血清hs-CRP、BNP水平均顯著降低(P<0.01)，且觀察組降低更顯著(P<0.01)。詳見表4。

2.5 不良反應(yīng) 用藥期間，兩組均未見明顯不良反應(yīng)。觀察組出現(xiàn)1例惡心嘔吐，1例腹瀉，1例皮疹，不良反應(yīng)發(fā)生率為3.70%。對(duì)照組出現(xiàn)2例惡心嘔吐，2例腹瀉，1例皮疹，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.17%。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.526，P=0.468)。

3 討 論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為AF發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)為AF促發(fā)和維持的重要機(jī)制[7]。目前針對(duì)PAF的治療主要有導(dǎo)管消融、藥物治療等。導(dǎo)管消融適用于大部分PAF病人且療效顯著，復(fù)發(fā)率低，但不適用于老年人群。故對(duì)于老年人群多采用復(fù)律藥物治療，通過延長傳導(dǎo)異常部位心肌的有效不應(yīng)期，從而降低竇房結(jié)自律性，抑制顫動(dòng)[8]。胺碘酮屬Ⅲ類抗心律失常藥物，可有效延長心室肌有效不應(yīng)期和動(dòng)作電位，減緩心室傳導(dǎo)速度和竇房結(jié)的自律性，復(fù)律效果明確。但長期隨訪觀察發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用胺碘酮易復(fù)發(fā)且對(duì)呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管、胃腸道均有一定的影響[9]。依那普利是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，可有效降低心臟負(fù)荷，改善心排量。已有研究發(fā)現(xiàn)[10]，胺碘酮與依那普利聯(lián)合治療PAF可有效降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率，且不良反應(yīng)較少。

AF屬中醫(yī)“怔忡”“心悸”等范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛指臟腑氣血陰陽虧虛，標(biāo)實(shí)多指火邪、氣滯、瘀血、寒凝夾雜等。AF多繼發(fā)于肺脹、心痹、胸痹基礎(chǔ)上，年老體弱氣血必虛、虛損心悸，加之瘀血、外邪、痰濕損耗氣血，進(jìn)而加重病情。AF病機(jī)根本為氣血不足兼有瘀邪。故其治則應(yīng)以化瘀去邪、活血通絡(luò)為主[11]。穩(wěn)心顆粒是根據(jù)臨床驗(yàn)方制成的純中藥復(fù)方制劑，主要由黨參、甘松、三七、琥珀、黃精等組成，具有活血化瘀、寧心復(fù)脈、養(yǎng)陰益氣、安神定悸等功效[12]。其中三七性甘溫，活血通絡(luò)化瘀；黨參性甘平，生津養(yǎng)血、補(bǔ)中益氣；黃精甘平，滋腎潤肺；甘松性辛溫，安神定悸、開郁祛濕；琥珀性甘平，活血利水、寧心復(fù)脈。全方合用，可使氣血流暢、補(bǔ)中益氣、瘀祛絡(luò)通，恰好切合AF的中醫(yī)病機(jī)要點(diǎn)[13]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，三七中三七總皂苷可增加冠脈流量，降低心肌耗氧量，改善心肌供血狀態(tài)，調(diào)節(jié)機(jī)體微循環(huán)[14]。黨參能抑制由二磷酸腺苷誘導(dǎo)產(chǎn)生的血小板聚集，防止血栓形成[11]。黃精可降壓、降脂，同時(shí)對(duì)心臟心肌缺血具有一定保護(hù)作用，可防止動(dòng)脈硬化，減輕心臟負(fù)擔(dān)。甘松除增強(qiáng)心肌耐缺氧能力外，甘松中纈草酮還可通過與細(xì)胞膜上的特異蛋白結(jié)合延長心室肌、心房肌動(dòng)作電位的傳導(dǎo)。

本研究結(jié)果顯示，觀察組經(jīng)6個(gè)月治療后AF發(fā)作次數(shù)及持續(xù)時(shí)間均明顯低于對(duì)照組，說明穩(wěn)心顆粒聯(lián)合鹽酸胺碘酮片與馬來酸依那普利片治療老年P(guān)AF可降低AF發(fā)作次數(shù)，縮短AF持續(xù)時(shí)間；治療6個(gè)月后，觀察組總有效率達(dá)95.1%，高于對(duì)照組的80.2%，這與姜麗麗等[15]報(bào)道相似，提示穩(wěn)心顆粒聯(lián)合鹽酸胺碘酮片與馬來酸依那普利片治療老年P(guān)AF更有利于緩解臨床癥狀/體征，提高整體治療效果。究其原因可能與穩(wěn)心顆粒中三七、琥珀、甘松、黃精、黨參等成分均可提高心肌耐缺氧能力，改善心肌缺血，穩(wěn)定心肌的電生理活動(dòng)，有效消除AF發(fā)生的電生理基礎(chǔ)作用密切相關(guān)[16]。本研究顯示，觀察組治療6個(gè)月后心功能指標(biāo)LVEF、LVEDD、LVESD、Pd均顯著改善，且優(yōu)于對(duì)照組同期，提示鹽酸胺碘酮片與馬來酸依那普利片聯(lián)合穩(wěn)心顆粒方案更有助于改善老年P(guān)AF病人心功能。分析原因可能與穩(wěn)心顆粒中相關(guān)成分有關(guān)[17]：①三七提取物三七總皂苷可有效降低心肌細(xì)胞耗氧量，改善心肌缺血狀態(tài)，降低心肌細(xì)胞搏動(dòng)頻率，同時(shí)能減少心肌細(xì)胞在缺血損傷狀態(tài)下細(xì)胞內(nèi)酶的釋放，以減少氧自由基對(duì)心肌細(xì)胞的損傷；②黃精增加冠狀動(dòng)脈血流量，降低由垂體后葉素分泌所引起的T波升高，對(duì)心肌缺血具有顯著保護(hù)作用。此外，觀察組不良反應(yīng)率為3.70%，與對(duì)照組(6.17%)相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且兩組不良癥狀均較輕微，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件，可見老年P(guān)AF病人對(duì)鹽酸胺碘酮片與馬來酸依那普利片聯(lián)合穩(wěn)心顆粒方案的耐受性較高。

研究顯示炎性物質(zhì)與AF的病理生理過程有關(guān)，心房肌發(fā)生炎癥時(shí)可產(chǎn)生hs-CRP，hs-CRP結(jié)合補(bǔ)體后參與局部炎癥反應(yīng)，對(duì)心房肌細(xì)胞造成損傷，進(jìn)一步加劇AF[18]。BNP是反映心室重構(gòu)的重要指標(biāo)之一，研究發(fā)現(xiàn)，BNP可通過抑制成纖維細(xì)胞增殖，對(duì)心室重構(gòu)產(chǎn)生延緩效果[19]。BNP主要通過以下機(jī)制影響心血管系統(tǒng)：①作用于腎小球的集合管與髓質(zhì)內(nèi)，對(duì)腎素的釋放和醛固酮的分泌產(chǎn)生抑制作用，利尿排鈉；②舒張血管，降低周圍血管阻力；③改善心肌重構(gòu)狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組治療后比較，觀察組治療6個(gè)月后血清hs-CRP、BNP水平均顯著降低，提示老年P(guān)AF病人采用鹽酸胺碘酮片與馬來酸依那普利片聯(lián)合穩(wěn)心顆粒治療更有利于降低血清hs-CRP、BNP水平，減少炎癥反應(yīng)，延緩心室重構(gòu)。

綜上所述，穩(wěn)心顆粒聯(lián)合常規(guī)西藥治療老年P(guān)AF能有效降低病人血清hs-CRP、BNP水平，改善心功能指標(biāo)，療效顯著且安全可靠，是臨床治療PAF較為理想的用藥方案。但對(duì)于本研究聯(lián)合用藥方案的具體作用機(jī)制及有效性、安全性，仍需臨床更多前瞻性、大樣本、多中心的長期研究進(jìn)一步論證。

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